心血管活性肽Salusins生物學(xué)效應(yīng)研究進(jìn)展*

陳寒昱綜述，陳曉虎審校

心血管活性肽Salusins生物學(xué)效應(yīng)研究進(jìn)展*

陳寒昱綜述，陳曉虎審校

Salusins是一類新發(fā)現(xiàn)的心血管活性肽，在人體有廣泛表達(dá)，具有降低血壓、減慢心率、抑制心肌收縮、減輕心臟缺血損傷、促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大和血管平滑肌細(xì)胞增殖等一系列生物學(xué)效應(yīng)，與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心肌病等疾病密切相關(guān)。

Salusin；心血管活性肽；生物學(xué)效應(yīng)

血管活性肽是對血管有活性作用的肽類的泛稱，主要作用于血管平滑肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞，能調(diào)節(jié)血管功能，改變血流動(dòng)力學(xué)及血管通透性，參與心血管系統(tǒng)的病、生理過程，是維持心血管及循環(huán)系統(tǒng)自穩(wěn)態(tài)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。2003年Shichiri等[1]利用PSORT及Signal P等生物信息學(xué)方法從人類基因組計(jì)劃的基因文庫中篩選出了一種新的心血管或神經(jīng)內(nèi)分泌多肽salusins。經(jīng)十余年研究，現(xiàn)認(rèn)為salusins可經(jīng)過選擇性剪接和隨后的人類扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙相關(guān)的基因處理（TOR2A）從其生物合成前體prosalusin演變而來。prosalusin在人脈管系統(tǒng)[1]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，肺和腎臟等組織廣泛表達(dá)，于血清和尿液中分解成salusin-α和salusin-β[2，3]。salusins在心血管、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)等發(fā)揮多種功能，是具有重要生理、病理生理學(xué)意義的內(nèi)源性調(diào)節(jié)肽，故就其最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 Salusins的生物合成與受體

Salusins是由28個(gè)氨基酸組成的salusin-α和20個(gè)氨基酸組成的salusin-β兩種活性單體組成[1]。在人工培養(yǎng)的細(xì)胞株內(nèi)，PCR檢測到preprosalusin表達(dá)于HeLa、肺小細(xì)胞癌細(xì)胞、低分化胃癌細(xì)胞、胰腺腫瘤細(xì)胞和單核母細(xì)胞白血病細(xì)胞等多種細(xì)胞株內(nèi)，但通過放射免疫的方法僅在HeLa細(xì)胞內(nèi)檢測到明顯的salusin-α，表明salusin-α的合成取決于細(xì)胞株的來源[4]。人salusin-β可選擇性激活小鼠mas樣G蛋白偶聯(lián)受體mMrgA1，不能激活人mas樣G蛋白偶聯(lián)受體。且小鼠salusin-β只是一種mMrgA1的不完全激動(dòng)劑，說明salusin-β只是mMrgA1的一種替代配體[5]。salusins也可能激活目前尚未被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）或非GPCR[5]。salusin-α的許多生物學(xué)效應(yīng)與salusin-β相同但作用較弱，提示二者有共同的受體，且salusin-α與共同受體的結(jié)合力相對較弱。此外，salusin-α和salusin-β在巨噬泡沫細(xì)胞形成中作用相反，可能基于兩種肽不同的物理化學(xué)特性，salusin-β有許多salusin-α沒有的疏水氨基酸殘基，因此二者可能與受體中不同的特異性結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合[6]。研究表明二者擁有具有不同結(jié)合力的細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白，但在很多人類細(xì)胞salusin-β與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合成強(qiáng)力復(fù)合物的能力比salusin-α更強(qiáng)。在下丘腦合成的salusin-β經(jīng)由加壓素-神經(jīng)元系統(tǒng)被輸送到垂體后葉，并有可能通過軸突末梢作用釋放到全身循環(huán)系統(tǒng)[7，8]。salusin-β也可能由巨噬細(xì)胞釋放，在不釋放salusin-β的神經(jīng)細(xì)胞中，salusin-β細(xì)胞質(zhì)分布在細(xì)胞膜下或者停留在細(xì)胞內(nèi)。salusin-α容易受到降解，而且其細(xì)胞質(zhì)水平往往更低。因此二者可能有不同的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，釋放和降解機(jī)理。

