閆雪霏，楊曄，尹登科

（安徽中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，安徽 合肥 230012）

兩親性多糖自組裝膠束給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

閆雪霏，楊曄，尹登科Δ

（安徽中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，安徽 合肥 230012）

天然的多糖是親水性高分子，經(jīng)疏水化修飾后，可以形成兩親性聚合物，通過分子間和分子內(nèi)疏水部分的相互作用，形成具核-殼結(jié)構(gòu)的自聚集膠束，而且兩親性多糖自組裝膠束給藥系統(tǒng)具有生物可降解性、低免疫原性和良好的生物相容性等優(yōu)點(diǎn)，為藥物傳遞系統(tǒng)帶來了積極的前景。本文綜述了兩親性多糖衍生物作為自組裝載體的生物活性，聚合物膠束自組裝的機(jī)理，以及近年來對(duì)幾種天然多糖疏水修飾的研究進(jìn)展。

兩親性；天然多糖；自組裝膠束；給藥系統(tǒng)

值得注意的是由于天然多糖本身在抗腫瘤、降血糖等方面都有療效，近年來多糖納米粒得到了廣泛的研究，但其也存在著諸多問題，如在制備時(shí)需要添加大量的有機(jī)溶劑，且工藝不夠完善、容易滲漏、包封率低下和含量不易控制等［3］。臨床上多糖直接作為藥用還比較少。將具有生物活性的多糖與疏水基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，形成兩親性的多糖衍生物，在水中自組裝成納米級(jí)的膠束，將水溶性差的藥物包裹在其疏水內(nèi)核中，可能會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用。本文主要就天然多糖的疏水修飾成為新一代給藥系統(tǒng)進(jìn)行綜述。

1 多糖作為自組裝膠束載體的生物活性

多糖又稱多聚糖，由單糖組成，是聚合度大于10的糖類，由醛糖或酮糖通過糖苷鍵連接而成的高聚物。在自然界來源豐富，主要分為海藻（海藻酸鹽），植物（如果膠，瓜爾豆膠），動(dòng)物（主要有糖原、甲殼素、肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸等）和微生物（如葡聚糖，黃原膠）［4］。多糖具有多種生物活性，與維持生物機(jī)能密切相關(guān)，是構(gòu)成生命體的分子基礎(chǔ)［5］。

當(dāng)多糖的主鏈上含有硫酸根時(shí)，具有抗病毒活性，如硫酸葡聚糖和經(jīng)硫酸酯化的香菇多糖等有較強(qiáng)的抗HIV活性；一些植物或微生物來源的多糖具有一定的抗氧化、抗衰老作用，這得益于其可以上調(diào)免疫功能并增強(qiáng)肌體清除自由基的能力，有研究表明枸杞多糖具有體外抗氧化活性，具有清除超氧陰離子、羥基自由基、DPPH自由基等作用，且抗氧化活性隨濃度增加而增加［6］；多糖能夠防治因糖尿病引起的腎衰竭，研究發(fā)現(xiàn)肝素衍生物可以抑制高糖引起的腎小球系膜細(xì)胞增殖，對(duì)糖尿病腎病有顯著的保護(hù)作用［7］；此外多糖還具有降血糖、降血脂抗炎等作用。

然而研究最廣泛的還是其抗腫瘤活性。多糖抗腫瘤活性機(jī)制主要有兩類：①通過激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)細(xì)胞分化，刺激造血，抗轉(zhuǎn)移，抗新生血管生成，誘導(dǎo)NO產(chǎn)生，這類多糖與機(jī)體的免疫細(xì)胞通過分子水平接觸，免疫細(xì)胞激活，釋放細(xì)胞傳導(dǎo)信號(hào)，從而激發(fā)和增強(qiáng)免疫反應(yīng)，間接殺死腫瘤細(xì)胞。②具有細(xì)胞毒性，可直接殺死腫瘤細(xì)胞。

