聚乙二醇干擾素和利巴韋林的臨床治療

What the infectious disease physician needs to know about pegylated interferon and ribavirin

2011年5月，2種HCV NS3蛋白酶抑制劑口服藥——特拉潑維（telaprevir）和博賽潑維（boceprevir）獲美國FDA批準(zhǔn)上市。此后，HCV-1型慢性丙型肝炎（CHC）的治療方案改變?yōu)榫垡叶几蓴_素（pegIFNα）聯(lián)合利巴韋林（Ribavirin），加入特拉潑維或博賽潑維的三聯(lián)治療方案。但pegIFNα聯(lián)合利巴韋林仍是非1型CHC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

一、pegIFNα

IFNα是最先用于治療CHC的藥物之一，相比之下，pegIFNα在藥動學(xué)、患者依從性和總體療效方面都更好。pegIFNα有2種劑型：pegIFNα-2a和pegIFNα-2b。一項大規(guī)模臨床試驗結(jié)果顯示，兩者的藥效和安全性無明顯差異。該臨床試驗評價了3種治療方案對HCV-1型CHC患者的療效，即pegIFNα-2b每周1μg／kg、1．5μg／kg和pegIFNα-2a每周180μg分別聯(lián)合利巴韋林。結(jié)果顯示3組的持續(xù)病毒應(yīng)答率差異無統(tǒng)計學(xué)差異（38%對39．8%對40．9%），pegIFNα-2a的復(fù)發(fā)率較高（31．5%對23．5%），可能的原因是該組利巴韋林劑量較低。最近一項Cochrane meta分析8項臨床試驗的結(jié)果顯示，聯(lián)合利巴韋林治療時，pegIFNα-2a的療效略優(yōu)于pegIFNα-2b（持續(xù)病毒應(yīng)答率：47%對41%；RR1．11；95%CI1．04～1．19，P＝0．004），但不良反應(yīng)無明顯差異。

成人劑量，pegIFNα-2a 180μg皮下注射、每周1次聯(lián)合利巴韋林口服、每日1 000～1 200 mg。5～18歲的兒童，180μg／1．73 m2體表面積、每周1次，最大劑量為180μg。pegIFNα-2b聯(lián)合利巴韋林時均按照體重計算：每日1．5μg／kg pegIFNα-2b，利巴韋林800～1400 mg。3～18歲兒童，pegIFNα-2b 60μg／m2體表面積。HCV基因1型、4-6型的CHC患者療程為48周，基因2型和3型的CHC患者為24周。肌酐清除率＜30 m L／min的患者，pegIFNα-2a的起始劑量應(yīng)減至每周135μg。腎功能不全的患者，pegIFNα-2b也建議減量。

臨床應(yīng)用中，pegIFNα-2a和pegIFNα-2b的療效和安全性相似。干擾素經(jīng)治者，換用另一種干擾素時，持續(xù)病毒應(yīng)答率無明顯改善，故不建議干擾素經(jīng)治者改用另一種干擾素治療。

pegIFNα與IFNα受體結(jié)合后啟動信號通路，刺激編碼的基因表達(dá)多種蛋白，調(diào)節(jié)干擾素的抗病毒作用和不良反應(yīng)。由于需皮下注射和不良反應(yīng)，限制了干擾素的廣泛應(yīng)用。干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療方案中，pegIFNα-2a組和pegIFNα-2b組分別有38%、42%患者需減量，常見的不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞缺乏（27%對18%）、血小板缺乏（4%對3%）；乏力、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛、關(guān)節(jié)痛、背痛、頭痛、食欲減退、惡心、腹瀉、注意力散漫、睡眠障礙、體重減輕、性欲減退、頭發(fā)脫落和骨髓抑制等。

二、利巴韋林

利巴韋林是一種人工合成的鳥嘌呤核苷類似物，對RNA病毒具有廣泛的抗病毒作用。利巴韋林單藥治療能降低血清ALT，甚至達(dá)到正常水平，并可改善肝內(nèi)炎性壞死。干擾素聯(lián)合利巴韋林治療40周，可使持續(xù)病毒應(yīng)答率從13%～20%提高至39%～42%。而pegIFNα聯(lián)合利巴韋林治療，持續(xù)病毒應(yīng)答率可增至54%～56%?，F(xiàn)已證明，利巴韋林具有直接和間接抗病毒作用，以及免疫調(diào)節(jié)作用。