2 Salusins的分布

聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）和免疫組化等檢測表明preprosalusin和TOR2A的mRNA共同分布于人和大鼠的大多數(shù)組織[1]，salusins亦分布于人大多數(shù)組織，以骨髓分布最為廣泛，腎上腺、胰腺、甲狀腺、睪丸、垂體等內(nèi)分泌腺和腦組織的分布次之，在心臟和骨骼肌中幾乎檢測不到，血液、尿液中可檢測到[9]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，salusins 分布于下丘腦-神經(jīng)垂體束、視交叉，視上核和室旁核，大鼠的下丘腦前部也表達(dá)salusin-β[8]。real-time PCR證實(shí)前salusin在下丘腦的表達(dá)低于垂體[10]，Suzuki等推測可能是salusins在垂體內(nèi)合成，通過軸漿運(yùn)到達(dá)下丘腦后釋放的結(jié)果。salusin-α-LI已被證明存在于人的神經(jīng)元細(xì)胞系，比如NB-1[4]和SKN-SH[11]，表明它有潛在的神經(jīng)肽作用。在一些含上皮細(xì)胞的組織里，如唾液腺組織、肺小動(dòng)脈、睪丸和附睪均檢測到了豐富的salusin-α-LI。在丘腦和垂體后葉有豐富的salusinβ-LI，但不是通過大腦中的神經(jīng)元細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)分布。此外，salusin-β-LI不像salusin-α-LI一樣普遍存在于很多器官的上皮細(xì)胞中。

Salusin-α和salusin-β有具有不同結(jié)合能力的細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白質(zhì)，在組織內(nèi)分布不同。二者序列中的二元氨基酸存在于人和猿的prosalusin，但在牛和馬的prosalusin中不存在。在非靈長類物種如小鼠、大鼠中，C-末端序列具有40個(gè)氨基酸，比人類salusin-α的和的salusin-β序列短11個(gè)氨基酸。這40個(gè)氨基酸N-末端的20個(gè)氨基酸跟人類salusin-β中的同源性很高，而C-末端20個(gè)殘基是非同源，并且不包含任何氨基二元酸。因此在鼠類體內(nèi)的prosalusin是否分解為salusin-α和salusin-β仍不確定。在猴、狗和小鼠等動(dòng)物體內(nèi)是否存在salusins目前尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。

3 Salusins的心血管效應(yīng)

心血管活性物質(zhì)是基因表達(dá)或相關(guān)的產(chǎn)物，由于基因拼接、轉(zhuǎn)錄和表達(dá)不同，一種基因可以編碼、表達(dá)出不同的蛋白質(zhì)，表現(xiàn)為不同的功能；同一基因編碼的同一種蛋白質(zhì)，在不同條件下亦可產(chǎn)生不同的作用。salusins作為血管活性肽，也具有一系列心血管效應(yīng)。

3.1對血壓和心率的影響及機(jī)制

Salusins可以降低血壓、減慢心率、降低心肌收縮力及誘導(dǎo)mye、los等基因表達(dá)[1]。大鼠靜脈注射salusin-α和salusin-β可對心肌產(chǎn)生負(fù)性變力和負(fù)性變時(shí)作用而造成低血壓和心動(dòng)過緩[1,12]，由于心臟幾乎不表達(dá)salusins，而血漿中和尿液中含有salusins，因此salusins很可能作為循環(huán)肽作用于心血管系統(tǒng)來調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)。salusins對內(nèi)皮完整或去內(nèi)皮的胸主動(dòng)脈均無收縮或舒張作用，表明內(nèi)皮依賴的血管舒張?jiān)趕alusins引起的血壓降低中不起作用。salusin-β在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布廣泛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（特別是延髓）對心血管活動(dòng)具有非常重要的調(diào)節(jié)功能[13，14]。salusin-β快速的降低血壓和減慢心率作用并不伴有心肌的缺血，salusin-β也不降低離體心臟的冠狀動(dòng)脈（冠脈）流量[12]，表明salusin-β引起的心肌收縮力降低不是由于冠脈收縮引起的。李浩旭等[15]研究認(rèn)為：salusin-α在大鼠尾端延髓腹外側(cè)區(qū)產(chǎn)生的降低血壓、減緩心率的作用可能由尾端延髓腹外側(cè)區(qū)內(nèi)M膽堿能受體介導(dǎo)，通過抑制頭端延髓腹外側(cè)區(qū)內(nèi)前交感神經(jīng)元活動(dòng)產(chǎn)生的抑制效應(yīng)。

