（河南省襄城市第一人民醫(yī)院 藥劑科，河南 襄城 452670）

當(dāng)前形勢(shì)下群體藥代動(dòng)力學(xué)在萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)的應(yīng)用漫談

史欣

（河南省襄城市第一人民醫(yī)院 藥劑科，河南 襄城 452670）

結(jié)合群體藥代動(dòng)力學(xué)以及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，對(duì)與藥代動(dòng)力學(xué)存在相關(guān)性的一系列因素進(jìn)行分析，并通過(guò) Bayesian 反饋，從而對(duì)患者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行預(yù)測(cè)。通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)，有利于給藥方案以及藥動(dòng)-藥效的研究。

群體藥代動(dòng)力學(xué)；萬(wàn)古霉素；藥物監(jiān)測(cè)；應(yīng)用

萬(wàn)古霉素在臨床上應(yīng)用廣泛，如何提高其有效性以及安全性也成為了臨床工作的一個(gè)重要目標(biāo)。經(jīng)一系列研究和報(bào)道的深入，群體藥代動(dòng)力學(xué)與治療藥物監(jiān)測(cè)研究不斷深入。本文就當(dāng)前形勢(shì)下群體藥代動(dòng)力學(xué)在萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)的應(yīng)用進(jìn)行分析。

1 萬(wàn)古霉素介紹

1.1 萬(wàn)古霉素藥代動(dòng)力學(xué)：在目前，藥代動(dòng)力學(xué)的研究包括了房室模型以及非房室模型兩種。萬(wàn)古霉素的濃度與時(shí)間的關(guān)系較為復(fù)雜，房室模型主要以二室模型較為常見(jiàn)。腎功能正常的患者，一般分布相為0.5～1 h，而消除相半衰期則為6～12 h，分布容積范圍為0.4～1 L/kg。而對(duì)于萬(wàn)古霉素的蛋白結(jié)合率，大多數(shù)研究顯示為50%～55%，且藥物的組織滲透會(huì)因感染以及疾病的影響出現(xiàn)變化。

1.2 萬(wàn)古霉素藥物監(jiān)測(cè)。對(duì)萬(wàn)古霉素的藥物監(jiān)測(cè)，主要包括以下幾個(gè)參數(shù)：①谷濃度與峰濃度：曾有研究建議萬(wàn)古霉素的峰濃度（Cmax）控制在30～40 mg/L，而谷濃度則建議為5～10 mg/L。之后的研究顯示，Cmax范圍的相關(guān)研究還不明確，且范圍的確定并沒(méi)有結(jié)合藥物的藥效學(xué)特點(diǎn)。相關(guān)研究證實(shí)，藥時(shí)曲線下面積（AUC）和最低抑菌濃度（MIC）與藥效存在密切聯(lián)系。大多數(shù)研究表示，對(duì)監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素Cmax與藥效的聯(lián)系性并不顯著，而谷濃度則能夠取代AUC，從而應(yīng)用在萬(wàn)古霉素的藥物監(jiān)測(cè)上。②谷濃度范圍優(yōu)化：在目前，谷濃度的范圍多為5～10 mg/L，這個(gè)數(shù)據(jù)并不是結(jié)合前瞻性研究所得，因此對(duì)于一些高M(jìn)IC細(xì)菌的侵襲，谷濃度會(huì)顯示出患者的不足。美國(guó)呼吸協(xié)會(huì)指南指出，在機(jī)體腎功能正常的基礎(chǔ)上，成年人的萬(wàn)古霉素一開(kāi)始的劑量為15 mg/kg，每12 h一次。因呼吸分泌物以及ELF中的萬(wàn)古霉素濃度較低，因此建議濃度為15～20 mg/L。然而事實(shí)證明，這種給藥標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法實(shí)現(xiàn)谷濃度的理想化。劑量的增加也會(huì)導(dǎo)致腎毒性。因此需要結(jié)合治療藥物監(jiān)測(cè)進(jìn)行給藥方案設(shè)計(jì)。