利巴韋林供口服，劑量由患者體重、HCV基因型、干擾素類型決定。該藥經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全的患者可因藥物體內(nèi)聚集而出現(xiàn)毒性反應(yīng)。pegIFNα-2a聯(lián)合利巴韋林治療慢性腎臟病患者時，宜用利巴韋林每日200 mg和400 mg交替治療，肌酐清除率＜30 m L／min和血液透析患者，每日200 mg。慢性腎病晚期患者服用利巴韋林時，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血紅蛋白。

利巴韋林的最常見不良反應(yīng)是劑量依賴性溶血性貧血。利巴韋林經(jīng)治患者幾乎有2／3出現(xiàn)過貧血，但嚴(yán)重貧血（血紅蛋白＜80 g／L）者僅約1%。終止治療后，多數(shù)患者血紅蛋白水平在4～12周內(nèi)恢復(fù)到正常水平。貧血是由于利巴韋林聚集在紅細(xì)胞內(nèi)，降低了對ATP的利用，導(dǎo)致更易產(chǎn)生氧化損傷和血管內(nèi)溶血。其他不良反應(yīng)有瘙癢、皮疹、乏力、鼻塞、胃腸道反應(yīng)、急性痛風(fēng)、膽色素結(jié)石、胎兒死亡或胎兒畸形等。

利巴韋林具有抑制病毒復(fù)發(fā)和輕微抗病毒作用，對治療結(jié)果有重要影響。一項pegIFNα-2a的Ⅲ期臨床試驗中，聯(lián)合利巴韋林治療組在治療結(jié)束時的反應(yīng)率比pegIFNα-2a單藥組高出10%（69%對59%），持續(xù)病毒應(yīng)答率也更高（56%對29%），這顯示利巴韋林在降低病毒復(fù)發(fā)方面的重要作用。

目前直接抗病毒藥物廣泛應(yīng)用于臨床，但仍然不可取代利巴韋林。臨床試驗顯示，含利巴韋林的2組與不含利巴韋林組的持續(xù)病毒應(yīng)答率相比，分別為60%、69%和36%，前兩組明顯高于后組。而后組的病毒突破率高達(dá)24%，明顯高于前兩組的1%和5%。另一項研究顯示加入利巴韋林能明顯降低耐藥病毒的發(fā)生率（87%對15%）。因此，目前利巴韋林仍是直接抗病毒藥物治療方案的一部分，特別是對干擾素?zé)o應(yīng)答的患者。但是對于初治者，聯(lián)合應(yīng)用幾種直接抗病毒藥物能產(chǎn)生強(qiáng)大的抗病毒作用，可能暫不需要應(yīng)用利巴韋林。

血液系統(tǒng)和神經(jīng)-精神系統(tǒng)的不良反應(yīng)是pegIFNα、利巴韋林療程中最棘手的問題。干擾素能抑制骨髓功能，高血壓和血肌酐升高的患者更容易出現(xiàn)血細(xì)胞減少。貧血常是pegIFNα和利巴韋林共同作用的結(jié)果。促紅細(xì)胞生成素可用于糾正貧血，但它可能導(dǎo)致高血壓、靜脈血栓栓塞、單純紅細(xì)胞再生障礙、甚至死亡。因此，臨床指南推薦如出現(xiàn)貧血后，應(yīng)首先采取利巴韋林減量處理。血紅蛋白＜100 g／L者，利巴韋林應(yīng)減至200 mg／d；血紅蛋白＜85 g／L時，應(yīng)立即終止干擾素和利巴韋林的使用。有心臟病史的患者，干擾素的劑量減半；療程中在4周內(nèi)血紅蛋白每下降＞20 g／L，利巴韋林就應(yīng)減少200 mg／d。

目前的三聯(lián)治療方案，較干擾素聯(lián)合利巴韋林的二聯(lián)方案更易發(fā)生貧血。對于嚴(yán)重的、有癥狀或進(jìn)展的貧血，除了利巴韋林減量以外，可考慮用促紅細(xì)胞生成素。對于肝硬化患者，應(yīng)該根據(jù)其對治療的耐受性和反應(yīng)性，進(jìn)行個體化治療，但蛋白酶抑制劑的量不能減少。嚴(yán)重貧血患者需要停用利巴韋林時，也必須同時停用蛋白酶抑制劑。血紅蛋白＞120 g／L者，應(yīng)停用促紅細(xì)胞生成素。

