肺內(nèi)磨玻璃影的分子生物學研究進展

綜述 審校

上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院胸外科，上海 200025

肺內(nèi)磨玻璃影的分子生物學研究進展

喬文亮綜述林強審校

上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院胸外科，上海 200025

近年來，低劑量CT廣泛應(yīng)用于早期肺癌的篩查，肺內(nèi)磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)的檢出率逐漸升高。多數(shù)學者認為它與早期肺腺癌密切相關(guān)，其定性診斷和早期治療對于提高早期肺癌患者的診斷率與生存率具有重要意義。關(guān)于GGO的影像學診斷、定位方法及手術(shù)方式進展國內(nèi)外已有許多報道，現(xiàn)重點將近年來與其分子生物學方面相關(guān)的研究進展綜述如下。

肺內(nèi)磨玻璃影；染色體；表皮生長因子受體基因；CYFRA21-1蛋白；實時定量PCR

肺內(nèi)磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)是指在高分辨率CT圖像上表現(xiàn)為肺內(nèi)局部或多處密度輕度增加，呈局灶性云霧狀密度的陰影，其內(nèi)的支氣管及血管紋理仍可以顯示，通常具有體積小(直徑通常＜2 cm)、密度低、形態(tài)學不典型等特點［1］。GGO常常是由多種原因造成肺泡含氣量下降或肺泡未被完全充填所引起的非特異性影像學表現(xiàn)，常見的原因包括炎性反應(yīng)、纖維化、良性腫瘤、肺不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、細支氣管肺泡癌(bronchioalveolar carcinoma，BAC)及分化較好的肺早期腺癌，其惡性的比例可超過70%［1-5］。在影像學上GGO按分布范圍分為彌漫性和局灶性(focal GGO，fGGO)，后者根據(jù)病灶內(nèi)是否存在實性成分又分為單純型(pure GGO，pGGO)和混合型(mixed GGO，mGGO)［6］。需要特別指出的是，文獻中所提到的GGO絕大多數(shù)是指pGGO。在Noguchi分型中，pGGO見于惡性度較低的NoguchiA型(局限型細支氣管肺泡癌)和B型(局限型細支氣管肺泡伴肺泡塌陷)，該類疾病患者術(shù)后5年生存率通常可達100%，但生存率也會隨著pGGO向mGGO或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)的不斷衍變(即實性成分的出現(xiàn)及增加)明顯降低［7］。因此GGO的發(fā)生、發(fā)展機制及早期診治等各方面研究開始備受關(guān)注?，F(xiàn)就近年來肺部GGO良、惡性病灶的分子生物學研究進展做一綜述。

1 與GGO相關(guān)的染色體

現(xiàn)代細胞遺傳學和分子生物學研究表明，大多數(shù)腫瘤細胞特別是實體瘤細胞常表現(xiàn)為染色體不穩(wěn)定性(chromosome instability，CIN)，包括整條染色體的獲得或缺失、染色體易位、重排及基因擴增等，這些都涉及大量基因的變異。Brennan等［8］報道在肺癌相關(guān)突變基因的篩選中發(fā)現(xiàn)了3個獨立的染色區(qū)域及相關(guān)基因：5p15(TERT，CLPTM1L)、6p21(HLA)和15q25(CHRNA3，CHRNA5，CHRNB4)，這些基因的異常表達與肺癌的易感性明顯相關(guān)。2011年，Bettio等［9］利用熒光原位雜交技術(shù)(FISH)不僅發(fā)現(xiàn)了1例肺腺癌伴GGO病灶的患者是5號染色體臂間倒位的攜帶者：46,XY,inv(5) (p15q13)，還發(fā)現(xiàn)2例類似病灶中存在著c-MYC基因的擴增，這些顯示出FISH從遺傳學角度鑒別惡性GGO時較其他傳統(tǒng)方法更具優(yōu)勢。隨后，Bettio等［10］又利用該技術(shù)在1例右上肺腺癌患者的GGO病灶內(nèi)發(fā)現(xiàn)4個細胞存在著染色體t(5;15)(q13;q25-26)相互易位，主要原因可能是由于染色體第1次復(fù)雜的結(jié)構(gòu)重組導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性增加所致。此外，上述5q13的斷裂處至少有4個編碼細胞周期調(diào)節(jié)因子的基因(CCNB1，CDK7，CENPH，RAD17)，它們可因染色體的結(jié)構(gòu)重組導(dǎo)致功能異常和病變發(fā)生。

2 與GGO相關(guān)的基因

2.1 p53基因

p53基因是迄今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性最高的抑癌基因。p53基因位于人類染色體17p13.1，其編碼的p53蛋白為轉(zhuǎn)錄因子，可以在DNA損傷后使細胞周期發(fā)生暫時停滯修復(fù)遺傳信息，刺激p21基因轉(zhuǎn)錄以阻止發(fā)生損傷的DNA進行復(fù)制及活化Bax、Fas等相關(guān)基因誘導(dǎo)細胞凋亡。p53基因突變后喪失其抑癌功能，在免疫組化實驗中表達增高。Aoki等［11］對25例以GGO為主要表現(xiàn)的周圍型肺腺癌患者的術(shù)前隨訪中發(fā)現(xiàn)，CT圖像上面腫瘤體積增大或是不變的pGGO患者，p53基因在表達均為陰性，出現(xiàn)腫瘤體積增大的mGGO患者p53基因的陽性表達率達55%(P＜0.01)，但實性成分并沒有隨腫瘤體積增大而改變者p53基因的陽性表達率仍為0。類似的情況也發(fā)生在Yoshida等［12］研究中，即隨著GGO病灶內(nèi)實性成分的增加，p53基因在pGGO組、mGGO組和實性結(jié)節(jié)組中陽性表達率分別為0、44%和80%。故p53基因的突變可能與pGGO向mGGO的衍變及mGGO中實性成分的增加密切有關(guān)。此外，由于pGGO在Noguchi分型中較mGGO惡性度低，因此p53基因可作為pGGO患者隨訪的分子生物學指標，對惡性GGO的早期診治具有一定參考價值［7］。

