侯寧（山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥劑科，濟(jì)南 250021）

氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物是由鏈霉素或小單細(xì)胞菌產(chǎn)生或經(jīng)半合成制取的一類(lèi)由氨基糖與氨基環(huán)醇或其他基團(tuán)以苷鍵相結(jié)合的堿性抗菌藥物，其具有水溶性好、性質(zhì)穩(wěn)定的特點(diǎn)。該類(lèi)藥通過(guò)直接干擾細(xì)菌蛋白合成并破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性而發(fā)揮廣譜抗菌活性，尤其對(duì)葡萄球菌屬、需氧革蘭陰性桿菌等具有良好的作用。氨基糖苷類(lèi)藥為靜止期殺菌性抗菌藥物，屬于濃度依賴性殺菌藥物，且具有較長(zhǎng)的“抗生素后效應(yīng)”（PAE）。細(xì)菌對(duì)該類(lèi)藥的耐藥性主要是通過(guò)質(zhì)粒傳導(dǎo)產(chǎn)生鈍化酶而形成的。本文擬對(duì)氨基糖苷類(lèi)藥的藥動(dòng)學(xué)（PK）與藥效學(xué)（PD）特點(diǎn)、作用機(jī)制、耐藥機(jī)制與耐藥現(xiàn)狀及其臨床應(yīng)用等情況進(jìn)行介紹。

1 氨基糖苷類(lèi)藥的PK與PD特點(diǎn)及作用機(jī)制

氨基糖苷類(lèi)藥或來(lái)源于鏈霉菌屬，如鏈霉素、新霉素及妥布霉素；或來(lái)源于小單孢菌屬，如慶大霉素、西索米星；或由人工合成，如奈替米星、依替米星、阿米卡星、阿貝卡星、異帕米星等。

1.1 氨基糖苷類(lèi)藥的PK

研究臨床劑量下藥物在體內(nèi)量（c）、時(shí)（t）的變化規(guī)律，可闡明藥物在體內(nèi)分布及濃度與時(shí)間的關(guān)系。氨基糖苷類(lèi)藥屬于濃度依賴性抗菌藥物，其PD主要參數(shù)指標(biāo)為最高血藥峰濃度（cmax）/最低抑菌濃度（MIC）≥8～10，或藥-時(shí)曲線下面積（AUC）/MIC≥100～125時(shí)具有良好的抗感染效果，同時(shí)可防止在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥突變株，其殺菌效果取決于cmax，峰濃度升高增加療效，谷濃度降低則減少腎毒性發(fā)生率。該類(lèi)藥具有較長(zhǎng)的PAE和首劑接觸效應(yīng)（FEE）［1］，耳、腎組織清除半衰期（t1/2）遠(yuǎn)大于血漿t1/2。靜脈給藥，濃度高低隨劑量而異，該類(lèi)藥主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能正常時(shí)，血漿t1/2為2～3 h，由于用藥后尿中濃度是血清濃度的25～100倍，99%在尿中以原形排泄。腎功能減退時(shí)，其濃度與t1/2均明顯增加，尿藥濃度可顯著降低。該類(lèi)藥進(jìn)入腦脊液、膽道系統(tǒng)及支氣管分泌物的能力較差，在膽汁中的濃度較低，對(duì)膽道感染的療效較差且不易透過(guò)血腦屏障，不適用于膽道和中樞感染，因此治療革蘭陰性桿菌腦膜炎時(shí)，除全身給藥外，常需合并鞘內(nèi)給藥。

1.2 氨基糖苷類(lèi)藥的PD

氨基糖苷類(lèi)藥具有廣譜抗微生物活性，包括抗革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、分枝桿菌及抗原蟲(chóng)活性，其中對(duì)卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、克雷伯菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌、志賀菌和黏質(zhì)沙雷菌等革蘭陰性菌屬具有較好的抗菌作用；對(duì)革蘭陽(yáng)性菌如葡萄球菌敏感性亦較高，但多數(shù)研究證據(jù)不支持應(yīng)用氨基糖苷類(lèi)藥治療葡萄球菌或鏈球菌性心內(nèi)膜炎［2］。但對(duì)厭氧菌、腸球菌、放線菌、脆弱擬桿菌等菌屬的敏感性差甚至耐藥。目前臨床常用的有慶大霉素、阿米卡星及依替米星等。慶大霉素常與其他細(xì)胞壁活性藥物（如氨芐西林）聯(lián)用治療非高度耐藥的腸球菌感染。阿米卡星、妥布霉素在該類(lèi)藥中抗假單孢絲菌屬的活性最強(qiáng)。鏈霉素仍是治療結(jié)核病、布氏桿菌病及鼠疫的重要藥物。巴龍霉素的抗菌譜與新霉素相似，主要用于腸阿米巴病、細(xì)菌性痢疾及細(xì)菌性腸道感染；大觀霉素為淋病奈瑟菌所致尿道、宮頸和直腸感染的二線用藥，可用于對(duì)青霉素、四環(huán)素等耐藥菌株引起的奈瑟氏淋病，對(duì)厭氧菌感染無(wú)效［3］。