pegIFNα比標(biāo)準(zhǔn)IFNα更易導(dǎo)致中性粒細(xì)胞缺乏。在pegIFNα的Ⅲ期臨床試驗中，18%～20%患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏，導(dǎo)致pegIFNα減量，但出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞缺乏者（ANC＜0．5×109／μL）＜1%。盡管中性粒細(xì)胞減少，但是發(fā)生嚴(yán)重感染者并不常見。原先有中性粒細(xì)胞缺乏者，使用干擾素后可能加重，但并非禁忌。通常并不預(yù)防性應(yīng)用抗生素，除非晚期肝硬化患者（Child分級為B和C級）。此類患者一旦發(fā)生感染，必須迅速處理。對于肝硬化患者，應(yīng)考慮停干擾素。采用CSF和GM-CSF并不能提高持續(xù)病毒應(yīng)答率，反而使醫(yī)療費用增加。

pegIFNα?？蓪?dǎo)致血小板缺乏。約20%患者接受pegIFNα和利巴韋林治療后，出現(xiàn)血小板缺乏，尤其是肝硬化患者。但出血情況并不常見，除非血小板減至50×109／L以下。中度血小板缺乏（51×109／L～80×109／L）時，pegIFNα需要減至半量。重度血小板缺乏者（＜50×109／L）應(yīng)停止并不再使用pegIFNα和利巴韋林。醫(yī)師可根據(jù)患者對治療的反應(yīng)擬定個體化治療方案。

伊屈潑帕（eltrombopag）是c-mpl受體的小分子激動劑，是血小板生成素的生理靶位，曾用于治療CHC患者血小板缺乏。該藥能提高血小板數(shù)量，從而使很多患者得以繼續(xù)治療，持續(xù)病毒應(yīng)答率較安慰劑組高（23%對14%）。但FDA曾發(fā)布警告，該藥可能導(dǎo)致門靜脈血栓形成。

接受干擾素治療的患者中，約21%～58%出現(xiàn)明顯的抑郁癥狀，精神病患者更是高危因素。所以，臨床醫(yī)師需要通過直接詢問或問卷來評估患者是否有抑郁。輕中度抑郁癥狀者，可服用抗抑郁藥，一旦發(fā)現(xiàn)患者有自殺想法或者行為時，應(yīng)立即停藥。應(yīng)用艾司西酞普蘭可有效降低干擾素所致抑郁的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。但該藥可導(dǎo)致QT間期延長，有心動過緩和心力衰竭患者（大多數(shù)應(yīng)該是被剔除的）應(yīng)慎用。患有其他精神病的患者，應(yīng)由精神科醫(yī)師評估后決定是否接受干擾素治療。

利巴韋林是X類藥物，孕婦禁用。育齡婦女及其性伴侶在治療期間和治療結(jié)束后6個月內(nèi)，應(yīng)采用2種可靠的方法避孕。干擾素是C類藥物，特拉潑維和博賽潑維暫時還沒有致畸的證據(jù)。

pegIFNα聯(lián)合利巴韋林治療的絕對禁忌證包括肝功能失代償（Child分級評分＞6）、急性冠脈綜合征、急性炎癥性腸病、控制較差的癲癇、急性精神疾病發(fā)作或服用精神藥物、重度抑郁癥、外周血細(xì)胞缺乏或任何治療后可能加重的疾病。相對禁忌證包括控制不佳的糖尿病、抑郁、非活動風(fēng)濕病、血紅蛋白病。

接受高強(qiáng)度抗病毒治療的HIV／HCV合并感染者，由于該抗病毒藥物可能與利巴韋林發(fā)生相互作用引起不良反應(yīng)，所以在考慮采用干擾素和利巴韋林時應(yīng)慎重。如抗病毒藥物去羥肌苷所致的線粒體毒性可致肝功能失代償或胰腺炎，司他夫定可導(dǎo)致體重急劇下降，齊多夫定能加重利巴韋林相關(guān)貧血。此外，阿巴卡韋可與利巴韋林競爭進(jìn)入磷酸化途徑而影響利巴韋林的作用。高強(qiáng)度抗病毒治療和特拉潑維、博賽潑維可能發(fā)生明顯的藥物相互作用等。

丙型肝炎治療方案發(fā)展迅速，但prgINFα和利巴韋林仍將在治療中起重要作用，尤其在應(yīng)用直接抗病毒藥物治療經(jīng)治時。臨床醫(yī)師必須了解干擾素和利巴韋林的不良反應(yīng)及處理措施，以更好應(yīng)對治療中可能發(fā)生的種種問題。盡管長期以來干擾素用于CHC的治療，但最終目標(biāo)仍應(yīng)尋求對初治者和經(jīng)治者都有效的不含干擾素的治療方案。

Gara N，Ghany MG．What the infectious disease physician needs to know about pegylated interferon and ribavirin．Chin Infect Dis，2013，56（11）：1629-1636．

李發(fā)紅摘譯 張繼明審校

2013-11-25