馬寶杰 綜述 牛遠(yuǎn)杰 審校

·綜 述·

HGK在腫瘤中的研究進(jìn)展*

馬寶杰 綜述 牛遠(yuǎn)杰 審校

HGK屬于生發(fā)中心激酶（GCK）Ⅳ中的一員，參與細(xì)胞運動、細(xì)胞骨架重排和細(xì)胞增殖，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。HGK在卵巢癌、肝癌、肺癌、胰腺癌及前列腺癌等多種腫瘤中高表達(dá)，有可能成為腫瘤治療的新作用靶點或預(yù)防某些腫瘤的發(fā)生。本文就HGK在腫瘤中的研究進(jìn)展及可能的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

腫瘤 HPK/GCK樣激酶 信號傳道通路

絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）是一組可以被多種細(xì)胞外信號（紫外線、生長因子、細(xì)胞因子及應(yīng)激誘導(dǎo)劑等）激活的絲/蘇氨酸激酶，MAPKs通過磷酸化的形式依次被其上游的MAPK激酶（MKKs）及MKK激酶（MKKKs）激活，激活后通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種生物學(xué)行為如細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡，在炎癥、應(yīng)激和腫瘤發(fā)生過程中起關(guān)鍵性作用［1-2］，此所謂MAPK信號系統(tǒng)的瀑布式激活方式。絲裂原激活蛋白激酶激酶激酶激酶4（MAP4K4，亦稱為HGK）屬于MAPK信號系統(tǒng)的上游激酶，MAP4K4在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，可加速細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)細(xì)胞侵襲以及減少與細(xì)胞的粘附性。本文主要對MAP4K4在腫瘤中的作用及其機(jī)制作一綜述。

1 MAP4K4的性質(zhì)

絲裂原激活蛋白激酶激酶激酶激酶4（MAP4K4）又稱為HGK（hepatocyte progenitor kinase-like/germinal center kinase-like kinase，HPK/GCK樣激酶），系絲/蘇氨酸激酶亞家族STE20中的一員，位于染色體2q11.2，含有33個外顯子，編碼區(qū)包括9個可選擇的剪接位點［3］。STE20家族是MAPKKK的上游激酶，哺乳類動物STE20/絲裂原蛋白激酶激酶激酶激酶（MAP4K）家族由其催化區(qū)相關(guān)的28種絲氨酸/蘇氨酸激酶組成。這些激酶根據(jù)催化區(qū)的位置可分為兩種結(jié)構(gòu)類別：催化區(qū)位于C末端的P21活性蛋白激酶（PAKs）和催化區(qū)位于N末端的生發(fā)中心激酶（GCKs）。GCKs缺乏PAKs中與Cdc42/Rac相互作用的N-末端調(diào)節(jié)區(qū)，而代之以N-末端催化區(qū)和不同長度的C-末端延伸。C-末端是一個枸椽同源區(qū)（CNH），稱為枸椽rho相互作用激酶（CRIK），該區(qū)域?qū)τ诩っ富钚怨?jié)起著重要作用。GCKs在激酶區(qū)域外顯示出低度同源性，并分為8個亞家族。MAP4K4是GCKⅣ組中的一個成員，它對細(xì)胞的作用包括調(diào)節(jié)細(xì)胞的運動性，細(xì)胞骨架重排以及細(xì)胞增殖等［4］。

2 MAP4K4在腫瘤細(xì)胞系中的研究

2.1 MAP4K4在腫瘤細(xì)胞系中的表達(dá)

Wright等［4］收集了60種腫瘤細(xì)胞系和各種正常組織，通過RNA純化及Northern blot分析所有剪接變異體中MAP4K4保守區(qū)的400堿基片斷。結(jié)果顯示，在正常組織中，MAP4K4僅在大腦和睪丸中輕微表達(dá)。相反，在60種腫瘤細(xì)胞系中有40種細(xì)胞的MAP4K4 mRNA高度表達(dá)。