多糖最大的優(yōu)點(diǎn)是在體內(nèi)可以被酶，如糖苷酶、溶酶體酶等催化降解。透明質(zhì)酸酶還可以特異性的降解透明質(zhì)酸中左旋葡萄醛酸和D-N-乙酰氨基葡萄糖之間的β-1，4糖苷鍵，具有良好的生物降解性。此外作為天然的生物材料，多糖具有高穩(wěn)定性、安全性、非毒性和親水性。而且自然界中，多糖含量豐富，制備成本低。特別是大多數(shù)天然多糖含有的親水性基團(tuán)可以與生物組織（主要是上皮細(xì)胞和粘膜）中的羥基、羧基和氨基形成非共價(jià)鍵，具有生物黏附性，例如，殼聚糖、淀粉、海藻酸鹽等都是很好的生物黏附材料，由生物黏附性多糖組成的納米級(jí)載體可以延長(zhǎng)作用時(shí)間，增加藥物的吸收，所有的這些優(yōu)點(diǎn)都使得多糖作為納米載體材料擁有很好的應(yīng)用前景。

目前，腫瘤是危害人類健康的重大疾病之一，而臨床應(yīng)用的大多數(shù)抗腫瘤藥物是疏水性藥物，如阿霉素、紫杉醇、喜樹堿等，還有很多具有抗癌活性的藥物因其差的溶解度，從而限制了在臨床上的使用［8］。當(dāng)多糖與親脂的藥物接枝后，自組裝成納米尺度的核殼膠束，疏水的藥物包裹在內(nèi)核中，親水的多糖鏈外殼可以增加膠束的穩(wěn)定性，協(xié)同多糖自身的抗腫瘤活性，可大大增強(qiáng)膠束的抗腫瘤效率。兩親性多糖自組裝膠束在體內(nèi)分布，受到多方面的因素影響，包括膠束大小、臨界聚集濃度（critical aggregation concentration，CAC）以及表面電性等。通過自組裝膠束延長(zhǎng)藥物在血液循環(huán)中及靶器官／組織中停留的時(shí)間對(duì)腫瘤的治療是有重要意義的。人體的肝臟、脾臟和肺臟的單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（macrophage system，MPS）無法識(shí)別小于200 nm、生物相容性好的聚合物膠束。因此兩親性多糖自組裝膠束可以解決游離藥物易被MPS通過補(bǔ)體激活識(shí)別，進(jìn)而被血液循環(huán)清除的問題［9］。此外，兩親性多糖自組裝膠束還具有增強(qiáng)滲透滯留效應(yīng)（enhanced permeability and retention effect，EPR）：腫瘤、炎癥等其他病變的部位，由于組織血管內(nèi)壁受到快速生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞的破壞，其滲透性比正常組織強(qiáng)，因此自組裝膠束可以進(jìn)入并停留在腫瘤組織附近［10－11］。

2 聚合物膠束自組裝的機(jī)理

兩親性嵌段或接枝共聚物類似小分子的表面活性劑，由兩個(gè)或兩個(gè)以上的互不相容的鏈段或嵌段組成。其中一個(gè)鏈段為疏水性或非極性的，另一個(gè)鏈段為親水性或極性的。具有這種結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)導(dǎo)致了共聚物發(fā)生微觀上的相分離，在介觀尺度上締合成了高度有序的結(jié)構(gòu)［12］。締合作用是指極性小的分子溶于水后，水分子要保持其原有的結(jié)構(gòu)，從而產(chǎn)生排斥極性小的分子的傾向，于是極性小的分子傾向于相互聚集以減少與水的接觸，聚合物分子鏈上的疏水基團(tuán)之間由于疏水作用而發(fā)生簇集，使大分子鏈產(chǎn)生分子內(nèi)和分子間締合。

兩親性多糖膠束的形成歸因于兩種力的相互作用。一種是引力：疏水作用或氫鍵，使得高分子締合；另一種是斥力：靜電排斥阻止膠束無限聚集。當(dāng)溶液中的單體濃度達(dá)到一定的閾值時(shí)，即臨界聚集濃度（critical aggregation concentration，CAC），膠束便締合形成。CAC與表面活性劑的臨界膠束濃度（critical micelle concentration，CMC）類似，但是兩親性多糖的 CAC值（10－7～10－6mol／L）明顯比低分子量的表面活性劑的 CMC值（10－4～10－3mol／L）低的多。因此聚合物膠束比低分子表面活性劑形成的膠束穩(wěn)定的多，在體內(nèi)不會(huì)因?yàn)橄♂尰蚴苎萘康挠绊懚l(fā)生解締合。影響CAC值的大小主要是多糖主鏈上疏水基的取代度。當(dāng)取代度增大時(shí)，即疏水鏈的比例增大，其CAC值變小，形成膠束越緊密穩(wěn)定，且粒徑也相應(yīng)減小。