3.2心肌保護(hù)效應(yīng)及機(jī)制

Salusin-α和salusin-β均能促進(jìn)新生大鼠心肌細(xì)胞生長[16]。在成年大鼠心肌細(xì)胞中，salusin-β對L-型鈣電流具有抑制作用[17]，該作用部分解釋了其產(chǎn)生負(fù)性變力作用的機(jī)制，且提示salusin-β可能對缺血心肌有保護(hù)作用，salusin-β對L-型鈣內(nèi)流的抑制很可能有助于減輕胞內(nèi)鈣超載，而胞內(nèi)鈣超載是心肌缺血引起心肌損傷和功能障礙的重要介導(dǎo)機(jī)制[18]。王鍵飛等[19]在整體大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎2 h所致心肌缺血模型上，于結(jié)扎前15 min靜脈注射salusin-α或salusin-β（5或15 nmol/kg），觀察到高劑量組心功能和血流動(dòng)力學(xué)顯著改善，缺血性心律失常尤其是室性心動(dòng)過速顯著減少。salusins抑制了缺血引起的GRP78以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)促凋亡因子caspase-12和CHOP的高表達(dá)，改善了抑凋亡因子Bcl-2的低表達(dá)。此外，在培養(yǎng)的大鼠H9c2心肌細(xì)胞中，salusin-α和-β均能抑制衣霉素（tunicamycin）所誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，表明salusins能抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的凋亡從而保護(hù)缺血心肌。

3.3在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用及其機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化病變（ATH）的發(fā)展和內(nèi)皮細(xì)胞下巨噬細(xì)胞中膽固醇的代謝密切相關(guān)。各種脂蛋白和脂蛋白殘粒通過胞吞方式被巨噬細(xì)胞攝取后，轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中降解為氨基酸和游離膽固醇。因游離膽固醇的過度聚積有細(xì)胞毒性，需通過三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1介導(dǎo)排泄至細(xì)胞外，或通過微粒體酶?；o酶A-膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶1（ACAT-l）酯化為膽固醇酯。ACAT-1受膽固醇激活后促進(jìn)膽固醇酯在巨噬細(xì)胞中聚積，參與巨噬泡沫細(xì)胞的形成，是早期ATH的標(biāo)志。在ATH斑塊中salusin-α和-β高表達(dá)，其中血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞salusin-β含量尤為豐富。salusin-β能夠增加ACAT-1表達(dá)，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，加速巨噬泡沫細(xì)胞的形成，可能促使ATH的發(fā)展。salusin-α則通過抑制ACAT-1表達(dá)抑制巨噬泡沫細(xì)胞形成，且可呈濃度依賴性抑制salusin-β對ACAT-1表達(dá)的刺激作用，可能抗ATH。salusin-α和salusin-β雖是由同一前體產(chǎn)生的多肽，在ATH的發(fā)生和發(fā)展中的作用相反[20]。

研究表明[21,22]冠心病患者血清salusin-α水平較無冠心病者顯著降低，血清salusin-α水平與高血壓并發(fā)冠心病呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)。salusin-α可通過抑制ACAT-1活性、減少泡沫細(xì)胞形成，起到抑制冠心病發(fā)生發(fā)展的作用[23]，可能成為預(yù)測高血壓并發(fā)冠心病患者風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)標(biāo)記物。

3.4在血管平滑肌增殖中的作用及其機(jī)制

Salusin-β劑量依賴性增加血管平滑肌細(xì)胞胞內(nèi)cAMP的濃度和促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，并伴有早期反應(yīng)基因c-myc和c-fos的產(chǎn)生，但并不刺激胞內(nèi)cGMP的生成[1]。salusin-β （0.1～10 nmol） 能有效促進(jìn)培養(yǎng)的大鼠胸主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖，且salusin-β作用效果在被加入48 h后最明顯[24]。該作用可能與細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK） 1/2 途徑有關(guān)?？赡苁荅RK1/2活化后，通過增強(qiáng)c-fos和c-myc等原癌基因，促進(jìn)了大鼠胸主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖。salusin-β刺激血管平滑肌細(xì)胞胞內(nèi)cAMP濃度增加的作用要弱于腎上腺髓質(zhì)素（ADM），但與ADM不一樣，salusin-β對離體的保留或去內(nèi)皮的血管條無舒張作用。

