邱志凌，張軍平，郭曉辰

天津中醫(yī)藥大學(xué) 1研究生院 2第一附屬醫(yī)院心血管科，天津 300193

·綜 述·

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展

邱志凌1，張軍平2，郭曉辰2

天津中醫(yī)藥大學(xué)1研究生院2第一附屬醫(yī)院心血管科，天津 300193

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 (ERS)凋亡途徑是繼死亡受體信號途徑和線粒體途徑后發(fā)現(xiàn)的一種新的細(xì)胞凋亡途徑。雖然該途徑早期通過激活未折疊蛋白反應(yīng)使細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成暫停、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)恢復(fù)，起到細(xì)胞保護(hù)作用，但當(dāng)機(jī)體誘導(dǎo)ERS的因素持續(xù)存在，ERS也將持續(xù)進(jìn)行，并會觸發(fā)C/EBP同源蛋白、c-JUN氨基末端激酶及caspase等通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及凋亡是各種疾病和病理生理過程的重要環(huán)節(jié)，大量研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與ERS密切相關(guān)，通過干預(yù)ERS可以有效對抗其凋亡，起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。本文總結(jié)了ERS及其參與血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究進(jìn)展。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激;血管內(nèi)皮細(xì)胞;凋亡;細(xì)胞保護(hù);機(jī)制

血管內(nèi)皮細(xì)胞組成了血管的第1道屏障，具有調(diào)節(jié)血流、參與物質(zhì)交換、防止脂質(zhì)滲漏、抑制血小板聚集及血栓形成等功能。此外，血管內(nèi)皮細(xì)胞還具有分泌功能，電鏡下可見其具有高度發(fā)達(dá)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在新生血管內(nèi)皮中尤為明顯，這就決定了內(nèi)皮細(xì)胞對誘發(fā)ERS的因素會更加敏感。研究發(fā)現(xiàn)，由ERS引發(fā)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡參與了各種由血管損傷引起的病理生理過程及相關(guān)疾病，如：動脈粥樣硬化、糖尿病、缺血/再灌注損傷等，本文總結(jié)了ERS及其參與血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究進(jìn)展。

ERS概述

UPRUPR是由分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose-regulated protein78，GRP78)/免疫球蛋白結(jié)合蛋白 (binding immunoglobulin heavy chain protein，BIP)以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上3種跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白介導(dǎo)，這3種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白包括需肌醇酶 (inositol requiring kinase，IRE)1、RNA依賴的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶 (PRKR-like endoplasmic reticulum kinase，PERK)和激活轉(zhuǎn)錄因子 (activating transcription factor，ATF)6。在生理狀態(tài)下，這3種蛋白的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)結(jié)構(gòu)域均與分子伴侶GRP78/BIP結(jié)合，處于無活性狀態(tài)。由于GRP78/BIP與未折疊蛋白有更高的親和力，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)有大量未折疊蛋白蓄積時，GRP78/BIP即與3種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白解離，轉(zhuǎn)而與未折疊蛋白結(jié)合，促進(jìn)蛋白的正確折疊。

解離后的3種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白處于活化狀態(tài)，啟動UPR的3條主要信號通路有：(1)活化的PERK促使真核生物起始因子2α(eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α)磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)ATF4的表達(dá)，從而減少蛋白質(zhì)合成，提高GRP78/BIP與未折疊蛋白的結(jié)合力，增強(qiáng)對未折疊蛋白的降解［4］。(2)活化的ATF6進(jìn)入高爾基體，被S1P/S2P蛋白切割成p50ATF6后進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合于啟動子ERS反應(yīng)元件 (ER stress response element，ERSE)，誘導(dǎo)ERS相關(guān)基因的表達(dá)［5］。(3)IRE1有2種亞型，IRE1α和IRE1β。哺乳動物細(xì)胞中，IRE1α存在于大多數(shù)組織的細(xì)胞中，IRE1β則主要表達(dá)于腸道上皮細(xì)胞。ERS時，活化的IRE1α切割其底物X盒結(jié)合蛋白1(X-box-binding protein 1，XBP1)前體mRNA，切割后的mRNA翻譯生成有活性的XBP1s，XBP1可以增加分子伴侶的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)蛋白質(zhì)的折疊能力，也可以加速錯誤折疊蛋白的降解［5］。