3 多糖的疏水化修飾

3.1 疏水化修飾的殼聚糖 殼聚糖是一種直鏈多糖，由N-乙酰葡糖胺和D-氨基葡萄糖通過β-1，4糖苷鍵連接而成。脫乙酰化度決定了殼聚糖分子鏈上胺基（—NH2）含量的多少，隨著脫乙酰化度的增加，殼聚糖上游離胺基的質(zhì)子化使其在溶液中帶電基團(tuán)增多，從而使聚電解質(zhì)電荷密度增加。近年來，殼聚糖的疏水修飾得到了國(guó)內(nèi)外大量研究人員廣泛的研究。殼聚糖的疏水修飾主要是?；?。Leila N.Hassani等［13］綜述了對(duì)殼聚糖酰化的3種方式：①殼聚糖與油酰氯在吡啶和氯仿的混合物中室溫反應(yīng)2小時(shí)，并進(jìn)一步回流10小時(shí)，得到的產(chǎn)物倒入甲醇中，過濾、真空干燥即得；②殼聚糖和羧酸（活性遠(yuǎn)弱于酰氯）的N-?；惺褂玫搅丝梢孕纬苫钚灾虚g體酯的耦合劑如碳二亞胺衍生物，降低了反應(yīng)能量，用于殼聚糖伯胺的?；?；③酸酐在二甲基亞砜中脫水，生成環(huán)酸酐，再與殼聚糖反應(yīng)，生成了N-羧?；瘹ぞ厶茄苌?。

殼聚糖可以被脫氧膽酸［14］、聚乳酸［15］等疏水修飾成兩親性殼聚糖衍生物在水溶液中自組裝形成粒徑在20～500 nm的球形膠束，用于傳遞疏水性藥物和一些蛋白質(zhì)、多肽、基因等，是生物相容性優(yōu)良的載體［16］。聚對(duì)二氧環(huán)己酮，是一種用于外科縫合線的醫(yī)用無毒材料，可以通過酯鍵水解的方式降解，且降解產(chǎn)物與人體代謝產(chǎn)物一致。Tang等首次用聚對(duì)二氧環(huán)己酮與殼聚糖共價(jià)結(jié)合成兩親性嵌段共聚物，保留了殼聚糖上大量的游離氨基，氨基的質(zhì)子化使其具有pH依賴性，在水溶液中自組裝成膠束，而在腫瘤細(xì)胞和內(nèi)涵體的酸性環(huán)境下部分的解離，是一種智能型膠束系統(tǒng)。包載喜樹堿（camptothecin，CPT）后，體外藥物釋放證明，在pH環(huán)境為5時(shí)釋放速度大于pH等于7；細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，包載CPT的膠束可以被人宮頸癌細(xì)胞有效內(nèi)化，達(dá)到有效的抗腫瘤作用［17］。

過去大分子載體通常用作體內(nèi)運(yùn)輸疏水的抗腫瘤藥物，最近作為口服藥物傳遞系統(tǒng)越來越引起人們的注意。R.Shelma等［18］用硫酸化的月桂酰殼聚糖作為口服胰島素載體，在Caco-2細(xì)胞單分子層的跨膜電阻抗實(shí)驗(yàn)中，我們可以觀察到胰島素與納米粒子孵育后，跨膜電阻抗下降，從而增大細(xì)胞膜緊密連接處的縫隙，使藥物易于吸收。離體大鼠的腸循環(huán)系統(tǒng)用于研究胰島素在體內(nèi)的傳遞，熒光倒置顯微鏡觀測(cè)服藥后藥物的組織分布，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，硫酸化的月桂酰殼聚糖可以提高胰島素的轉(zhuǎn)運(yùn)效率；藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)月桂酰殼聚糖胰島素的生物利用度是一般皮下注射胰島素的2.5倍并且擁有更高的藥理活性。