3.5心血管疾病中的阻斷效應(yīng)的相關(guān)研究

靜脈注射一氧化氮（NO）合酶抑制劑N-單甲基-L-精氨酸不能逆轉(zhuǎn)salusins引起的大鼠血壓和心率的降低[1]，salusin-β降低血壓和減慢心率的作用可被M受體阻斷劑阿托品完全阻斷，卻不能被β受體阻斷劑普萘洛爾阻斷[14]，說明M受體參與了salusin-β的降低血壓和減慢心率的作用。

Salusins參與調(diào)節(jié)巨噬泡沫的效應(yīng)可被G蛋白、c-Src酪氨酸激酶、蛋白激酶C（PKC）和促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）的抑制劑阻斷，表明salusins通過G蛋白/c-Src/ PKC/MAPK通路調(diào)節(jié)ACAT-l的表達(dá)[6]。

Salusins促心肌細(xì)胞肥大作用可被L型鈣通道阻斷劑尼卡地平、鈣調(diào)磷酸酶（CaN）抑制劑FK-506、PKC抑制劑chelerythrine和MAPK抑制劑PD98059顯著抑制[16]，提示salusins促心肌細(xì)胞肥大的效應(yīng)與Ca2+、CaN、PKC和MAPK有關(guān)，心肌細(xì)胞表面可能存在salusins受體。

Salusin-α和-β均呈劑量依賴性增加大鼠血管平滑肌細(xì)胞胞漿Ca2+濃度和乳鼠心肌細(xì)胞對Ca2+攝取，研究發(fā)現(xiàn)前者可被尼卡地平減弱，而后者可被尼卡地平和FK-506顯著抑制，表明L型鈣通道和CaN通路介導(dǎo)了salusin引起的Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)[16]。salusin-β激活培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞L型鈣通道[16]，抑制急性分離的成年大鼠心肌細(xì)胞L型鈣通道[17]則顯示不同年齡段大鼠心肌細(xì)胞L型鈣通道特性可能不同。

4 在其他疾病中的研究概況

除了心血管疾病，salusins在其他疾病中的研究也日益展開。salusin-α[25,26]可舒張大鼠腸系膜細(xì)動(dòng)脈，并減輕去甲腎上腺素對于微血管的收縮效應(yīng)；血清salusin-α水平在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和白塞氏病增高，可能參與了這些炎癥性疾病的發(fā)病過程。salusins調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)和有絲分裂，在多囊卵巢綜合癥婦女的血清內(nèi)明顯增加[27]。Celik 等[28]通過妊娠期糖尿病、小于胎齡兒及正常健康孕產(chǎn)婦的母血和臍帶血salusin-α和salusin-β以及它們與代謝參數(shù)的關(guān)系評估后認(rèn)為母體血清salusins的水平低可能對代謝紊亂和血管功能障礙有負(fù)面影響。Sahin等[29]認(rèn)為salusin可通過調(diào)節(jié)高血壓來改善代謝綜合征。

5 結(jié)論及展望

Salusins是基于基因組學(xué)篩選出的具有多種功能的新的心血管/神經(jīng)內(nèi)分泌多肽，在人體廣泛表達(dá)，具有降低血壓、減慢心率、抑制心肌收縮、減輕心臟缺血損傷、促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大和血管平滑肌細(xì)胞增殖等作用，與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心肌病等疾病密切相關(guān)。盡管目前研究表明salusins具有明顯的生物學(xué)效應(yīng)，但salusins介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，如何參與代謝綜合征、心臟功能衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病，是否可成為預(yù)測高血壓并發(fā)冠心病患者風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)標(biāo)記物，是否具有基因多態(tài)性，salusins及其衍生物將來能否發(fā)展為一種新的治療藥物，均都有待深入研究。

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2014-02-11）

（編輯：曹洪紅）

國家自然科學(xué)基金( K2012GR12)

210046 江蘇省南京市，南京中醫(yī)藥大學(xué)（陳寒昱） ；南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院（陳曉虎）

陳寒昱 博士研究生 主要從事中西醫(yī)結(jié)合心血管疾病研究 Email:chenhanyu@163.com 通訊作者：陳曉虎 Email: chenxhdoctor@126.com

R541

A

1000-3614（2014）11-0946-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.011.024