1.3 氨基糖苷類(lèi)藥的作用機(jī)制

藥物進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)與細(xì)菌30S核糖體亞單位的16S核糖體RNA（rRNA）的氨?；恢媒Y(jié)合，直接干擾細(xì)菌蛋白合成而發(fā)揮抗菌活性。其作用特點(diǎn)是高濃度依賴性地快速殺菌，并具有顯著的PAE。

2 氨基糖苷類(lèi)藥的耐藥機(jī)制與耐藥現(xiàn)狀

2.1 氨基糖苷類(lèi)藥的耐藥機(jī)制

細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)藥的耐藥機(jī)制主要是產(chǎn)生鈍化酶、改變靶位蛋白和降低細(xì)胞膜對(duì)氨基糖苷類(lèi)藥的通透性等方式，臨床用藥產(chǎn)生耐藥菌主要是產(chǎn)生鈍化酶，某些細(xì)菌如腸球菌對(duì)相對(duì)低濃度下氨基糖苷類(lèi)藥產(chǎn)生耐藥，但對(duì)較高濃度的氨基糖苷類(lèi)藥敏感；而某些本來(lái)對(duì)氨基糖苷類(lèi)藥敏感的細(xì)菌，應(yīng)用氨基糖苷類(lèi)藥后，細(xì)菌質(zhì)粒編碼的耐藥基因可產(chǎn)生無(wú)活性酶即鈍化酶，如乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷酸轉(zhuǎn)移酶等，這些修飾酶可使腸球菌及某些革蘭陰性菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)藥的MIC升高，發(fā)生高耐藥性。針對(duì)這種耐藥性機(jī)制，修飾其結(jié)合部位，使其鈍化酶所帶的基團(tuán)不能和其部位相結(jié)合，從而降低耐藥性。因此，開(kāi)發(fā)抗鈍化酶的品種（如異帕米星）成為新一代氨基糖苷類(lèi)藥的研發(fā)方向之一。

細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)藥產(chǎn)生耐藥性的另一重要機(jī)制是藥物在細(xì)胞內(nèi)積蓄下降，如大部分假單胞菌屬、不動(dòng)桿菌屬可通過(guò)高效排除系統(tǒng)將氨基糖苷類(lèi)藥泵出細(xì)胞外，使其細(xì)胞內(nèi)積蓄減少而導(dǎo)致耐藥。此外，銅綠假單胞菌屬、不動(dòng)桿菌屬、埃希菌屬、克雷伯菌屬及多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、阿貝卡星等發(fā)生高水平耐藥，還與細(xì)菌30S核糖體亞單位的16S上rRNA的甲基化從而阻礙氨基糖苷類(lèi)藥與其結(jié)合有關(guān)，從而使細(xì)菌對(duì)此類(lèi)藥物產(chǎn)生高耐藥，由此阻滯了氨基糖苷類(lèi)藥的抗菌活性［4-5］。

2.2 氨基糖苷類(lèi)藥的耐藥現(xiàn)狀

據(jù)山東省耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，慶大霉素對(duì)金黃色葡萄球菌的耐藥率為31.3%，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的耐藥率為51.0%，甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）的耐藥率為25.5%，與2012年上海地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)略有差異［6］。腸桿菌科細(xì)菌對(duì)阿米卡星和慶大霉素的耐藥率顯著不同，阿米卡星的耐藥率顯著低于慶大霉素：阿米卡星對(duì)大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌和其他腸桿菌科細(xì)菌的耐藥率分別為7.0%、6.2%、5.4%、8.1%；而慶大霉素對(duì)的耐藥率分別為52.2%、26.3%、32.4%、48.8%、13.7%。鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌對(duì)兩種藥物的耐藥率也略有差異，阿米卡星對(duì)兩者的耐藥率分別為37.2%、7.7%；慶大霉素對(duì)兩者的耐藥率分別為37.2%、48.8%。數(shù)據(jù)顯示的阿米卡星對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的低耐藥率與國(guó)外報(bào)道相符［7］。