隨著21世紀(jì)分子生物學(xué)的快速發(fā)展，基因治療為人類抗戰(zhàn)疾病開辟了一條新的道路，Jin等［19］曾用低密度脂蛋白與膽固醇-siRNA共價(jià)結(jié)合，作為siRNA的運(yùn)輸載體，用于低密度脂蛋白介導(dǎo)的特定基因的沉默。然而殼聚糖在生理的pH環(huán)境下溶解度差，主鏈上缺乏電荷，轉(zhuǎn)染率很低，因此先前并沒有把殼聚糖作為基因載體。Liu等［20］首先制備了兩親性的N-辛基-N-季胺化的殼聚糖，然后通過低分子量的聚乙烯亞胺（polyethyleneimine，PEI）與兩親性殼聚糖交聯(lián)，產(chǎn)生了一種新的自組裝聚合物載體，粒徑在150～200 nm之間，zeta電位的范圍大約為10 mV～30 mV，比較穩(wěn)定，該聚合物可以保護(hù)質(zhì)粒DNA免受DNaseI的降解。體內(nèi)外細(xì)胞毒性的研究均表明即使在較高的劑量下也只是顯示出比較低的細(xì)胞毒性，且細(xì)胞轉(zhuǎn)染率比游離的分子量為25 kDa的PEI更高。

此外兩親性的殼聚糖衍生物還具有緩釋和抗真菌等作用。Meng-Hsuan Hsiao等［21］用磷酸甘油二鈉和甘油對(duì)殼聚糖進(jìn)行疏水改性，制成了可用于注射的溫敏性凝膠，可以避免抗癲癇藥乙琥胺的突釋效應(yīng)，從而達(dá)到一定的緩釋作用。Ricchard等［22］發(fā)現(xiàn)低分子量的兩親性殼聚糖衍生物還具有抑制黃曲霉真菌活性的作用。

3.2 疏水化修飾的肝素 肝素是一種高度硫酸化的直線型天然多糖。是磺化的葡萄醛酸和葡萄糖胺衍生物的交替單元組成的高分子聚合物，分子量大約在6 000Da到20 000 Da左右。目前臨床上常用的是低分子量的肝素鈉，分子量在4 000 Da到6 500 Da左右，主要用于抗凝血、抑制腎小球系膜細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)增生以及聯(lián)合用藥減少術(shù)后腹腔黏連的作用。Kyeongsoon Park等［23］設(shè)計(jì)了由脫氧膽酸和肝素不同摩爾投料比合成的3種不同取代度的肝素脫氧膽酸偶聯(lián)物。在水中可以形成帶負(fù)電的親水外殼的自組裝納米級(jí)膠束，且分散系數(shù)低，粒徑較小，穩(wěn)定性好。Jung Seok Lee等［24］把肝素、季酮酸和聚ε己內(nèi)酯結(jié)合成了肝素偶聯(lián)的兩親性嵌段共聚物，水中自組裝成粒徑為113 nm的膠束，由于肝素能與堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合，不僅提高了載藥量，而且形成了一種長(zhǎng)效的注射制劑，成纖維細(xì)胞在納米粒中的釋放可長(zhǎng)達(dá)2個(gè)月。一般而言兩親性多糖衍生物作為載體可使納米粒的表面形成類似于梳子狀的結(jié)構(gòu)，這樣可以減少單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的攝取，然而由于肝素具有抑制補(bǔ)體的活性，這種效果可能會(huì)更好［5］。Cedric Chauvierre等［25］研制了一種基于肝素-聚氰基丙烯酸異丁酯共聚物的新一代給藥系統(tǒng)，在水中自組裝成粒徑為100 nm的膠束，肝素形成親水外殼的膠束由于表面可以高效的攜帶血紅蛋白，加之肝素的抑制補(bǔ)體活性的性質(zhì)，于是這種膠束成為治療血栓性缺血癥最合適的載體。

肝素直接偶聯(lián)藥物成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。Wang等人先將肝素琥珀?；?，然后通過氨基酸作為連接臂與疏水模型藥物紫杉醇共價(jià)相連，在水中自組裝形成膠束，既是一種載體也是一種藥物復(fù)合物。并且對(duì)離體的人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7的抑制作用比游離的紫杉醇要強(qiáng)，流式細(xì)胞分析（flow cytometry，F(xiàn)CM）表明：MCF-7細(xì)胞株與復(fù)合藥物作用后，在細(xì)胞周期的G2／M期受到抑制；且在體內(nèi)各種生理環(huán)境下具有良好的水解性能［26］。Shen等［27］先用一種氨基酸合成樹枝狀大分子，然后疊氮化的肝素、三氟乙酸與在硫酸銅和抗壞血酸存在下的樹枝狀大分子通過點(diǎn)擊反應(yīng)（click reaction，有機(jī)疊氮化物與末端炔烴的環(huán)加成反應(yīng)，具有反應(yīng)溫和、速率快、副反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)），生成了樹枝狀的肝素，樹枝狀的肝素最后與抗腫瘤藥物阿霉素通過生成pH敏感的腙鍵，形成了肝素與藥物的偶聯(lián)物。由于具有pH敏感性，在pH5的PBS緩沖液中釋放速度要快于pH7的PBS緩沖液，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)對(duì)4T1乳腺腫瘤生長(zhǎng)的抑制有效。