ERS凋亡途徑當(dāng)ERS發(fā)生時間過長、強(qiáng)度過高時，上述反應(yīng)則不足以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，而引起細(xì)胞功能失調(diào)并觸發(fā)細(xì)胞凋亡途徑，以清除有功能缺陷的應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞，維持整個生物體的穩(wěn)定。ERS誘發(fā)的凋亡途徑有以下3種：(1)C/EBP同源蛋白 (C/EBP homologous protein，CHOP)途徑：CHOP又稱生長停滯和DNA損害誘導(dǎo)基因153(growth arrest and DNA damage inducible gene 153，GADD153)，是ERS特異性轉(zhuǎn)錄因子。CHOP基因啟動子中含有 ATF4、ATF6、XBP1等蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，因此上述UPR的3條通路均可引發(fā)CHOP的表達(dá)。其中，PERK-eIF2α-ATF4是激活CHOP的主要途徑。此外，p38MAPK通過CHOP可以上調(diào)促凋亡基因蛋白BIM、Bax/Bak、GADD34、ERO1α和TRB3等的表達(dá)，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［6-8］。(2)凋亡信號調(diào)節(jié)激酶 (apoptosis signal-regulating kinase，ASK)1/腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子 (tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF)2途徑：活化的IRE1α的胞漿結(jié)構(gòu)域募集TRAF2至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，兩者相互作用，共同激活A(yù)SK1，三者形成IRE1α-TRAF2-ASK1復(fù)合物，繼而磷酸化JNK，使之激活［9-10］?；罨腏NK可以通過磷酸化調(diào)節(jié)Bcl-2家族蛋白介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，活化的ASK1還可以磷酸化激活p38MAPK，進(jìn)而激活CHOP途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［11］。(3)caspase-12途徑：caspase-12屬于半胱天冬酶家族，生理情況下以無活性的酶原形式定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。當(dāng)ERS發(fā)生時，caspase-12酶原被切割活化，釋放到胞質(zhì)中，激活caspase-9進(jìn)而激活死亡執(zhí)行半胱天冬酶caspase-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［12］。caspase-12途徑是ERS特有的途徑，常被用來檢測ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

ERS誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用研究

近年研究發(fā)現(xiàn)，一些因素導(dǎo)致各種血管損傷性疾病的作用機(jī)制均與ERS誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。

與動脈粥樣硬化有關(guān)的誘導(dǎo)因素氧化低密度脂蛋白 (oxidized low-density lipoprotein，oxLDL)是動脈粥樣硬化形成過程中的中間產(chǎn)物，是導(dǎo)致內(nèi)皮損傷的主要原因。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，oxLDL可以通過對蛋白二硫鍵異構(gòu)酶 (protein disulfide isomerase，PDI)進(jìn)行修飾抑制，進(jìn)而誘導(dǎo)ERS，引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。PDI是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含量豐富的一種分子伴侶和氧化還原酶，可促進(jìn)二硫鍵的形成和異構(gòu)化，參與蛋白質(zhì)的折疊。若PDI被硝酸化修飾，則會增加蛋白的錯誤折疊，進(jìn)而誘導(dǎo)ERS及細(xì)胞凋亡［13］。研究發(fā)現(xiàn)，帶負(fù)電荷的低密度脂蛋白L5可通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞ERS和氧化應(yīng)激參與動脈粥樣硬化形成。L5可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶 ORP150、GRP94、GRP58，以及線粒體蛋白質(zhì)PRDX3和ATP合成酶的mRNA和蛋白表達(dá)，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體功能障礙，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［14］。此外，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4-羥基壬烯醛 (4-hydroxy-trans-2-nonenal，HNE)可通過激活UPR、增加XBP1的剪切以及eIF2α等因子的磷酸化使內(nèi)皮細(xì)胞活化，高濃度的HNE可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［15］。同樣地，高濃度同型半胱氨酸 (homocysteine，HCY)誘導(dǎo)的UPR在兔動脈粥樣硬化模型中也被發(fā)現(xiàn)，其中，內(nèi)皮細(xì)胞中CHOP的表達(dá)及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與斑塊大小呈正相關(guān)［16］。

