李禾禾，謝榮

隨著人口老齡化，腦梗死的發(fā)病率有逐年增高的趨勢[1]。腦梗死具有發(fā)病率高、病死率高、致殘率高、復發(fā)率高、一級并發(fā)癥多的特點，是導致人類死亡的三大疾病之一。腦梗死的治療(包括早期溶栓、康復干預)是有機整體，與其疾病的病理生理變化及演變密切相關。正電子發(fā)射計算機斷層顯像(Positron Emission Computed Tomography,PET)是核醫(yī)學領域的先進技術，能靈敏、真實地顯示局部病變和腦梗死后腦部皮質的受累程度，對探索腦梗死動態(tài)進展、早期診斷、藥物乃至康復治療提供科學依據。

1 腦梗死治療的個體化

腦缺血的病因、病變部位、側支循環(huán)狀態(tài)以及有無再灌注等對于每個患者來說存在很大的個體差異。半暗帶內的神經細胞缺血性損傷的程度，在空間和時間上也處于不同的狀態(tài)。半暗帶在時間和空間上都是一個動態(tài)的概念。半暗帶內的腦組織雖然存在功能障礙，但形態(tài)學結構完整，處于可逆性損傷狀態(tài)，血管再通可以阻止其發(fā)展為梗死灶；即使缺乏局部再灌注，也存在被神經保護藥等挽救的可能性。因此，半暗帶在急性缺血性腦卒中治療上具有重要意義[2]。半暗帶的生物化學現(xiàn)象非常復雜，掌握半暗帶的動態(tài)非常困難[3]。除上述比較明確的特點外，動物實驗表明，盡管半暗帶區(qū)域局部腦血流量(rCBF)降低，但ATP仍然可以保持[4]。Alawneh等[5]和Yuan等[6]發(fā)現(xiàn)那些仍然存活組織的血流供應與能量代謝需求是不相適應的。按照Ovbiagele等的觀點，缺血性腦卒中發(fā)病后，要使某種療法能夠減輕腦損傷的程度，促進功能恢復，并改善長期預后，必須在一個限定的時間內進行，并將這時間界限稱為治療時間窗(TTW)[7]。每個急性期腦梗死患者半暗帶的不同狀態(tài)，成為研究TTW的差異性和個體化特征的關鍵和核心。

不同的腦組織和腦細胞對缺血的耐受性不同，不同的腦梗死患者受損的腦組織和神經細胞的部位、類型和程度也不同，這是研究TTW差異性及個體化特征的基礎。神經細胞比神經膠質細胞對缺氧更敏感，不同部位的神經細胞對缺氧具有選擇易損性[8-9]。紋狀體的一氧化氮合酶陽性神經細胞對腦缺血耐受性很強[10]。神經細胞對缺血的敏感性與其壞死時的成熟時間無關[7]。人類大腦皮質3、5、6層錐體細胞，在心跳停止5 h后開始出現(xiàn)壞死，而海馬CA1區(qū)錐體細胞、小腦浦肯野細胞在缺血12 h內尚未見變化，4～5 d后壞死增加[11]。

TTW的個體差異和個體化研究已經受到廣泛重視，PET等影像診斷技術的發(fā)展，正在使TTW的個體化成為可能。治療的個體化是趨勢，得到醫(yī)患雙方的普遍認同。在目前的醫(yī)療環(huán)境中，做到治療的個體化有助于患者病情的康復，有利于醫(yī)患關系的和諧發(fā)展。PET在治療個體化的進程中發(fā)揮著越來越顯著的作用。