3 氨基糖苷類(lèi)藥的臨床應(yīng)用

鑒于我國(guó)抗菌藥物應(yīng)用欠規(guī)范的狀況，原衛(wèi)生部于2004年下發(fā)了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》），并于2011年在全國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)展抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)，對(duì)抗菌藥物的臨床應(yīng)用實(shí)行嚴(yán)格管控，實(shí)施方案包括抗菌藥物購(gòu)用管理的品規(guī)限定，較大程度地減少了臨床應(yīng)用抗菌藥物的品規(guī)數(shù)量，同時(shí)基于氨基糖苷類(lèi)藥的治療濃度范圍較窄、不良反應(yīng)較常見(jiàn)，有些腎毒性和耳毒性是不可逆的，因此限制了其在臨床的應(yīng)用，其應(yīng)用呈廣泛減少的趨勢(shì)。目前，臨床常用的氨基糖苷類(lèi)藥為對(duì)腸桿菌科和銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌具有較高活性且對(duì)葡萄球菌屬有良好作用，如慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、異帕米星、依替米星等。氨基糖苷類(lèi)藥常經(jīng)驗(yàn)性用于嚴(yán)重感染如敗血癥、醫(yī)院獲得性呼吸道感染、泌尿道感染、需氧革蘭陰性菌引起的腹內(nèi)感染。一旦分離出致病菌，應(yīng)立即根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用相應(yīng)敏感的抗菌藥物，停用氨基糖苷類(lèi)藥以減小用藥引發(fā)的毒性反應(yīng)。根據(jù)美國(guó)感染病協(xié)會(huì)（DSA）及美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）指南（2007年），氨基糖苷類(lèi)藥不再是治療肺炎的首選抗菌藥物，僅在假單胞菌性肺炎時(shí)應(yīng)用。

3.1 單用于治療泌尿系統(tǒng)感染

近年來(lái)的循證醫(yī)學(xué)研究進(jìn)一步明確了氨基糖苷類(lèi)藥的應(yīng)用指征，美國(guó)FDA批準(zhǔn)該類(lèi)藥單用于非復(fù)雜泌尿系感染，對(duì)于其他敏感菌引起的嚴(yán)重感染通常與其他抗菌藥物聯(lián)用。由氨基糖苷類(lèi)藥的PK性質(zhì)可見(jiàn)，該類(lèi)藥是治療泌尿系統(tǒng)感染有良好效果的藥物，推薦用于一線治療泌尿系統(tǒng)感染抗菌藥物耐藥情況下優(yōu)先選用。氨基糖苷類(lèi)藥治療泌尿系統(tǒng)感染的療效與β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥及氟喹諾酮類(lèi)藥療效相似，許多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析結(jié)果表明，單獨(dú)應(yīng)用氨基糖苷類(lèi)藥治療腎盂腎炎及尿源性膿毒血癥的療效及安全性與β-內(nèi)酰胺類(lèi)相似，但對(duì)其他革蘭陰性菌感染的療效遜于β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥。鑒于尚缺乏可靠的隨即對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)，目前認(rèn)為除非致病菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥或氟喹諾酮類(lèi)藥耐藥，否則不應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用氨基糖苷類(lèi)藥治療泌尿系統(tǒng)感染以外的其他革蘭陰性菌感染［8］。