2.2 MAP4K4在細(xì)胞轉(zhuǎn)化、侵襲中的作用

MAP4K4在腫瘤中的過度表達(dá)揭示其在腫瘤的發(fā)生中起重要作用。Wright等［4］在哺乳類表達(dá)載體中構(gòu)建MAP4K4的突變等位基因并在組織培養(yǎng)細(xì)胞中檢測其在細(xì)胞轉(zhuǎn)化中的作用。基于與其他相關(guān)激酶的同源性，MAP4K4活化環(huán)中蘇氨酸187和蘇氨酸191被認(rèn)為是潛在的調(diào)節(jié)磷酸化位點。研究者們分別把蘇氨酸187和蘇氨酸191突變?yōu)楣劝彼幔ǚ謩e命名為T187E及T191E），把起催化作用的賴氨酸54突變?yōu)榫彼幔麨镵54R），其中T187E為MAP4K4的有活性突變體，T191E和K54R為MAP4K4的無活性突變體。將NIH3T3細(xì)胞中不同的MAP4K4等位基因與H-Ras的活化等位基因H-Rasv12共表達(dá)，MAP4K4非活性等位基因K54R相對于野生型MAP4K4基因在與H-Rasv12共表達(dá)時其集落形成率降低了50%。另外，野生型MAP4K4與H-Rasv12的共表達(dá)可增加H-Rasv12導(dǎo)致的集落形成，在共轉(zhuǎn)染H-Rasv12和無活性的MAP4K4的RIE-1細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)類似的集落形成被抑制。這些結(jié)果表明MAP4K4激酶的活性對于Ras誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化起非常重要作用。

為了研究MAP4K4在定向侵襲中的作用。研究者們［4］把RIE-1細(xì)胞接種于transwell小室，然后檢測其侵襲率。過度表達(dá)野生型MAP4K4的RIE-1細(xì)胞顯示出明顯增加HGF誘導(dǎo)的遷移。相反，表達(dá)無活性的MAP4K4可明顯阻礙其侵襲性。

Collins等［5］發(fā)現(xiàn)MAP4K4在SKOV-3卵巢癌中的高表達(dá)與細(xì)胞侵襲有關(guān)，通過siRNA抑制MAP4K4的表達(dá)可抑制癌細(xì)胞的侵襲能力。

Hao等［6］在結(jié)直腸癌細(xì)胞系SW480中分離出不同侵襲潛能的單細(xì)胞克隆，并通過裸鼠皮下成瘤及原位種植瘤模型，篩選出高侵襲潛能克隆及低侵襲潛能克隆，經(jīng)細(xì)胞劃痕實驗、細(xì)胞增殖實驗及原位種植瘤實驗驗證，通過基因芯片技術(shù)比較高轉(zhuǎn)移潛能克隆與低轉(zhuǎn)移潛能單克隆細(xì)胞中差異表達(dá)的基因，通過層層篩選發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的5個基因，MAP4K4是其中之一，隨后作者通過免疫組織化學(xué)染色分析了該基因在181例石蠟包埋切片中的表達(dá)，在臨床相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)MAP4K4高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤浸潤深度均顯著相關(guān)。

卡波氏肉瘤皰疹病毒（KSHV）的溶菌性再活化在卡波氏肉瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，一些激酶在病毒的再活化過程中起促進(jìn)作用，Haas等［7］發(fā)現(xiàn)MAP4K4促進(jìn)該病毒的溶菌性再活化，在感染KSHV（rKSHV.219）的靶細(xì)胞系（EA.hy 926或HuAR2T）中沉默靶基因后，KSHV對HEK293細(xì)胞感染力降低60%以上，并顯著抑制KSHV溶菌蛋白的表達(dá)和染色體復(fù)制；血管內(nèi)皮細(xì)胞HuAR2T感染KSHV并經(jīng)病毒活化處理（順序用丁酸鈉及表達(dá)RTA的桿狀病毒處理）后所具備的侵襲力可以被靶向干擾MAP4K4阻斷，并顯著抑制KSHV溶菌蛋白的表達(dá)。通過對活化處理的感染KSHV的內(nèi)皮細(xì)胞HuAR2T進(jìn)行MAP4K4沉默前后的轉(zhuǎn)錄譜對比，發(fā)現(xiàn)三個與腫瘤侵襲相關(guān)的基因PTGS2（編碼環(huán)氧化酶2，COX-2）MMP7和MMP13（基質(zhì)金屬蛋白酶7和13）表達(dá)隨MAP4K4沉默而顯著下調(diào)。經(jīng)qPCR及Western Blot驗證，COX-2、MMP7及MMP13在感染KSHV的血管內(nèi)皮細(xì)胞（HuAR2T rKSHV.219）中的表達(dá)經(jīng)病毒活化處理后上調(diào)，但可被MAP4K4的靶向干擾阻斷。說明MAP4K4通過上調(diào)PTGS2、MMP-7及MMP-9等侵襲相關(guān)基因的表達(dá)增強(qiáng)被感染內(nèi)皮細(xì)胞的侵襲力。