2 腦梗死治療時機的選擇

腦梗死患者梗死體積的擴大通常是由于病灶周圍氧含量降低、組織代謝減弱造成。許多研究表明，梗死體積的擴大能持續(xù)到腦梗死發(fā)作后24 h。18F-氟硝基咪唑(18F-fluoromisonidazole,18F-FMISO)是PET技術中標記活體缺氧組織的乏氧顯像劑，用于識別梗死灶大小。Markus等選取19例大腦中動脈區(qū)域梗死的腦梗死患者，用18F-FMISO PET標記缺氧組織，將這些患者從發(fā)病到注射18F-FMISO的時間分為4個時期，分別是<6 h、6～16 h、16～24 h和24～48 h，結果顯示局部缺氧組織的分布與腦梗死發(fā)作到PET掃描的時間相關[12]。發(fā)病6 h內，梗死中心的18F-FMISO吸收增加(P<0.05)，而6 h后梗死周邊及外帶18F-FMISO顯著增加(P<0.001)，缺血區(qū)缺氧組織的空間分布隨時間變化從中心向外周擴展?？梢姲l(fā)作后越早予以治療干預效果越好。Markus等對27例腦梗死患者行18F-FMISO PET掃描，將這些患者從發(fā)病到注射18F-FMISO掃描的時間分為≤12 h和>12 h，結果顯示腦梗死后的不可逆損傷在時間和空間上是一個動態(tài)過程，18F-FMISO吸收增強能延續(xù)到臨床起病后48 h[13]。最重要的是，腦梗死后的功能改善狀況與這個過程的阻斷密切相關。這些發(fā)現(xiàn)對于腦梗死的治療策略具有重要意義。

3 PET評價溶栓治療對腦梗死患者的療效

王曉濤等的研究共納入18例患者，平均74歲，其中12例為血栓導致，6例原因不明。在發(fā)病的5～18 h(平均11 h)進行PET影像檢查。PET成像顯示分為3種形式：第1種形式有7例患者，表現(xiàn)為血流灌注明顯減少和氧代謝消耗超出皮層和皮層下區(qū)域；第2種形式有5例患者，表現(xiàn)為血流灌注和氧代謝消耗相對減少；第3種形式有6例患者，表現(xiàn)為血流灌注相對增加或者相關區(qū)域沒有變化和氧代謝消耗無變化或者只在相對小范圍內減少。腦卒中初起5～18 h，PET比最初神經功能學評分(Mathew量表和MCA功能量表)更可信，尤其是對于表現(xiàn)為第1、3種形式的患者而言[14]。

第1種形式反映極度不可逆轉的缺血狀態(tài)，患者多死亡，其中幸存的3例患者CT結果顯示在小腦幕上半球有大片梗死區(qū)，是由于大腦中動脈持續(xù)缺血狀態(tài)并灌注不良而致；第3種形式反映早期代償血管自發(fā)性腦血流灌注，限制血管閉塞區(qū)發(fā)生再灌注損傷，隨后CT結果顯示，患者僅遺留較小的梗死灶；第2種形式轉歸結果不穩(wěn)定[15]。根據這樣的研究結果，對于腦卒中后溶栓治療應該在發(fā)病6 h之內進行[16]，處于第1種狀態(tài)的患者溶栓治療延遲會導致出血和水腫，第3種狀態(tài)的患者延遲溶栓治療依然有效，而第2種狀態(tài)的患者延遲溶栓治療是否改善病情則根據病情而定。

溶栓作為腦梗死發(fā)病6 h以內患者的主要治療手段，有效地評價治療效果對于溶栓技術的成熟有至關重要的作用，PET作為評價溶栓治療的媒介有著很大的優(yōu)勢，可以精準地發(fā)現(xiàn)腦血流灌注及氧代謝的變化。