3.2 與其他抗菌藥物聯(lián)用

3.2.1 與β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥聯(lián)用。無(wú)論從抗菌作用機(jī)制方面還是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，均支持氨基糖苷類(lèi)藥與細(xì)胞壁活性藥物（如氨芐西林等）聯(lián)用時(shí)可產(chǎn)生協(xié)同作用，但臨床治療革蘭陰性菌感染時(shí)，未發(fā)現(xiàn)協(xié)同作用即未證實(shí)氨基糖苷類(lèi)藥與β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥聯(lián)用的價(jià)值［9］。大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)用氨基糖苷類(lèi)藥不增加廣譜抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥抗革蘭陰性菌感染的協(xié)同作用，即不增加治療的有效性，細(xì)菌耐藥率相似，而可能使不良反應(yīng)增加［2］。聯(lián)合治療與單用β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥比較，治療失敗率相似，而不良反應(yīng)（腎毒性）發(fā)生率升高，但由于氨基糖苷類(lèi)藥可防止細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)耐藥，同時(shí)能延長(zhǎng)氨基糖苷類(lèi)藥的PAE從而可能獲益。聯(lián)合用藥的協(xié)同作用一般只發(fā)生于特殊病原菌感染，如銅綠假單胞菌感染，如敗血癥、泌尿系統(tǒng)感染、院內(nèi)獲得性肺炎等嚴(yán)重感染的病原治療?！吨笇?dǎo)原則》亦明確了該適應(yīng)證，即對(duì)于中、重度銅綠假單胞菌感染選用抗銅綠假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥等聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)藥，聯(lián)合用藥還可用于腸球菌和腸桿菌科細(xì)菌感染。有報(bào)道稱，短期聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類(lèi)藥能降低ICU菌血癥患者的死亡率，延長(zhǎng)其生存期［10］，但這一結(jié)論有待通過(guò)進(jìn)一步的臨床研究予以證實(shí)。有關(guān)指南（AHA/ESC）將氨基糖苷類(lèi)藥與β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥聯(lián)用于治療感染性心內(nèi)膜炎，然而上述聯(lián)用確切的療效尚待證實(shí)。僅有少數(shù)臨床資料支持上述聯(lián)合治療［8］。

3.2.2 與氟喹諾酮類(lèi)藥聯(lián)用。氟喹諾酮類(lèi)藥是作用于細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶而破壞DNA合成的殺菌性抗菌藥物，與抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的氨基糖苷類(lèi)殺菌藥聯(lián)合，分別作用于不同靶位，能夠更好地應(yīng)對(duì)耐藥菌和產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用。《指導(dǎo)原則》明確了聯(lián)合用藥的協(xié)同作用，如針對(duì)院內(nèi)獲得性肺炎的不動(dòng)桿菌屬病原重癥感染；骨、關(guān)節(jié)感染的銅綠假單胞菌病原感染宜選氟喹諾酮類(lèi)藥聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)藥。

4 氨基糖苷類(lèi)藥的給藥方案

優(yōu)化抗菌藥物給藥方案不僅要考慮其PK特性，還應(yīng)考慮細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性和抗菌藥物本身的毒副作用。氨基糖苷類(lèi)藥的耐藥現(xiàn)狀提示，該類(lèi)藥對(duì)某些致病菌如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌及腸桿菌屬等仍具備較高的敏感性，因此耐藥問(wèn)題可不作為其給藥方案選擇首要考慮的因素。但氨基糖苷類(lèi)藥具有耳、腎毒性，作為濃度依賴性抗菌藥物其抗菌效果取決與血漿峰濃度，峰濃度升高療效增加、谷濃度降低則減少腎毒性發(fā)生率，因此氨基糖苷類(lèi)藥的給藥方案宜選擇每日1次給藥，以有利于cmax/MIC＞8～12，抗菌療效高，同時(shí)可防止耐藥性產(chǎn)生。但氨基糖苷類(lèi)藥的殺菌特點(diǎn)因致病菌不同而有差異，目前認(rèn)為在治療革蘭陰性菌感染時(shí)應(yīng)每日1次給藥；而在治療革蘭陽(yáng)性菌感染時(shí)應(yīng)每日2～3次給藥。有證據(jù)標(biāo)明，每日1次給藥方案與多次給藥方案的療效相當(dāng)，而不良反應(yīng)少且輕微；延長(zhǎng)給藥時(shí)間，減少給藥次數(shù)（每日1次），將會(huì)使腎功能受損間隔時(shí)間延長(zhǎng)，氨基糖苷類(lèi)藥的腎攝取減少。一項(xiàng)有關(guān)氨基糖苷類(lèi)藥治療伴有慢性中性粒細(xì)胞減少菌血癥的隨機(jī)對(duì)照研究亦證實(shí)，每日1次給藥比每日多次給藥更具有價(jià)值［11］。治療療程采取短期治療（≤7 d）時(shí)的腎毒性發(fā)生率下降已成共識(shí)。無(wú)腎毒性危險(xiǎn)因素的患者，氨基糖苷類(lèi)藥治療7～10 d，其不良反應(yīng)發(fā)生率與β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥相似；治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)腎功能，可有效地減少氨基糖苷類(lèi)藥的腎毒性發(fā)生率，改善安全性。如長(zhǎng)期應(yīng)用該類(lèi)藥，療程超過(guò)10 d時(shí)，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，腎毒性危險(xiǎn)逐漸加大。優(yōu)化氨基糖苷類(lèi)藥的臨床用藥方案，對(duì)其進(jìn)行個(gè)體化治療，將有助于減少重癥患者藥物毒性和臨床治療失敗的發(fā)生，使該類(lèi)藥發(fā)揮出優(yōu)異的抗感染效能［12］。

