上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院血液內(nèi)科，上海 200011

間斷口服伐昔洛韋預(yù)防多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)用硼替佐米致帶狀皰疹的臨床觀察

姚一蕓 唐勇 莊衍 汪蕾 鄒麗芳 朱琦

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院血液內(nèi)科，上海 200011

背景與目的：隨著硼替佐米成功用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，藥物導(dǎo)致帶狀皰疹激活現(xiàn)象受到關(guān)注。本研究探討硼替佐米治療期間伐昔洛韋不同用藥方法預(yù)防帶狀皰疹的效果。方法：31例多發(fā)性骨髓瘤患者隨機(jī)分成伐昔洛韋間斷應(yīng)用組和連續(xù)應(yīng)用組，分別觀察2組患者帶狀皰疹發(fā)生情況、藥物不良反應(yīng)、抗病毒治療費(fèi)用及情緒狀態(tài)。結(jié)果：2組患者治療期間均未合并帶狀皰疹，未發(fā)生3級(jí)以上藥物不良反應(yīng)，間斷用藥組的抗病毒費(fèi)用支出低于連續(xù)治療組?；颊咔榫w取決于基礎(chǔ)疾病療效，既往治療不理想的連續(xù)用藥組患者有焦慮抑郁表現(xiàn)。結(jié)論：伐昔洛韋間斷應(yīng)用能夠有效預(yù)防硼替佐米治療期間多發(fā)性骨髓瘤患者帶狀皰疹發(fā)生。

多發(fā)性骨髓瘤；硼替佐米；帶狀皰疹；伐昔洛韋

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是骨髓漿細(xì)胞克隆增殖性疾病，我國(guó)發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)。隨著蛋白酶體抑制劑硼替佐米成功用于MM治療，在取得令人鼓舞療效的同時(shí)，臨床報(bào)道顯示硼替佐米可以導(dǎo)致水痘帶狀皰疹病毒(varicella zoster virus，VZV)再激活。積極尋找有效的預(yù)防方法有其必要性和臨床意義。鑒于此，本研究以2008—2013年收治的31例MM患者作為研究對(duì)象，在硼替佐米治療期間應(yīng)用伐昔洛韋預(yù)防帶狀皰疹(herpes zoster)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 患者資料

31例患者為2008年2月—2013年10月本院住院患者，符合WHO MM診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中11例曾接受過MM治療(不含硼替佐米)，2例既往有帶狀皰疹感染病史(已治愈)。入組患者信息詳見表1。

1.2 方法

31例患者均接受至少2個(gè)療程含硼替佐米方案化療。其中硼替佐米聯(lián)合地塞米松(BD)、硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松(BCD)、硼替佐米聯(lián)合沙利度胺及地塞米松(VTD)方案包括硼替佐米每周2次(1.3 mg/m2，第1、4、8、11天，21～28 d為1個(gè)周期)應(yīng)用以及每周1次應(yīng)用(1.5 mg/ m2，第1、8天，21～28 d為1個(gè)周期)；硼替佐米聯(lián)合多柔比星及地塞米松(PAD)方案均為硼替佐米每周2次(1.0 或1.3 mg/m2，第1、4、8、11天，21～28 d為1個(gè)周期)用藥?；煼桨敢恢睉?yīng)用至取得最大療效、疾病進(jìn)展、產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或患者經(jīng)濟(jì)受限。

間斷用藥組：患者化療過程中每日口服伐昔洛韋600 mg (商品名：羅乃韋 300 mg，每日2次)，化療間歇期停藥。

連續(xù)用藥組：患者化療期間每日口服伐昔洛韋600 mg (商品名：羅乃韋 300 mg，每日2次)，直至上述含硼替佐米的所有療程結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)

①兩組患者用藥期間觀察有無(wú)帶狀皰疹發(fā)生；②記錄不良反應(yīng)并根據(jù)藥物常見不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCTC v3.0)分級(jí)；③治療前、2次療程結(jié)束、硼替佐米所有療程結(jié)束后，根據(jù)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton M.A rating scale for depression)評(píng)估患者情緒狀態(tài)；④計(jì)算兩組患者抗病毒藥物總支出費(fèi)用。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，組間比較采用x2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2組患者接受硼替佐米治療的中位年齡接近，半數(shù)以上患者入組時(shí)體力狀態(tài)受到明顯影響，臨床分期處于ISS-Ⅲ期(國(guó)際分期體系Ⅲ期)。其中10例既往有多療程MM化療史，均因疾病控制不理想而調(diào)整治療方案，這10例患者從確診到選用硼替佐米治療的中位間隔時(shí)間達(dá)10個(gè)月(3～31個(gè)月)。31例患者硼替佐米中位用量30.4 mg (7.6～57.6 mg)，其中連續(xù)用藥組25.8 mg(7.6～57.6 mg)，間斷用藥組32 mg(10～57.6 mg)。