3.3 疏水化修飾的海藻酸鈉 海藻酸鈉（sodiumalginate，SA）是從海帶或海藻中提取的天然多糖聚合物，是一種線性陰離子多糖，作為一種可再生的海洋資源的生物高聚物，海藻酸鈉具有無毒、生物相容性好、成本低、來源廣泛及可生物降解等優(yōu)點(diǎn)。海藻酸鈉由于其分子鏈上存在大量的羥基和羧基基團(tuán)，親水性較強(qiáng)，水中極易溶脹，在疏水藥物的應(yīng)用中存在如下的缺點(diǎn)［28］：①容量不大；②作為控釋材料容易造成突釋；③作為粘膜粘附劑黏性不夠等。限制了其在藥物載體方面的進(jìn)一步應(yīng)用.但是可以將親水基團(tuán)活化后通過接枝、偶聯(lián)和衍生化等方法引入疏水物質(zhì)，制備出兩親性海藻酸鈉聚合物［29］。董學(xué)猛等［30］以脫氧膽酸為疏水基，通過酰胺鍵將脫氧膽酸共價(jià)連接在海藻酸鈉上。此外海藻酸鈉還可以被活化的脫氧膽酸、油酸等疏水物質(zhì)以共價(jià)鍵結(jié)合的方式來疏水修飾，且吸收后在肺、肝、腎和血清中均有一定的分布［31］。

3.4 疏水化修飾的普魯蘭 普魯蘭是一種水溶性的中性直鏈多糖，由α-1，6糖苷鍵連接的麥芽三糖重復(fù)單元組成，自Akiyoshi等［32］首次合成了穩(wěn)定的兩親性膽固醇基普魯蘭（cholesterol-bearing pullulan，CHP）自組裝膠束以來，國(guó)內(nèi)外的研究者們紛紛對(duì)CHP做了很多相關(guān)的研究。如Masako Fujioka-Kobayashi等［33］將膽甾醇丙烯?；蒸斕m納米凝膠通過與聚乙二醇交聯(lián)形成可快速降解的水凝膠，這種水凝膠可以協(xié)同運(yùn)輸重組人骨形成蛋白-2（bone morphogenetic protein 2，BMP2）與重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-18（fibroblast growth factor 18，F(xiàn)GF18），提高骨髓基質(zhì)細(xì)胞修復(fù)自體顱骨損傷，減少單獨(dú)使用BMP2出現(xiàn)的炎癥等不良反應(yīng)。隨后其他的基于普魯蘭的膠束也引起了人們的關(guān)注，王靜云等［34］人利用1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙 基 碳 二 亞 胺 鹽 酸 鹽 ［1-（3-Dimethylaminopropyl）-3-ethylcarbodiimide hydrochloride，EDCI］和 二 甲 氨 基 吡 啶 （4-dimethylaminopyridine，DMAP）催化硬脂酸（stearic acid，SA）與普魯蘭多糖反應(yīng)，將硬脂酸接枝在普魯蘭分子鏈的羥基上，得到取代度不同的疏水改性兩親性普魯蘭多糖衍生物。

3.5 疏水化修飾的葡聚糖 葡聚糖（dextran，Dex）是一類細(xì)菌性多糖，在自然界中來源豐富，其結(jié)構(gòu)主要是由線性的α-1，6-糖苷鍵連接，還有部分1，3-糖苷鍵連接的支鏈。葡聚糖是一種非離子型多糖，可以在一些非水溶劑中溶解，而且可能形成油包水性乳劑或復(fù)乳。葡聚糖的重復(fù)單元中含有3個(gè)仲羥基，可以通過形成酯鍵或醚鍵連接疏水的官能基團(tuán)，取代度可以在0～300%之間，且取代度越高越易溶于有機(jī)溶劑［35］。Young-I Jeong等［36］用聚（DL-丙交酯-co-乙醇酸交酯）與葡聚糖形成嵌段共聚物，作為抗腫瘤藥物的載體，自組裝形成的膠束粒徑小于100 nm，并且粒徑分布狹窄，隨著載藥的增加，粒徑增加。選取阿霉素作為抗腫瘤藥物，藥物的抗增殖研究發(fā)現(xiàn)，聚合物膠束可以被腫瘤細(xì)胞攝取，而游離的阿霉素?zé)o法穿過細(xì)胞膜，因此聚合物膠束的腫瘤細(xì)胞毒性大于游離的阿霉素。