5 氨基糖苷類(lèi)藥的不良反應(yīng)與安全用藥

5.1 氨基糖苷類(lèi)藥的不良反應(yīng)

氨基糖苷類(lèi)藥的主要不良反應(yīng)是耳、腎毒性，神經(jīng)肌肉阻滯較罕見(jiàn)，口服或皮膚用藥包括吸入劑發(fā)生以上不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較小。耳毒性導(dǎo)致的損害主要是前庭功能失調(diào)（多見(jiàn)于卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素等），造成惡心、嘔吐、眩暈、眼球震顫及平衡障礙等；此外，還有耳蝸神經(jīng)損害（多見(jiàn)于卡那霉素、阿米卡星），表現(xiàn)為聽(tīng)力減退或耳聾。資料顯示，對(duì)耳蝸的毒性：阿米卡星＞慶大霉素、妥布霉素＞奈替米星＞異帕米星；奈替米星、異帕米星對(duì)前庭功能的損害也較慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星小，使用慶大霉素的患者出現(xiàn)前庭功能損傷的概率大于耳蝸神經(jīng)損害［13］。耳毒性的誘發(fā)因素主要是中毒劑量的氨基糖苷類(lèi)藥的使用，但不可忽視內(nèi)源性易感患者，這類(lèi)易感人群有時(shí)僅單次用藥也可造成不可逆的聽(tīng)力損害，甚至導(dǎo)致終生耳聾。研究表明，氨基糖苷類(lèi)藥誘發(fā)耳聾者中有相當(dāng)一部分患者其母系有藥物相關(guān)性耳聾病史，其家系中常存在一種線粒體DNA基因變異［14］。有研究報(bào)道，臨床應(yīng)用抗氧化劑（如丹參萃取物）可預(yù)防氨基糖苷類(lèi)藥引發(fā)的耳毒性［15］。

氨基糖苷類(lèi)藥的腎毒性主要損害近端腎曲管，可出現(xiàn)蛋白尿、管型尿，繼而尿中出現(xiàn)紅細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)生氮質(zhì)血癥、腎功能不全、尿鉀排出增多等。腎損害程度與藥物劑量大小和療程呈正相關(guān)。研究顯示，對(duì)腎臟的毒性西索霉素＞慶大霉素＝阿卡米星＞妥布霉素＞奈替米星＞異帕米星。由此可見(jiàn)，氨基糖苷類(lèi)藥中的耳、腎毒性均較低的是奈替米星和異帕米星。神經(jīng)肌肉損害常發(fā)生于同時(shí)給予干擾神經(jīng)肌肉傳遞藥物的患者，其后果較嚴(yán)重，能引起心肌抑制、血壓下降、呼吸衰竭等，這一作用表現(xiàn)較強(qiáng)的是新霉素。其他不良反應(yīng)有過(guò)敏反應(yīng)，包括過(guò)敏性休克、皮疹、蕁麻疹、藥物熱、粒細(xì)胞減少、溶血性貧血、血液異常紫癜等；血象變化、肝酶增高、面部及四肢麻木、周?chē)窠?jīng)炎、視力模糊等，菌群失調(diào)和二重感染也常有發(fā)生。