研究發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧提取物 (cigarette smoke extract，CES) 也能誘導(dǎo) ERS［17］，CES可以使人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞 (human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中存在大量錯誤折疊蛋白的蓄積，并激活PERK-eIF2α通路，最終啟動細(xì)胞凋亡。此研究結(jié)果為吸煙誘導(dǎo)動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展提供了理論基礎(chǔ)。

與糖尿病有關(guān)的誘導(dǎo)因素高血糖對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是導(dǎo)致糖尿病多種并發(fā)癥發(fā)生的重要因素，但其作用機(jī)制尚未完全闡明。有研究發(fā)現(xiàn)，暴露于高糖的 HUVEC中，ERS上游 (GRP78/BIP、PERK、IRE1α) 和下游 (Calnexin、PDI、Ero1-Lα) 的標(biāo)志物相對于對照組都有上調(diào)［18］。同樣，有學(xué)者用超生理濃度 (27．5 mmol/L)的葡萄糖溶液處理HUVEC，與生理濃度 (5．5 mmol/L)處理的對照組相比，能明顯增加細(xì)胞ERS程度，促使超氧化物產(chǎn)生［19］此外，Adamopoulos等［20］用不同濃度的晚期糖基化終產(chǎn)物 (advanced glycation end-products，AGE)-牛血清白蛋白(bovine serum albumin，BSA)的混合物 (AGE-BSA)孵育人類主動脈內(nèi)皮細(xì)胞 (human aortic endothelial cells，HAEC)，在不同時間點(diǎn) (24、48、72h)測定GRP78、XBP1、CHOP等標(biāo)志物的表達(dá)以及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡情況，發(fā)現(xiàn)AGE能夠通過時間-劑量依賴的方式誘導(dǎo)ERS，進(jìn)而誘導(dǎo)HAEC凋亡。然而，也有學(xué)者得出相反的結(jié)論。如Makita等［21］在研究大鼠視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞對高血糖 (25、50、100 mmol/L)、血糖波動 (5．5或 25 mmol/L降到 1 mmol/L)、糖饑餓(1 mmol/L)的反應(yīng)時，通過檢測GRP78/BIP、caspase-3和NF-κB的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，大鼠血管視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞對高血糖和血糖波動的反應(yīng)并不明顯;糖饑餓時，細(xì)胞中ERS誘導(dǎo)凋亡的相關(guān)因子表達(dá)相對于對照組 (5．5 mmol/L)才會明顯上升。由此得出，糖尿病視網(wǎng)膜病變中高血糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與GRP78/BIP無關(guān)，而GRP78/BIP誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可能在缺血/再灌注損傷引起的血管變化中起到很大作用。由此可得出，超生理濃度的葡萄糖確實(shí)可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙以及凋亡，但在機(jī)制研究中，其是否與ERS相關(guān)，研究者得到不同結(jié)論，這可能與實(shí)驗(yàn)條件和實(shí)驗(yàn)對象的差異有關(guān)。

與肥胖有關(guān)的誘導(dǎo)因素肥胖和與其伴隨的高三酰甘油血癥及循環(huán)中高水平的游離脂肪酸 (free fatty acid，F(xiàn)FA)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，引發(fā)多種疾病。目前與肥胖相關(guān)的研究與日俱增。Lu等［22］在小鼠在體和離體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，肥胖導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及凋亡與ERS有關(guān)，用棕櫚酸在不同濃度和不同時間的條件下處理小鼠主動脈內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在一定濃度、時間的條件下，棕櫚酸可上調(diào)CHOP和GRP78的表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖，使細(xì)胞ROS產(chǎn)量增加并誘導(dǎo)其凋亡。此外，也有學(xué)者在研究飽和脂肪酸病理轉(zhuǎn)化過程中的催化酶——?；o酶A合成酶 (acyl-CoA synthetases，ACSLs)的作用時發(fā)現(xiàn)，ACSL1(ACSL的一種亞型)的過表達(dá)，可加劇飽和脂肪酸引起炎癥反應(yīng)和ERS，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，但內(nèi)皮細(xì)胞ACSL1缺失并不能保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞對抗飽和脂肪酸的不利影響，說明在富含飽和脂肪酸的環(huán)境中ACSL1對于炎癥和凋亡作用而言不是必需的［23］。