4 PET評價康復治療對腦梗死患者的療效

早期康復治療可以加速腦梗死患者腦部側支循環(huán)的建立，更好地發(fā)揮腦的可塑性，改善患者的肢體運動功能，提高生存質量[17]。Wu等用[15O]H2OPET研究腦梗死偏癱后的功能訓練對腦可塑性的影響，選取5名健康志愿者為對照組和10例腦梗死后偏癱患者，并將這10例偏癱患者隨機分為治療組(專業(yè)化功能恢復訓練)和對照組(非專業(yè)化功能訓練)，所有受試對象都給予每天45 min、每周4 d、持續(xù)3周的鍛煉治療。治療前所有患者PET掃描顯示雙側頂葉下皮質(IPC)的局部腦血流量增加，病灶對側較同側強。治療3周后PET顯示，專業(yè)訓練組雙側頂葉下皮質(IPC)的腦血流量增強，病灶同側最強；同時發(fā)現(xiàn)在對側感覺運動區(qū)、對側初級運動區(qū)、雙側運動前區(qū)皮質和雙側扣帶回腦血流量顯著增強。對照組僅同側頂葉下皮質、頂葉上皮質及同側扣帶回輕度增強，并且與治療前無顯著性差異。5例健康志愿者的2次PET掃描數(shù)據均無統(tǒng)計學差異。表明專業(yè)康復訓練能引起腦梗死患者腦功能的重組，包括雙側感覺和運動系統(tǒng)的激活[18]。

康復治療對于腦梗死患者的發(fā)病后生活質量起著明顯的影響，人們對于生活質量的追求日益顯著，通過PET評價和監(jiān)測康復治療的療效，能使治療方案更加準確和全面，使患者得到更完善的康復治療，使康復醫(yī)療技術得到更好的發(fā)展。

5 PET評價完成刺激任務對腦梗死患者的療效

張紅等通過健側手的對指運動作為PET-CT掃描測定葡萄糖代謝狀態(tài)的刺激任務，對腦卒中后進行綜合性康復治療(治療組)和自然恢復(對照組)的患者進行不同時期的代謝水平研究來反映腦功能重組的變化[19]。目前對腦卒中后出現(xiàn)的皮質功能重組的研究，對于在皮質圖重組(即皮質結構)與肢體功能恢復的關系，哪側半球的確切腦區(qū)在運動功能恢復中起至關重要的作用目前說法不一[20-21]。上述研究得出以下結論。

①腦卒中早期以健側半球代償為主導。PET-CT掃描提示早期健側半球開始活躍，患側則處于相對抑制狀態(tài)。與國內外的某些實驗結論相似[20,22-23]。

②運動相關區(qū)在皮質功能重組中異?；钴S。一般認為，運動相關區(qū)包括輔助運動區(qū)(SMA)、感覺運動皮質(SMC)、后頂葉皮質(PPC)、運動前區(qū)(PMC)等，其功能多與運動的準備有關，包括運動發(fā)動、記憶運動程序、調控或修正復雜的運動等。腦損傷后，原有運動程序記憶或執(zhí)行等受到影響，需要重新組合，最后再通過M1區(qū)(第一軀體皮質運動區(qū))來執(zhí)行。因此在損傷恢復過程中，可能表現(xiàn)為運動相關區(qū)域代謝活躍[24]。18F-FDG代謝結果顯示，雙側SMC居于首位、其次為雙側SMA，再次為同側小腦，其他各區(qū)域包括雙側M1、同側PPC、PMC亦有不同程度的激活。說明康復訓練多與雙側SMC、雙側SMA以及同側小腦激活為主，均說明腦卒中后皮質圖及運動程序發(fā)生重組，符合運動功能恢復的基礎源于運動系統(tǒng)重組的理論[25]。

③功能訓練有利于皮質功能重組。有文獻報道腦卒中后參與運動任務的腦區(qū)隨著運動功能的改變而改變[26]。Fugl-Meyer評分、改良Bathel指數(shù)、神經功能缺損評分在治療組中的前后變化有明顯差異，且與PET測定差值呈正相關。說明大腦皮質區(qū)域激活越廣，以上三者分值越大，顯示功能訓練促進皮質重建，而自然發(fā)生的大腦皮質功能重組是有限的。