富蛋氨酸酪氨酸激酶2（Pyk2，一種非受體酪氨酸激酶）在體外實驗及種植瘤模型中被證明與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的侵襲相關(guān)。Loftus等［8］在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系SF767中通過酵母雙雜交及免疫共沉淀發(fā)現(xiàn)MAP4K4可與Pyk2的N末端FERM區(qū)結(jié)合，并作為其底物。沉默MAP4K4可抑制細(xì)胞遷移，高表達(dá)MAP4K4可促進(jìn)細(xì)胞遷移但可這種促遷移作用可被被沉默Pyk2阻斷。說明MAP4K4與Pyk2的相互作用對神經(jīng)膠質(zhì)瘤的侵襲、遷移至關(guān)重要。

該基因在多種細(xì)胞系及一些種植瘤模型中的研究表明MAP4K4是一個促進(jìn)腫瘤發(fā)生、侵襲的基因。

3 MAP4K4與腫瘤的臨床相關(guān)性

Liang等［9］在胰腺癌中的研究發(fā)現(xiàn)66例胰腺癌標(biāo)本中有30例（46%）MAP4K4表達(dá)過高，而從這66例胰腺癌病例獲得的62例配對良性標(biāo)本中，僅有12例（19%）有MAP4K4表達(dá)的增高（P=0.002，χ2檢驗）；MAP4K4-H組和MAP4K4-L組術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移頻率有所不同，前者的復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率占83%，而后者僅58%；MAP4K4的高表達(dá)也與腫瘤大小有關(guān)系（P=0.01，χ2檢驗）；雖然MAP4K4-H組和MAP4K4-L組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移頻率無明顯不同，但陽性淋巴結(jié)數(shù)目確有顯著差異，前者陽性淋巴結(jié)數(shù)為（3.9±4.3）枚，后者為（1.5±1.8）枚（P=0.003）；同時對所有患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)MAP4K4-H者預(yù)后較差，中位生存期為（19.5±2.9）個月，而MAP4K4-L的患者中位生存期為（65.2±19.4）個月，高水平的MAP4K4表達(dá)與這種低的生存期有關(guān)（P=0.02，Log-rank檢驗）；多變量分析結(jié)果提示，MAP4K4高表達(dá)與無復(fù)發(fā)生存和總生存差有關(guān)，MAP4K4是一個獨立于年齡、腫瘤大小、分化程度和淋巴結(jié)狀態(tài)的預(yù)后不良因子。

Liu等［10］研究了MAP4K4在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)MAP4K4在20例新鮮肝癌組織中的表達(dá)高于配對正常組織，并對400例石蠟包埋的肝癌組織標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，分析該基因表達(dá)與各臨床病理參數(shù)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)該基因高表達(dá)與腫瘤大?。≒=0.006）、病理分級（P=0.001）、TNM分期（P=0.012）及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移（P=0.002）顯著相關(guān)（χ2檢驗）。通過Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)MAP4K4高表達(dá)是不良預(yù)后的獨立預(yù)測因子（HR：2.98，95%CI：1.05～7.71，P=0.019）。在肝癌細(xì)胞系HepG2中通過RNA干擾沉默MAP4K4后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖能力和侵襲能力減弱，細(xì)胞周期停滯于S期，凋亡增加。將MAP4K4基因沉默后HepG2在裸鼠體內(nèi)種植瘤的生長受到明顯抑制，該研究表明MAP4K4與肝癌的發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān)。

Hao等［6］研究了與結(jié)直腸癌侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)的包括MAP4K4在內(nèi)的5個基因在181例結(jié)直腸癌石蠟包埋切片中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)MAP4K4高表達(dá)與腫瘤分化程度（P=0.002）、Duke's分期（P=0.007）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P= 0.010）及腫瘤浸潤深度（P=0.006）均顯著相關(guān)（χ2檢驗）。MAP4K4表達(dá)在Log-rank單因素分析中與總生存率顯著相關(guān)（P=0.029）

