柴峰 于忠娟

心肌缺血再灌注損傷的炎癥機制研究

柴峰 于忠娟

心肌缺血再灌注損傷可引起心臟組織損傷 , 導致心臟疾病患者的病情惡化率和死亡率提高。心肌缺血再灌注損傷在器官移植和心胸外科、血管外科方面也是一個很大的挑戰(zhàn)。缺血器管內的代謝供給和需求的不平衡狀況可以導致深度組織缺氧和微血管功能障礙 , 但隨之而來的再灌注損傷會進一步加強先天性免疫反應和適應性免疫反應激活以及細胞死亡程序［1,2］。

缺血和再灌注損傷是以器官初始血液供應受到限制 , 但隨后的灌注恢復伴隨著再氧合為特征的病理狀態(tài)。動脈血液供應的阻礙由栓塞物引起 , 可導致嚴重的代謝供應和需求失衡導致組織缺氧。或許令人驚訝的是 , 血流的再恢復和再氧合通常伴隨著組織損傷的加重和深度的炎癥反應(稱做再灌注損傷 )［3,4］。心肌缺血再灌注損傷可以促成廣泛地病理過程 , 例如有限氧氣供應 (缺氧 )發(fā)生會導致缺血期間內皮細胞的屏障功能受損、腺苷酸環(huán)化酶活性降低、細胞內 cAMP水平降低、血管通透性增加［5］。另外 , 心肌缺血和再灌注損傷導致細胞死亡程序激活 , 包括 ：①細胞凋亡 ：核碎裂、細胞膜皺裂、細胞收縮、線粒體膜電位和完整性喪失；②自噬相關的細胞死亡：細胞胞漿空泡化、細胞器喪失、空胞膜旋渦積累；③組織壞死：細胞和細胞器進行性腫脹、細胞膜破裂、蛋白質泄漏、溶酶體進入外室。心肌缺血期間尤其伴隨著在基因表達的轉錄控制方面 (轉錄重新編程 )顯著的變化。例如 , 缺血伴隨著氧傳感 ：脯氨酰羥化酶 (prolylhydroxylase, PHD)酶類的抑制 , 可導致缺氧翻譯后激活和炎癥信號級聯(lián)放大 , 各自控制著轉錄因子：缺氧誘導因子 (hypoxia-inducible factor , HIF)的 穩(wěn) 定性 和 核轉 錄 因子 (nuclear factor-κB NF-κB)的表達 , 盡管心臟血管供應系統(tǒng)的成功重新開啟和缺血心臟可以不立即出現(xiàn)重新灌注現(xiàn)象 (無回流現(xiàn)象 )。此外 , 心肌再灌注損傷是以心肌自身免疫反應為特征 , 包括新抗原的天然抗體識別和隨后補體系統(tǒng)的激活。盡管心肌缺血再灌注損傷事實上發(fā)生在無菌環(huán)境中 , 但先天免疫和適應性免疫反應的激活發(fā)生會促成心肌損傷 , 包括模式識別受體激活 (tolllike receptor, TLRs), 先天性和適應性免疫激活會將炎癥細胞送輸?shù)交疾∑鞴賹е缕渌课黄鞴侔l(fā)生炎癥［6,7］。

心肌缺血和再灌注損傷基本發(fā)生在無菌環(huán)境中 , 然而心肌缺血再灌注損傷導致外界對于入侵微生物的宿主免疫反應的激活 , 有許多共同的表型相似之處。無菌性免疫反應涉及信號事件通過模式識別分子例如 TLRs, 在心肌缺血與再灌注損傷的治療中 , 先天性和適應性系統(tǒng)免疫細胞的募集和激活是新出現(xiàn)的治療概念。相反的是 , 適應性免疫反應的某些方面 , 尤其是常規(guī) T 細胞募集和擴張或許有益［8,9］。心肌缺血與再灌注損傷導致的先天性免疫應答對于無菌性細胞死亡或損傷有許多相似之處 , 在微生物感染中可以觀察到。尤其是宿主受體介導對于微生物的反應已經(jīng)缺血與再灌注損傷的無菌性炎癥激活中涉及到。例如與 TLRs結合的配件導致下激信號通路的激活 , 包括 NF-κB, 有絲分裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK)和 Ⅰ 型 干 擾 素 通路 (type I interferon pathways), 導致炎癥性細胞因子和炎癥性趨化因子的誘導。這些受體通過內源性分子在沒有微生物化合物的情況下也可以被激活 , 尤其是在心肌缺血再灌注狀況下發(fā)生細胞損傷或死亡的背景下。這樣的配體已經(jīng)被命名為損傷相關性分子模式 (damage-associated molecular patterns, DAMPs)。許多這樣的配體例如高遷移率族蛋白 1(high-mobility group box 1, HMGB1)或三磷酸腺苷通常隱藏于細胞內或在組織損傷之上 , 被釋放于細胞外室 , 然而它們可以激活免疫反應。也有證據(jù)表明細胞外存在的損傷相關性分子模式是在代謝過程中產(chǎn)生釋放的［8,10］。在心肌缺血再灌注期間 , 這樣的代謝性 DAMPs 可以激活免疫應答或免疫功能 , 作為安全信號來限制潛在的有害性免疫應答和促進組織完整性。例如后一種類型的分解代謝 DAMPs是腺苷和纖維蛋白原 Bb15-42衍生肽。

本文介紹了在心肌缺血再灌注損傷方面的分子生物學和免疫學知識的進展 , 對于患有心肌缺血再灌注損傷、相關組織炎癥和器官功能障礙的患者治療提供新的思路。

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2014-04-25］

261000 濰坊市第六人民醫(yī)院