④腦卒中康復治療后皮質激活區(qū)有向患側半球轉移的趨勢。腦卒中后運動功能的恢復究竟是健側半球還是患側半球起關鍵作用，目前說法不一。有報道認為，腦卒中早期健側半球出現(xiàn)的廣泛激活，在功能恢復的慢性過程中逐漸減少，并趨向于患側半球激活。而患側半球損傷周圍腦區(qū)也起到功能恢復的作用[27-28]。Nelles等的兩次PET研究結果顯示，腦卒中早期主要是健側半球SMA激活，但隨著時間的推移，SMA的激活轉移至患側半球激活為主的演變過程[29]。有研究結果顯示，治療組第2次PET-CT掃描雙側各功能激活程度較前次均有所增加，但患側增加程度明顯高手健側，如患側SMA、SMC、PPC、小腦的代謝增加顯著，說明經過康復訓練后，皮質的大部分腦區(qū)被激活參與功能恢復，以患側次級運動區(qū)尤為明顯，而健側半球在功能恢復可能起到中介作用，與前述文獻相符。也有報道認為，采用手指對指運動任務對恢復較好患者的PET研究，發(fā)現(xiàn)健手運動時激活對側SMC、同側小腦，而恢復的患手運動時激活區(qū)包括雙側SMC、小腦、PPC、PMC等廣泛區(qū)域[30-31]。通過以上試驗我們可以明確重復完成刺激任務有利于皮質圖重組(即皮質結構)與肢體功能恢復，PET對于實驗組和對照組的影像學檢查結果進一步解釋了其機制原理，該類型的研究多次進行，可以減少爭議，促進達成共識。

6 PET評價傳統(tǒng)針灸對腦梗死患者的療效

有研究指出，外關穴(TE5)是有針對性的治療穴位之一[32-33]。針刺TE5已被證明對于腦邊緣麻痹、眼功能不良、耳功能不良、偏頭疼、精神障礙具有治療療效。針刺TE5穴位，不僅有助于偏癱患者恢復運動功能，而且有利于改善感覺障礙、腦卒中后抑郁癥、癡呆、失語、睡眠障礙以及聽覺、視覺[34]。假針刺已經被用來作為一種控制某些針刺研究的手段[35]。Huang等的研究用18F-FDG作為示蹤劑，通過PET對各組患者進行檢查，43例患者被隨機分為5組。通過記錄每個患者在不同刺激下不同腦區(qū)的葡萄糖代謝率，獲得并疊加至每個患者的標準解剖圖像上[36]。從而得出，與不針刺的對照組相比較，在TE5穴位假針刺及針刺或者假針刺別的穴位的組對于腦功能區(qū)沒有任何影響。與此相反，針刺TE5穴位導致BA30(Brodmann's area 30)激活，BA30是邊緣系統(tǒng)的一部分，在針刺缺血性腦卒中患者的TE5穴位時可以特異性地在大腦邊緣系統(tǒng)表現(xiàn)為BA30激活。與不針刺的對照組相比較，針刺TE5穴位、在TE5穴位假針刺及針刺或者假針刺別的穴位的組對于腦功能區(qū)均有任何影響。根據臨床經驗，針刺TE5穴位有最強的治療效果，假針刺TE5穴位次之，針刺其他穴位再次之，假針刺其他穴位一般具有最小的影響。試驗證明，假針刺其他穴位產生最輕的療效，導致缺血性腦卒中患者的BA6失活。研究表明針刺TE5具有調節(jié)腦功能區(qū)葡萄糖代謝的作用。為了幫助缺血性腦卒中患者康復，增加針刺TE5可以增加健側腦半球的葡萄糖代謝，并減少患側的，這意味著針刺TE5對腦功能區(qū)具有廣泛調節(jié)，而不是集中在特定區(qū)域。