4 結(jié)論

兩親性多糖自組裝納米膠束融合了前藥、納米技術(shù)與大分子自組裝技術(shù)并將藥物的概念與藥物傳遞系統(tǒng)的概念結(jié)合成一體，是藥劑學(xué)的最新進(jìn)展。不僅提高了疏水藥物的生物利用度，更為體內(nèi)傳遞基因、蛋白質(zhì)、多肽等提供了可能，由于兩親性多糖衍生物擁有優(yōu)良的生物相容性、體內(nèi)易降解等特性，有著巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值，隨著天然藥用載體的發(fā)展，具有更高療效、特異性的智能型靶向型的藥用載體將越來越會(huì)受到人們的青睞。

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（編校：李璐璐）

Progress on amphiphilic polysaccharide self-assembly m icelle delivery system

YAN Xue-fei，YANG Ye，YIN Deng-keΔ

（Department of Pharmacy，Anhui University of Chinese Medicine College，Hefei230012，China）

Natural polysaccharides are a kind of hydrophilic polymers.By grafting hydrophobic moieties to the polysaccharide backbone，could form self-assembled micelle with core-shell structure in aqueous by undergoing intramolecular or intermolecular association between hydrophobic moieties.The self-assembly micelles of amphiphilic polysaccharides provides a positive outlook for drug delivery systems with biodegradability，low antigenicity，good biocompatibility and so on.This review focus on biological activity of amphiphilic polysaccharide as self-assembly carriers，the principle of self-assembly of polymeric micelles，and the recent progress in hydrophobic modification of natural polysaccharides.

amphiphlilic；natural ploysaccharides；self-assembly micelle；drug delivery system

R944.9

A

1005－1678（2014）04－0176－05

一些疏水性藥物，在體內(nèi)傳遞過程中存在生物利用度低等問題，解決該問題最有效方法是將這些藥物包裹在兩親性聚合物形成的膠束的疏水內(nèi)核中，使其分散在水溶液里，對(duì)藥物起到增溶的作用［1］。在過去的二十年里，藥劑學(xué)的研究人員們一直潛心研發(fā)穩(wěn)定性好的聚合物膠束，來規(guī)避水溶性差的藥物在給藥后出現(xiàn)的清除速率快、療效低、毒性大等缺點(diǎn)。但是合成的聚合物膠束載體一般生物相容性不好且體內(nèi)不易降解。從而限制了膠束的發(fā)展。因此天然多糖作為載體的聚合物膠束引起了人們極大的興趣。并且多糖的親水主鏈上包含著若干不同分子量的化學(xué)基團(tuán)，正是因?yàn)檫@些基團(tuán)的存在，不僅從結(jié)構(gòu)上區(qū)分了多糖，更賦予了多糖各種理化和生物學(xué)特性［2］，例如，環(huán)糊精、葡聚糖表面不帶電荷；而肝素、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸表面帶負(fù)電荷，還有一些多糖表面帶正電，如殼聚糖。一般而言這些微粒表面所帶的電荷能直接影響它們?cè)谏矬w內(nèi)的分布，當(dāng)多糖形成的自組裝納米粒帶正電時(shí)，會(huì)主動(dòng)富集到肺部；而表面帶負(fù)電時(shí)，會(huì)聚集在肝臟、且具有較強(qiáng)的淋巴系統(tǒng)親和力；表面是中性粒子的微粒相對(duì)不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（reticuloendothelial system，RES）識(shí)別。除環(huán)糊精及其衍生物外，大多數(shù)的多糖是直線型高分子。

國(guó)家自然科學(xué)基金（81303239），安徽省高等學(xué)校自然科學(xué)基金（KJ2012A181），安徽省高等學(xué)校人才基金（2011SQRL091）

閆雪霏，女，碩士在讀，研究方向：新劑型與新制劑研究，E-mail：yanxuefei28tt＠sina.com；尹登科，通信作者，男，博士，副教授，研究方向：生物大分子藥物與給藥系統(tǒng)研究，E-mail：yindengke＠sina.com。