無(wú)論既往是否存在帶狀皰疹感染史、化療病史以及入組時(shí)的腎功能，2組患者服用伐昔洛韋劑量為600 mg/d(羅乃韋 300 mg，每日2次)。連續(xù)用藥組用藥中位天數(shù)1 2 9 d(4 5～2 1 8 d)，中位用藥總量77.4 g(27.0～130.8 g)，伐昔洛韋費(fèi)用支出2 382.2元（831.0～8 025.7元）；間斷用藥組66 d(22.0～75.0 d)，中位用藥總量39.6 g(16.2～45.0 g)，伐昔洛韋費(fèi)用支出1 218.8元(498.6～1 385.0元，表2)。2組患者在硼替佐米治療期間均未出現(xiàn)帶狀皰疹感染。連續(xù)用藥組有2例患者在后續(xù)治療中(分別因?yàn)榻?jīng)濟(jì)無(wú)法承受、疾病進(jìn)展而換用其他治療方案)合并帶狀皰疹，發(fā)生于硼替佐米治療結(jié)束后5、11個(gè)月，停止后續(xù)化療并正規(guī)劑量抗病毒治療2例患者均痊愈。

2組患者用藥過程耐受性均較好，沒有產(chǎn)生3級(jí)以上胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、血液學(xué)不良反應(yīng)。9例存在腎功能不全的患者，隨著基礎(chǔ)疾病好轉(zhuǎn)腎功能逐步改善。

患者抑郁量表積分?jǐn)?shù)值取決于基礎(chǔ)疾病MM的療效，與伐昔洛韋應(yīng)用方法無(wú)關(guān)。但連續(xù)用藥組中2例有多療程化療史的患者積分大于20分。

3 討 論

近年來，大量研究資料［1-4］指出MM患者應(yīng)用硼替佐米治療后帶狀皰疹發(fā)生率增高，為12%～57%不等，明顯高于采用其他藥物治療者。Chanan-Khan等［1］分析627例MM患者患者資料后，認(rèn)為是否合并帶狀皰疹感染與患者的體力狀態(tài)、皰疹感染過去史、治療前血常規(guī)、β2微球蛋白水平、既往化療情況無(wú)相關(guān)性。動(dòng)物模型證實(shí)VZV潛伏在背根神經(jīng)節(jié)中，蛋白酶體抑制劑能夠破壞背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元胞體，有學(xué)者由此推測(cè)這種現(xiàn)象可以解釋為什么硼替佐米易激活帶狀皰疹病毒。但藥物致VZV活化的確切機(jī)制目前仍不明確，研究發(fā)現(xiàn)骨髓瘤患者應(yīng)用硼替佐米后淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量和功能發(fā)生一系列改變［5-6］，藥物通過阻斷NF/KB信號(hào)通路使Th1細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞減少，T細(xì)胞增生受抑制；其他參與免疫調(diào)節(jié)、抗原遞呈的免疫細(xì)胞如CD56+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞數(shù)量減少，樹突狀細(xì)胞活性降低。硼替佐米作用下患者的免疫缺陷狀態(tài)使VZV激活概率隨之增高。

鑒于帶狀皰疹發(fā)病后，患者生活質(zhì)量、原發(fā)病規(guī)范治療都會(huì)受到很大影響，研究人員嘗試在MM患者接受硼替佐米化療過程中連續(xù)服用阿昔洛韋，發(fā)現(xiàn)經(jīng)預(yù)防性抗病毒治療的MM患者，帶狀皰疹發(fā)病率明顯下降［7-10］。近年來NCCN指南推薦，硼替佐米治療期間可同步用藥預(yù)防帶狀皰疹，但是沒有明確具體治療方案，抗病毒藥物的選擇、用法、用量臨床上也缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，探索恰當(dāng)?shù)念A(yù)防性抗病毒治療措施成為臨床醫(yī)師面臨的一項(xiàng)課題。