Qiu等［11］研究了MAP4K4在肺腺癌中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)MAP4K4在40例肺癌組織中的表達(dá)高于配對正常組織，并對309例石蠟包埋肺癌組織切片進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，分析該基因表達(dá)與各臨床病理參數(shù)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)該基因高表達(dá)與病理分級（P=0.027）、分期（P=0.048）、淋巴結(jié)陽性（P=0.006）及胸膜侵犯（P=0.024）顯著相關(guān)（χ2檢驗）。通過Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)MAP4K4高表達(dá)是不良預(yù)后的獨立預(yù)測因子（HR：2.83，95% CI：1.43～6.29，P=0.009）。

Zhao等［12］在胰腺癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)微小RNA-141（miR-141）可調(diào)控細(xì)胞增殖、侵襲、凋亡及化療敏感性，顯著影響皮下種植瘤的生長，miR-141在胰腺癌細(xì)胞系及胰腺癌組織中低表達(dá)，與腫瘤大小、TNM分期、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)（卡方檢驗），并對胰腺癌的預(yù)后有顯著影響（Cox回歸分析）。而miR-141恰與MAP4K4的3'非翻譯區(qū)（3'UTR）結(jié)合并負(fù)調(diào)控MAP4K4的表達(dá)，沉默MAP4K4同樣導(dǎo)致細(xì)胞增殖、侵襲能力下降、凋亡增多、化療敏感性增強(qiáng)。在種植瘤模型中高表達(dá)miR-141及沉默MAP4K4均可抑制種植瘤的生長，說明miR-141可能通過MAP4K4發(fā)揮作用。

MAP4K4在多種人體腫瘤中高表達(dá)，并且其高表達(dá)與臨床預(yù)后顯著相關(guān)，說明對該基因進(jìn)行深入研究具有重要的臨床意義。

4 MAP4K4在腫瘤中的可能作用機(jī)制

MAP4K4在腫瘤的發(fā)生和侵襲中起重要的調(diào)節(jié)作用，并與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)，但對于其具體信號傳導(dǎo)通路仍不是很清楚。Collins等［5］認(rèn)為MAP4K4是通過c-Jun N終端激酶（JNK1/2）起作用，而不是依賴Ap1的激活及其下游區(qū)的轉(zhuǎn)錄而促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲的發(fā)生。

Su等［13］最早發(fā)現(xiàn)MAP4K4作為接駁蛋白NCK的相互作用激酶（NCK interacting kinase，因此也被稱為NIK）順序激活MEKK1、MKK4和JNK。Tesz等［14］研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子TNFα通過TNF受體1（TNFR1）上調(diào)MAP4K4表達(dá)，并通過JNK1/JNK2和p38MAPK，作用于下游的轉(zhuǎn)錄因子c-JUN和活化轉(zhuǎn)錄因子2（ATF2）。Miled等［15］發(fā)現(xiàn)MAP4K4上有4個p53蛋白結(jié)合位點，當(dāng)p53蛋白與該位點結(jié)合后可上調(diào)MAP4K4的mRNA表達(dá)2倍以上并激活JNK信號通路，通過siRNA沉默MAP4K4可以抑制p53誘導(dǎo)的凋亡，因此p53是通過MAP4K4調(diào)節(jié)JNK信號通路促進(jìn)凋亡。