與理化毒性損傷有關(guān)的誘導(dǎo)因素在X線對小牛肺動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞損害機(jī)制的研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)X線可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞衰老和少量凋亡。被X線照射過的血管內(nèi)皮細(xì)胞與對照組相比，GRP78、CHOP、GADD34的基因表達(dá)水平以及eIF2α的磷酸化水平均有明顯提高。用ERS抑制劑salubrinal可以阻斷50%的凋亡，而對衰老無作用［24］。說明X線誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的部分原因是激發(fā)了ERS。在研究志賀毒素與蓖麻毒素對細(xì)胞的毒性作用時學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，其可能通過激活UPR，進(jìn)而誘導(dǎo)CHOP途徑，引起鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［25］。

與ERS相關(guān)的保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞對抗凋亡的作用研究

由于ERS可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而引發(fā)各種疾病，許多學(xué)者已開始研究如何抑制ERS保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞對抗凋亡，進(jìn)而起到防治疾病的作用。

T-鈣黏蛋白 (T-cadherin，T-cad)是一種非典型的糖基錨定的鈣黏蛋白超家族成員，動脈粥樣硬化病變部位T-cad上調(diào)［26］。而T-cad在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的過表達(dá)或沉默，分別會減弱或增強(qiáng)ERS誘導(dǎo)的GRP78的表達(dá)、eIF2α和 CHOP的磷酸化以及caspase的活化［27］，由此得出上調(diào)T-cad能夠減弱UPR中的PERK途徑，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，對抗ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。近年研究發(fā)現(xiàn)，一種Girdin家族蛋白Gipie(GRP78作用蛋白)能夠增強(qiáng)分子伴侶GRP78與IRE1的相互作用，削弱IRE1誘導(dǎo)JNK途徑活化的能力，從而保護(hù)在動脈粥樣硬化病理環(huán)境下的內(nèi)皮細(xì)胞［28］。此外，高密度脂蛋白 (high density lipoprotein，HDL)可以通過阻止ox-LDL誘導(dǎo)的 IRE1α/JNK活化以及隨后的JNK、CHOP途徑激活來保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，起到抗凋亡作用［29］。在藥物研究中學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，治療糖尿病的胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)類似物利拉魯肽，以劑量依賴的方式抑制ERS，減少高糖暴露條件下的 HUVEC 凋亡［18］。

T細(xì)胞死亡相關(guān)基因51(T-cell death-associated gene 51，TDAG51)是普列克底物蛋白同源域家族成員，可以被ERS誘導(dǎo)過度表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。有學(xué)者用TDAG51(-/-)ApoE(-/-)的小鼠與單純ApoE(-/-)小鼠對比研究發(fā)現(xiàn)，TDAG51缺乏可以增加內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用，防止氧化應(yīng)激和ERS，明顯減少動脈粥樣硬化病變的增長［30］。

另外，有學(xué)者用低氧預(yù)處理 (hypoxic preconditioning，HPC)的方法培養(yǎng)大鼠心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞，并對細(xì)胞進(jìn)行缺血/再灌注損傷，發(fā)現(xiàn)HPC可以下調(diào)GRP78、CHOP、caspase-12的表達(dá)以及PERK的磷酸化，對抗ERS誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［31］。血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡在蛛網(wǎng)膜下腔出血 (subarachnoid hemorrhage，SAH)后的腦血管痙攣中起到重要作用。He等［32］通過對SAH模型大鼠注射CHOP的小干擾RNA(CHOP siRNA)，減少了SAH后的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而有效對抗了SAH后的腦血管痙攣。Fassbender等［33］用CHOP基因敲除的方法，也使脊髓損傷小鼠的微血管內(nèi)皮細(xì)胞得到保護(hù)。

ERS的發(fā)生過程決定了其具有兩面性。在機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)的開始，ERS通過維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)保護(hù)細(xì)胞生存，當(dāng)刺激強(qiáng)度過大、時間過長時，才會觸發(fā)凋亡途徑。因此，適當(dāng)?shù)卣T導(dǎo)ERS，增強(qiáng)GRP78的表達(dá)，可以起到血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用，對抗細(xì)胞凋亡。