7 小結

因此，通過PET檢查，不僅可以較滿意地發(fā)現(xiàn)半暗帶，而且可以了解存活組織的生存狀況，對治療對象的選擇及預后的判斷非常有幫助。同時根據治療干預的不同，決定個體的治療時間窗。同時，也為我們進行實驗和臨床研究提供了一個強有力的工具。但由于PET檢測對環(huán)境和技術人員要求高，且儀器設備等價格昂貴，目前國內外該項技術在腦梗死中的應用并不如CT和MRI廣泛。PET還可以繼續(xù)引起關注，隨著這類技術的推廣和普及，腦梗死的治療有望得到重大突破，腦梗死診斷、治療及康復干預的一體化將會得到進一步推進。

[1]肖波.老年腦梗死的危險因素與預防方法[J].實用老年醫(yī)學,2006,20(4):219-221.

[2]Pan J,Zhang J,Huang W,et al.Value of perfusion computed tomography in acute ischemic stroke:diagnosis of infarct core and penumbra[J].JComput Assist Tomogr,2013,37(5):645-649.

[3]Heiss WD.The ischemic penumbra:correlates in imaging and implications for treatment of ischemic stroke.The Johann Jacob Wepfer award 2011[J].Cerebrovasc Dis,2011,32(4):307-320.

[4]Hossmann KA.The two pathophysiologies of focal brain ischemia:implications for translational stroke research[J].JCereb Blood Flow Metab,2012,32(7):1310-1316.

[5]Alawneh JA.Diffusion and perfusion correlates of the18FMISO PET lesion in acute stroke:pilot study[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2013-10-15.[Epub ahead of print].

[6]Yuan H,Frank JE.Spatiotemporal uptake characteristics of[18]F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose in a rat middle cerebral artery occlusion model[J].Stroke,2013,44(8):2292-2299.

[7]Ovbiagele B,Nguyen-Huynh MN.Stroke epidemiology:advancing our understanding of disease mechanism and therapy[J].Neurotherapeutics,2011,8(3):319-329.

[8]Ahn HC.Ischemia-related changes in naive and mutant forms of ubiquitin and neuroprotective effects of ubiquitin in the hippocampus following experimental transient ischemic damage[J].Exp Neurol,2009,220(1):120-132.

[9]Johansson S,Povlsen GK,Edvinsson L.Expressional changes in cerebrovascular receptors after experimental transient forebrain ischemia[J].PLoSOne,2012,7(7):e41852.

[10]Rodella LF.Exposure to aluminium changes the NADPH-diaphorase/NPY pattern in the rat cerebral cortex[J].Arch Histol Cytol,2006,69(1):13-21.

[11]Arai K,Jin G,Navaratna D,et al.Brain angiogenesisin developmental and pathological processes:neurovascular injury and angiogenic recovery after stroke[J].FEBS J,2009,276(17):4644-4652.

[12]Markus R,Reutens DC,Kazui S,et al.Topography and temporal evolution of hypoxic viable tissue identified by18F-fluoromisonidazole positron emission tomography in humans after ischemic stroke[J].Stroke,2003,34(11):2646-2652.

[13]Markus R,Beutens DC,Kazui S,et al.Hypoxic tissue in ischemic stroke:persistence and clinical consequences of spontaneous survival[J].Brain,2004,127(6):1427-1436.

[14]王曉濤,劉思佳,常淑娟,等.急性缺血性腦卒中轉歸與PET關系的臨床研究[J].中國實用醫(yī)藥,2010,5(2):98-99.

[15]Heiss WD,Sobesky J.Comparison of PET and DW/PW-MRI in acute stroke[J].Keio JMed,2008,57(3):125-131.

[16]Heiss WD.David sherman lecture 2012:the role of positron emission tomography for translational research in stroke[J].Stroke,2012,43(9):2520-2525.

[17]郭瑞友,馬小維,毛德軍,等.早期康復對腦卒中患者日常功能和生存質量的長期影響[J].中國康復醫(yī)學雜志,2008,23(3):264-266.