1.3 萬(wàn)古霉素藥效監(jiān)測(cè)：在目前，對(duì)于藥效監(jiān)測(cè)，最為常用的參數(shù)主要為AUC/MIC，其中MIC作為與藥物劑量方案制定聯(lián)系密切的參數(shù)，需要結(jié)合微生物實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)進(jìn)行確定。

大多數(shù)人認(rèn)為當(dāng)AUC/MIC在400以上是療效的重要參數(shù)，在使用標(biāo)準(zhǔn)劑量方案后可以推算得出AUC為250 mg/（h·L），也就是當(dāng)細(xì)菌MIC為0.5 mg/L或者以下時(shí)，AUC/MIC才能夠滿足標(biāo)準(zhǔn)。如果MIC為1 mg/L或者以上，則表明藥物劑量需要增加1倍。而劑量的增加難免會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的出現(xiàn)，因此臨床上需要加強(qiáng)對(duì)藥物的監(jiān)測(cè)。在目前，一般使用列線圖結(jié)合谷濃度對(duì)劑量進(jìn)行制定，然而因患者個(gè)體因素考慮不周，因此導(dǎo)致結(jié)果失真。

2 萬(wàn)古霉素群體藥代動(dòng)力學(xué)分析

2.1 群體藥代動(dòng)力學(xué)介紹：在目前，群體藥代動(dòng)力學(xué)的研究主要使用非線性混合效應(yīng)模型法。在內(nèi)容上主要是對(duì)患者個(gè)體因素進(jìn)行分析，包括確定性變異以及隨機(jī)性變異。其中確定性變異主要包括了年齡、性別、體質(zhì)量、身高等，而隨機(jī)性變異則包括了個(gè)體與殘差變異。

2.2 房室模型：全量藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，萬(wàn)古霉素在靜滴治療中表現(xiàn)為二室模型。一些研究也使用三室模型和一室模型進(jìn)行研究，結(jié)果證實(shí)二室模型最為理想。

萬(wàn)古霉素群體藥代動(dòng)力學(xué)研究一般為回顧性研究，數(shù)據(jù)大多依靠藥物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，一般只有谷濃度和峰濃度兩種，在分布相以及消除相的計(jì)算上無(wú)法確定。大多數(shù)研究表示，二室模型在臨床上存在局限性，通過(guò)對(duì)CL以及Vd的估測(cè)，便能滿足治療需求。有研究對(duì)血液腫瘤患者進(jìn)行分析，通過(guò)目標(biāo)函數(shù)分析，結(jié)果顯示二室模型的目標(biāo)函數(shù)明顯優(yōu)于一室模型，然而擬合優(yōu)度則不存在明顯差異。之后結(jié)合二室模型所得的中央室分布容積以及外周室分布容積相比文獻(xiàn)報(bào)道存在明顯的差異。而一室模型能夠符合擬合需求，且CL與V為5.8 L/kg以及0.98 L/kg，預(yù)測(cè)值與觀測(cè)值相關(guān)性較為理想。在目前，一室模型在不同群體的疾病狀況研究上得到了廣泛應(yīng)用，能夠有效符合模型擬合以及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的需求。

2.3 協(xié)變量：使用經(jīng)典藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)萬(wàn)古霉素的體內(nèi)發(fā)展進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與患者的個(gè)體因素存在相關(guān)性，包括體質(zhì)量、年齡、腎功能以及合并藥物等。因研究對(duì)象的數(shù)量存在局限性，加之一系列因素的差異性較大，導(dǎo)致結(jié)果比較受到影響。采用簡(jiǎn)單的線性或者非線性相關(guān)，從而對(duì)清除率、半衰期以及分布容積與各個(gè)因素之間的關(guān)系進(jìn)行研究。而采用群體藥代動(dòng)力學(xué)，其能夠結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，對(duì)不同因素的影響進(jìn)行分析。