有研究發(fā)現(xiàn)，用攜帶內(nèi)臟脂肪組織來源的絲氨酸蛋白酶抑制劑 (vaspin)全長基因的腺病毒 (vaspin-Ad)治療糖尿病大鼠時，vaspin與ERS標(biāo)志物GRP78相互作用，可以通過細(xì)胞表面GRP78/voltage依賴的負(fù)離子通道保護(hù)糖尿病環(huán)境下的血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制凋亡［34］。Luo等［35］研究活化蛋白 C 的抗凋亡活性時發(fā)現(xiàn)，活化蛋白C可以誘導(dǎo)ERS，使GRP78和糖原合成酶激酶-3β表達(dá)水平上升，抑制由脂多糖誘導(dǎo)的HUVEC凋亡。

展 望

ERS是各種因素導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)失衡時發(fā)生的一種應(yīng)激反應(yīng)，因其與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、鈣穩(wěn)態(tài)失衡等多種病理生理過程密切相關(guān)，故發(fā)現(xiàn)至今備受國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及凋亡是多種血管損傷性疾病的起始環(huán)節(jié)，與ERS聯(lián)系緊密。ERS具有保護(hù)細(xì)胞存活和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的兩面性，目前，ERS參與血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡機(jī)制以及通過抑制ERS對抗凋亡機(jī)制的研究日益增多，而通過誘發(fā)ERS保護(hù)細(xì)胞對抗凋亡的研究數(shù)目較少。因此，如何適度地誘發(fā)ERS或通過藥物等干預(yù)手段減輕過度ERS以有效對抗血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，或?qū)⒊蔀槲磥碓擃I(lǐng)域新的研究熱點(diǎn)。這些研究的深入，將為血管損傷性疾病的防治開拓新思路、提供新靶點(diǎn)。

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Endoplasmic Reticulum Stress and Vascular Endothelial Cell Apoptosis

QIU Zhi-ling1，ZHANG Jun-ping2，GUO Xiao-chen2

1Graduate School，2Department of Cardiovascular，the First Affiliated Hospital，Tianjin University of Chinese Medicine，Tianjin 300193，China

ZHANG Jun-ping Tel：022-27432016，E-mail：tjzhtcm@163．com

Endoplasmic reticulum stress(ERS)is a new pathway of apoptosis following the discovery of death receptor signaling pathway and mitochondrial pathway．By activating the unfolded protein response(UPR)，ERS can suspend protein synthesis，restore the endoplasmic reticulum homeostasis，and thus play a protective role for cells;however，if the inducing factors of ERS persist，ERS will continue to trigger C/EBP homologous protein，JNK，caspase，or other pathways to induce apoptosis．In addition，the injury and apoptosis of vascular endothelial cells are key links in various diseases and pathophysiologic processes，and research has also shown that vascular endothelial cell apoptosis is closely related with the ERS．Effective intervention of ERS may restrain apoptosis and protect the vascular endothelium．This article reviews the recent research advances in ERS and its role in vascular endothelial cell apoptosis．

endoplasmic reticulum stress;vascular endothelial cell;apoptosis;cell protection;mechanism

張軍平 電話：022-27432016，電子郵件：tjzhtcm@163．com

R361+．3;R329．2+8

A

1000-503X(2014)01-0102-06

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．01．019

Acta Acad Med Sin，2014，36(1)：102-107

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是存在于真核細(xì)胞中的一種重要細(xì)胞器，具有蛋白質(zhì)合成、折疊、組裝、修飾、轉(zhuǎn)運(yùn)等功能，參與固醇類脂質(zhì)合成和糖類代謝，也是細(xì)胞儲存鈣離子的場所，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的功能。各種刺激因素，如：氧化應(yīng)激、缺血、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、蛋白過度表達(dá)等，均可導(dǎo)致大量未折疊/錯誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蓄積，引發(fā)一系列應(yīng)激反應(yīng)，稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 (endoplasmic reticulum stress，ERS)。ERS反應(yīng)主要包括3條信號通路：未折疊蛋白反應(yīng) (unfolded protein response，UPR)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反應(yīng) (endoplasmic reticulum overload response，EOR)和固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應(yīng)，目前研究較清楚的通路為UPR。UPR可以通過促進(jìn)蛋白正確折疊、暫時抑制蛋白合成、加快降解未折疊蛋白，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)恢復(fù)，有利于細(xì)胞生存。但當(dāng)ERS時間過長或強(qiáng)度過高時，便會啟動細(xì)胞凋亡［1-3］。

高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金 (20121210110002)Supported by the Specialized Research Fund for the Doctoral Program of Higher Education of China(20121210110002)

2013-08-23)