[18]Wu CY.Brain reorganization after bilateral arm training and distributed constraint-induced therapy in stroke patients:a preliminary functional magnetic resonance imaging study[J].Chang Gung Med J,2010,33(6):628-638.

[19]張紅,劉然,劉大力,等.利用PET-CT對腦卒中早期康復訓練的腦皮質功能區(qū)重組研究[J].中國康復醫(yī)學雜志,2009,24(3):208-212.

[20]陳自謙,倪萍,肖慧,等.缺血性腦卒中患者運動功能康復的功能核磁共振成像研究[J].中華物理醫(yī)學與康復雜志,2006,28(12):840.

[21]劉罡,吳毅,吳軍發(fā).腦卒中后大腦可塑性的研究進展[J].中國康復醫(yī)學雜志,2008,23(1):87-90.

[22]Po C,Kalthoff D,Kim YB,et al.White matter reorganization and functional response after focal cerebral ischemia in the rat[J].PLoSOne,2012,7(9):e45629.

[23]田嘉禾.正電子發(fā)射體層成像術-分子影像學的新進展[J].人民軍醫(yī),2004,47(4):229.

[24]Gorgolewski KJ,Storkey AJ,Bastin ME,et al.Adaptive thresholding for reliable topological inference in single subject fMRIanalysis[J].Front Hum Neurosci,2012,6:245.

[25]Van Meer MP.Extent of bilateral neuronal network reorganization and functional recovery in relation to stroke severity[J].J Neurosci,2012,32(13):4495-4507.

[26]Pekna M,Pekny M,Nilsson M.Modulation of neural plasticity as a basis for stroke rehabilitation[J].Stroke,2012,43(10):2819-2828.

[27]Fang Z.Effects of Electroacupuncture at head points on the function of cerebral motor areas in stroke patients:a PET study[J].Evid Based Complement Alternat Med,2012,2012:902413.

[28]Li S,Luo C.Functional magnetic resonance imaging study on dysphagia after unilateral hemispheric stroke:a preliminary study[J].JNeurol Neurosurg Psychiatry,2009,80(12):1320-1329.

[29]Nelles G.Neural substrates of good and poor recovery after hemiplegic stroke:a serial PET study[J].JNeurol,2011,258(12):2168-2175.

[30]Daly JJ,Ruff RL.Construction of efficacious gait and upper limb functional interventions based on brain plasticity evidence and model-based measures for stroke patients[J].Scientific World Journal,2007,7:2031-2045.

[31]Vafaee MS,Vang K.Oxygen consumption and blood flow coupling in human motor cortex during intense finger tapping:implication for a role of lactate[J].JCereb Blood Flow Metab,2012,32(10):1859-1868.

[32]Kim M,Choi TY,Lee MS,et al.Contra lateral acupuncture versus ipsilateral acupuncture in the rehabilitation of poststroke hemiplegic patients:a systematic review[J].BMCComplement Altern Med,2010,10:41.

[33]Yam W,Wilkinson JM.Is acupuncture an acceptable option in stroke rehabilitation?A survey of stroke patients[J].Complement Ther Med,2010,18(3-4):143-149.

[34]Cheng X,Wang Z,Sun L,et al.[Post-stroke hand dysfunction treated with acupuncture at Zhongzhu(TE 3)and Waiguan(TE 5)].[Article in Chinese][J].Zhongguo Zhen Jiu,2011,31(2):117-120.

[35]Gang SK,Li L,Yi XL,et al.[Review on hospital infection administration of acupuncture manipulation with filiform needles].[Article in Chinese][J].Zhongguo Zhen Jiu,2012,32(1):89-91.

[36]Huang Y,Tang C,Wang S,et al.Acupuncture regulates the glucose metabolism in cerebral functional regions in chronic stageischemic strokepatients-a PET-CTcerebral functional imaging study[J].BMCNeuroscience,2012,13:75.