3 萬(wàn)古霉素給藥方案

了解個(gè)體的AUC對(duì)藥物治療具有顯著的價(jià)值，是治療藥物監(jiān)測(cè)指標(biāo)中一個(gè)理想的因素。通過(guò)經(jīng)典藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)AUC進(jìn)行計(jì)算，這種方法一般需要對(duì)6～10個(gè)的血液標(biāo)本進(jìn)行采集和分析，對(duì)患者耐受性以及研究經(jīng)濟(jì)性不利。因谷濃度與AUC密切相關(guān)，因此可以作為1個(gè)替代參數(shù)。然而二者之間的相關(guān)性并不明確，患者病理生理因素在沒(méi)得到考慮的情況下，會(huì)對(duì)研究造成很大的影響。而結(jié)合患者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的群體分布情況以及患者個(gè)體因素，并使用最大后驗(yàn)Bayesian估計(jì)法（MAP-BE）對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行預(yù)測(cè)，這種方法對(duì)血藥濃度以及病理生理數(shù)據(jù)的數(shù)量要求不大，在藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的預(yù)測(cè)上相對(duì)準(zhǔn)確。

結(jié)合Bayesian法對(duì)PPL模型進(jìn)行個(gè)體化藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)，從而對(duì)給藥方案加以調(diào)整。模型主要選擇二室模型，CLcr是CL的協(xié)變量，在腎功能正常的情況下即CLcr在85 mL/min，CL的值為3.51 L/h，而在CLcr＜85 mL/min的情況下，CL為0.05×CLcr。研究顯示患者靜滴治療過(guò)程中，在1 h內(nèi)滴注完畢，給藥間隔控制為12～48 h，并連續(xù)治療4 d，對(duì)谷濃度以及峰濃度進(jìn)行采集，采用Bayesian法進(jìn)行估測(cè)，并與實(shí)測(cè)值進(jìn)行比較，結(jié)果顯示預(yù)測(cè)效果滿意[1]。

4 萬(wàn)古霉素藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)的結(jié)合

國(guó)外研究通過(guò)建立體外藥效學(xué)模型，對(duì)一組24hfAUC/MIC數(shù)據(jù)進(jìn)行模擬，對(duì)萬(wàn)古霉素與MRSA的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型進(jìn)行分析，從而對(duì)萬(wàn)古霉素的治療效果和性能進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示，細(xì)菌的生長(zhǎng)和凋亡與Hill模型擬合，可見(jiàn)群體PK/PD模型能夠有效對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)以及藥效進(jìn)行反映。而ELF透過(guò)率在60%或者以下時(shí)，MRSA會(huì)出現(xiàn)增殖情況，加大了耐藥亞群的出現(xiàn)率。而在ELF為80%或者以上時(shí)，這種耐藥性則會(huì)被抑制。萬(wàn)古霉素的PK/PD在目前多為體外模型，在研究上無(wú)法完全對(duì)機(jī)體情況進(jìn)行反映[2]。

5 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，萬(wàn)古霉素的藥代動(dòng)力學(xué)在臨床上對(duì)藥物使用具有指導(dǎo)性價(jià)值，將群體藥代動(dòng)力學(xué)與治療藥物監(jiān)測(cè)相結(jié)合，并使用Bayesian法進(jìn)反饋，從而使藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)得到準(zhǔn)確評(píng)估。藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)結(jié)合的研究的不斷深入，也將有利于萬(wàn)古霉素給藥方案的科學(xué)制定，促進(jìn)萬(wàn)古霉素的合理使用。

[1] 裔照國(guó),季宏建,岳峰.去甲萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)和臨床用藥的相關(guān)性分析[J].抗感染藥學(xué),2010,2(2):231-232.

[2] 盛曉燕,韓慶烽,熊歆,等.持續(xù)性不臥床式腹膜透析患者腹腔內(nèi)使用萬(wàn)古霉素的治療藥物監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)藥房,2010,3(34):123-124.

R969.1

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：1671-8194（2014）30-0377-02