5.2 氨基糖苷類(lèi)藥的安全用藥提示

根據(jù)氨基糖苷類(lèi)藥的廣譜抗菌性、獨(dú)特的作用機(jī)制及治療過(guò)程中較少發(fā)生耐藥性，特別是其對(duì)腸桿菌科和銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌表現(xiàn)出的較高活性和低耐藥特點(diǎn)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)標(biāo)明，該類(lèi)藥仍是目前具有較好應(yīng)用價(jià)值的一類(lèi)藥物。為了更好地發(fā)揮其抗感染效果，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，確保用藥安全，筆者提示如下：（1）加強(qiáng)對(duì)氨基糖苷類(lèi)藥的臨床用藥監(jiān)護(hù)，延長(zhǎng)給藥間隔（如采用每日1次給藥方式）、縮短用藥療程（≤7 d）；進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)以篩查人類(lèi)線粒體核糖體基因變異等措施是預(yù)防和減小氨基糖苷類(lèi)藥耳、腎毒性發(fā)生的有效措施。應(yīng)特別關(guān)注有此類(lèi)家族史和病史的患者使用此類(lèi)藥物，以避免出現(xiàn)基因易感的前庭與耳蝸毒性。應(yīng)用氨基糖苷類(lèi)藥超過(guò)3 d者，需監(jiān)測(cè)藥物的耳毒性。（2）該類(lèi)藥的毒性反應(yīng)與其血藥濃度密切相關(guān)，在用藥過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，并調(diào)整給藥劑量［16］。通過(guò)個(gè)體化給藥促進(jìn)合理用藥，尤其是對(duì)于危重癥患者、老年人、兒童及腎功能減退者。對(duì)于具有附加風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)患者進(jìn)行定期聽(tīng)力和腎功能監(jiān)測(cè)是非常必要的。（3）避免與可致耳、腎毒性增加的藥物聯(lián)用，如與環(huán)孢素A、萬(wàn)古霉素、兩性霉素B、右旋糖酐、對(duì)比劑等合用，將增加腎毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；與呋塞米、依他尼酸等強(qiáng)效利尿藥合用，會(huì)增加耳毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。（4）對(duì)氨基糖苷類(lèi)藥及桿菌肽過(guò)敏者、腎毒性危險(xiǎn)因素的患者、內(nèi)源性耳毒性易感人群、妊娠與哺乳期婦女、患者原有肌無(wú)力癥或已接受過(guò)肌松藥者，均應(yīng)避免使用。

［1］熊旭東.PK/PD參數(shù)與抗菌藥物的優(yōu)化用藥［J］.抗感染藥學(xué)，2012，9（1）：11-13.

［2］Leibovici L，Vidal L，Paul M.Aminoglycoside drugs in clinical practice：an evidence-based approach［J］.J Anti?microb Chemother，2009，63（2）：246-251.

［3］Duvente ME，Grammatikos A，Utili R，et al.Do we still need the aminoglycosiges［J］.Intern J Antimicrob Agents，2009，33（3）：201.

［4］Baker ES，Dupuis NF，Bowers MT.Aminoglycoside antibiotics：a-site specific binding to 16S［J］.Intern J Mass Spectrometry，2009，283（1/3）：105-111.

［5］童輝，蔣虹.多藥耐藥鮑氏不動(dòng)桿菌氨基糖苷類(lèi)耐藥相關(guān)基因研究［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2011，21（9）：1735-1737.

［6］朱德妹，汪復(fù)，郭燕，等.2012年上海地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)［J］.中國(guó)感染與化療雜志，2013，13（6）：409-419.

［7］Saravanan R，Raveendaran V.Antimicrobial resistance pattern in a tertiary care hospital：an observational study［J］.J Basic Clin Pharm，2013，4（3）：56-63.

［8］鄧萬(wàn)俊.氨基糖苷類(lèi)藥物臨床應(yīng)用再評(píng)價(jià)［J］.國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，2010，31（5）：219-223.

［9］Marcus R，Pau M，Elphickc H，et al.Clinical implications of β-lactam-aminoglycoside synergism：systematic review of randomised trials Int［J］.J Antimicrob Agents，2011，37（6）：491-503.

［10］Delannoy PY，Boussekey N，Devos P，et al.Impact of combination therapy with aminoglycosides on the outcome of ICU-acquired bacteraemias［J］.Eur J Clin Micro?biol Infect Dis，2012，35（2）：2293-2299.

［11］Mavros MN，Polyzos KA，Rafailidis PI，et al.Once versus multiple daily dosing of aminoglycosides for patients with febrile neutropenia：a systematic review and meta-analysis［J］.J Antimicrob Chemother，2011，66（2）：251-259.

［12］Pagkalis S，Mantadakis E，Mavros MN，et al.Pharmacological considerations for the proper clinical use of aminoglycosides［J］.Drugs，2011，71（17）：2277-2294.

［13］ 希恩·C·斯威曼.馬丁代爾藥物大典［M］.李大魁，金有豫，湯光，等，譯.35版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2009：1-10.

［14］Zhu Y，Li Q，Chen Z，et al.Mitochondrial haplogroups and phenotype of 13 Chinese families may suggest multioriginal evolution of mitochondrial C1494T mutation［J］.Mitochondrion，2009，9（6）：418-428.

［15］Shi L，An Y，Wang A，et al.The protective effect of Salvia miltiorrhiza on gentamicin-induced ototoxicity［J］.Am J Otolaryngol，2014，35（9）：171-179.

［16］ Cox ZL，Nelsen CL，Waitman LR，et al.Clinical decision support improves initial dosing and monitoring of tobramycin and amikacin［J］.Am J Health Syst Pharm，2011，68（7）：624-632.