伐昔洛韋是阿昔洛韋的L-纈氨酸酯，作為阿昔洛韋前體藥在體內(nèi)快速分解為阿昔洛韋，口服生物利用度高達(dá)65%，是阿昔洛韋的3～5倍，臨床廣泛用于帶狀皰疹治療。日本學(xué)者觀察了伐昔洛韋預(yù)防帶狀皰疹的效果［10］，32例MM患者接受含硼替佐米方案同時(shí)持續(xù)口服伐昔洛韋(500 mg/d)，只有1例出現(xiàn)帶狀皰疹。在本研究中伐昔洛韋用量為600 mg/d，但藥物用法分成連續(xù)用藥及間斷使用2種，隨訪發(fā)現(xiàn)和連續(xù)用藥組患者一樣，間斷用藥的患者在硼替佐米化療期間無(wú)一例合并帶狀皰疹。2組患者對(duì)于伐昔洛韋的不良反應(yīng)均較為輕微，藥物沒有加重9例原先存在腎功能不全患者的腎臟損傷。盡管基礎(chǔ)疾病療效決定了MM患者精神狀況，本研究發(fā)現(xiàn)，“連續(xù)用藥”對(duì)那些有過多療程化療、疾病仍進(jìn)展的患者而言，仍在一定程度上加重了病患的精神壓力。治療過程中“間斷用藥”組患者抗病毒藥物的總費(fèi)用支出約為“連續(xù)用藥”組患者的50%，在當(dāng)前的醫(yī)療環(huán)境下，這無(wú)疑從一定程度上減輕了患者經(jīng)濟(jì)壓力及醫(yī)院的醫(yī)保負(fù)擔(dān)。鑒于2種用法療效相似，間斷用藥患者存在依從性好、藥物對(duì)器官功能潛在負(fù)面影響小、日常生活不受干擾、藥費(fèi)支出少的優(yōu)勢(shì)，我們認(rèn)為間斷應(yīng)用伐昔洛韋具有進(jìn)一步臨床推廣的價(jià)值。由于現(xiàn)有臨床研究屬于小樣本資料，上述結(jié)論從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度進(jìn)行比對(duì)仍然有待進(jìn)一步擴(kuò)充患者數(shù)量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間。

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Intermittent administration of valacyclovir is effective for prevention of herpes zoster events in patients with multiple myeloma treated with bortezomib

YAO Yi-yun, TANG Yong, ZHUANG

Yan, WANG Lei, ZOU Li-fang, ZHU Qi (Department of Hematology, Shanghai Ninth People’s Hospital Af fi liated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200011, China)

ZHU Qi E-mail: zhuqi70@hotmail.com

Background and purpose: Herpes zoster is a common adverse event associated with the use of bortezomib. The objective of this study was to evaluate the ef fi cacy of different therapeutic regimens of valacyclovir prophylaxis: continuously administration and intermittent administration. Methods: We retrospectively analyzed the efficacy, side effects, expense of valacyclovir and emotional states of 31 patients with multiple myeloma who received bortezomib and valacyclovir prophylaxis. Among them, 14 patients underwent continuously administration of valacyclovir, the other 17 patients underwent intermittent administration. Continuously administration was de fi ned as daily oral valacyclovir 600 mg without cessation during entire period of bortezomib treatment. Intermittent administration was de fi ned as patients received valacyclovir at a dose of 600 mg daily during chemotherapy, while discontinue valacyclovir at the intermission time of bortezomib treatment. Results: There were no herpes zoster in patients of 2 arms. Adverse events over grade 3 associated with valacyclovir were not observed. Intermittent administration of valacyclovir showed a superiority of economic bene fi t. The emotional status were depended on the therapeutic effects of multiple myeloma. For those relapsed or refractory patients, continuously administration of valacyclovir might aggravate depression and anxiety. Conclusion: Intermittent administration of valacyclovir at a dose of 600 mg daily appears to be an effective prophylaxis for herpes zoster in patients receiving bortezomib.

Multiple myeloma; Bortezomib; Herpes zoster; Valacyclovir

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.07.009

R738.1

A

1007-3639(2014)07-0525-04

2014-04-03

2014-05-22）

上海市自然基金(No:12ZR1416800)。

朱琦 E-mail:zhuqi70@hotmail.com