干細(xì)胞基因SOX2是凋亡抑制基因，在腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用，Chen等［16］在肺非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549研究中通過體外實驗及原位種植瘤模型發(fā)現(xiàn)沉默SOX2可顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并伴隨TNFα、p53高表達(dá)及Ki-67抗原的低表達(dá)，同時意外發(fā)現(xiàn)MAP4K4在此過程中發(fā)揮了促凋亡作用。Aouadi等［17］在研究發(fā)現(xiàn)小鼠通過填喂β-1，3-D-葡聚糖包裹的MAP4K4靶向siRNA，通過沉默巨噬細(xì)胞的MAP4K4可抑制脂多糖誘導(dǎo)的TNF及白介素1釋放引起的炎癥反應(yīng)。Liu等［10］在肝癌細(xì)胞系HepG2中沉默MAP4K4之后通過基因芯片檢測了發(fā)生變化的MAP4K4下游基因，發(fā)現(xiàn)MAP4K4基因在肝細(xì)胞癌中通過NF-κB和JNK兩條信號傳導(dǎo)途徑發(fā)揮作用（不是ERK也不是p38MAPK途徑），而且MAP4K4靶向干擾后TLR5，TLR4，MyD88和TRAF6的蛋白表達(dá)也出現(xiàn)下調(diào)，說明在肝癌細(xì)胞多種與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的信號通路包括Toll受體信號通路、NF-κB和JNK信號通路均在MAP4K4的統(tǒng)一協(xié)調(diào)之下發(fā)揮作用?？沟蛲鲛D(zhuǎn)錄因子NF-κB可以激活與浸潤轉(zhuǎn)移相關(guān)的某些重要因子的表達(dá)，包括表皮生長因子（EGFR），基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），尿激酶型血纖維蛋白溶酶原激活劑（urokinase type plasminogen activator，uPA）和細(xì)胞黏附分子1（ICAM-1）等。與此研究結(jié)果相一致，Han等［18］同樣在肝癌細(xì)胞系HepG2中沉默MAP4K4，發(fā)現(xiàn)沉默該基因之后MMP-2，MMP-9及NF-κB的表達(dá)明顯下調(diào)，與之相對應(yīng)的是細(xì)胞增殖、侵襲力均顯著下降。

雖然多數(shù)研究結(jié)果顯示MAP4K4下游的作用激酶是JNK，而JNK在多數(shù)研究中顯示促凋亡活性，但也有研究顯示JNK在腫瘤發(fā)生中起促進(jìn)作用［19］，而且有作者指出JNK的亞型JNK1和JNK2的在腫瘤發(fā)生中起截然相反的作用［20］。JNK的作用底物最初為c-JUN，該底物被磷酸化后激活轉(zhuǎn)錄因子AP-1，目前一些新的JNK作用底物被發(fā)現(xiàn)如：ATF2，Myc，Elk1，SMAD3，NFAT4，p53，MADD，DPC4等。這些轉(zhuǎn)錄因子受到不同的刺激（如應(yīng)激、細(xì)胞因子、生長因子）通過JNK信號通路被激活而調(diào)節(jié)不同的基因表達(dá)，導(dǎo)致炎癥、細(xì)胞凋亡或腫瘤發(fā)生。

5 展望

MAP4K4在癌細(xì)胞系及癌組織中的表達(dá)，其對腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的影響及臨床相關(guān)性表明該基因是一個促腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移的基因，但在該基因是抗凋亡還是促凋亡問題上各研究結(jié)論不盡相同，隨著對MAP4K4作用機(jī)制的深入研究，MAP4K4很可能成為腫瘤預(yù)防、治療的新作用靶點。

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（2014-03-31收稿）

（2014-05-10修回）

（本文編輯：鄭莉）

Progress of HGK research on tumors

Baojie MA,Yuanjie NIU
Correspondence to:Yuanjie NIU;E-mail:niuyuanjie9317@163.com

The Second Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin Institute of Urology,Tianjin 300211,China

This work was supported by Development Funds for Scientific Projects of Colleges and Universities in Tianjin(No.20120133)

HGK is a germinal center kinase(GCK)-Ⅳand is involved in controlling cellular processes,such as cell motility,cytoskeleton rearrangement,and cell proliferation.HGK is involved in a very complex network of signaling pathways and interactions involved in diseases,such as diabetes or cancer.HGK was determined to be highly overexpressed in different types of cancers,such as ovarian cancer,hepatocellular carcinoma,lung cancer,pancreatic cancer,and prostate cancer.Recent findings have shown that HGK is a novel target that may provide insight into new therapies to prevent or even treat many metabolic diseases,such as diabetes or even colon cancer,prostate cancer,breast cancer,ovarian cancer,pancreatic cancer,or hepatic cancer.

tumor,HPK/GCK-like kinase,signal transduction pathway

10.3969/j.issn.1000-8179.20140526

馬寶杰 主治醫(yī)師。研究方向為泌尿腫瘤外科。

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津市泌尿外科研究所（天津市300211）

*本文課題受天津市高等學(xué)?？萍及l(fā)展基金計劃項目（編號：20120133）資助

牛遠(yuǎn)杰 niuyuanjie9317@163.com

E-mail：scalpeltj@163.com