2.2 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因

EGFR是由位于第7號染色體上的EGF基因編碼的一種相對分子質(zhì)量為170×103的跨膜糖蛋白受體，它是一種重要的信號傳遞蛋白。在肺腺癌中，EGFR基因突變較常見，突變熱點集中在細胞質(zhì)內(nèi)段的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶區(qū)域，該熱點突變后導(dǎo)致受體長期保持高酪氨酸激酶活性，持續(xù)不斷地激活下游細胞質(zhì)內(nèi)的信號通路，使細胞不斷增殖，進而向癌變發(fā)展。Aoki等［11］對25例以GGO為主要表現(xiàn)的肺腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，36%的pGGO以及45%的mGGO病灶可見EGFR基因突變，盡管差異無統(tǒng)計學意義(P=0.70)，但顯示出EGFR基因突變在惡性GGO病灶中是比較常見事件。Sugano等［13］對136例肺腺癌EGFR基因突變率檢測發(fā)現(xiàn)，含GGO成分組突變率高于無GGO成分組(P=0.07)，且CT圖像上GGO/Tumor(兩者最大直徑比)≥50%組突變率高于GGO/Tumor＜50%組，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.22)。Hsu等［14］進一步擴大標本量發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變率為64.2%(104/162)，主要以非吸煙的女性患者為主，其中外顯子19缺失約占25.9%，L858R點突變約占29.0%，其余類型突變約占9.3%；此外，EGFR基因的突變率隨著GGO實性成分的增加而增高(隨著pGGO病灶的體積減小而降低)，尤以L858R點突變率符合這一規(guī)律，這與Yoshida等［15］所報道的mGGO的發(fā)生與EGFR突變特異性抗體外顯子21中L858R和S768I點突變及外顯子19中E746-A750缺失有關(guān)相吻合。因此EGFR基因突變不僅是以GGO為主要表現(xiàn)的肺腺癌的早期事件，且EGFR基因突變(特別是L858R點突變)可以促使無侵襲性特性的pGGO向具有侵襲性特性的實性結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)變，這為臨床靶向治療藥物的研發(fā)提供了一定依據(jù)。此外，對于無法通過手術(shù)及活檢獲取標本以檢測EGFR基因突變的患者，可通過影像學圖像觀察腫塊內(nèi)GGO成分多少和結(jié)合臨床特征估計患者EGFR基因的突變情況，有利于臨床治療方案的確定。

關(guān)于肺部多發(fā)GGO病灶的EGFR基因突變情況，Chung等［16］對24例患者肺部56處GGO病灶發(fā)生原因進行探索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EGFR基因的突變率仍然是隨著GGO實性成分的增加而增高，且71%患者的GGO病灶的EGFR基因處于不同突變狀態(tài)，這種異質(zhì)性提示了肺部多發(fā)GGO病灶主要是由于多個病灶起源形成，這對臨床排除多發(fā)GGO病灶非肺內(nèi)原發(fā)惡性病灶轉(zhuǎn)移所致，從而制定相應(yīng)的治療方案具有重要意義。

2.3 CYPl9A1基因

CYPl9基因位于人染色體15q21.1區(qū)帶，全長約123 kb，共編碼503個氨基酸，存在多種單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorph sims，SNPs)等特點，其編碼的芳香化酶蛋白(aromatase cytochrome P450，P450arom)是雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的限速酶和關(guān)鍵酶［17］。近年來，Demura等［18］研究指出體內(nèi)雌激素水平的升高對正常肺組織細胞的分化和成熟，以及對非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的發(fā)展有促進作用。Kohno等［19］通過對低劑量CT篩選出的100例肺部GGO患者研究發(fā)現(xiàn)，其體內(nèi)CYP19A1基因SNPs可使血清中雌激素升高而導(dǎo)致以GGO為表現(xiàn)的BAC或AAH疾病的發(fā)生，尤其是以微小等位基因攜帶的rs3764221 SNPs是導(dǎo)致GGO發(fā)生的危險因素(OR=1.72，P＜0.05)。2013年，Ikeda等［20］的研究還發(fā)現(xiàn)，CYP19A1基因(rs3764221)SNPs也是以多發(fā)GGO為表現(xiàn)的肺腺癌發(fā)生的危險因素(ratio=3.06，P＜0.05)，主要是因為rs3764221和rs2470152位點多態(tài)性可使CYP19A1在肺內(nèi)多處周圍組織中局部表達，并導(dǎo)致相應(yīng)區(qū)域雌激素濃度升高，從而導(dǎo)致以多發(fā)惡性GGO的發(fā)生，并呈多中心進展。

3 與GGO的相關(guān)的特殊蛋白

3.1 癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)

CEA是從結(jié)腸癌組織和胚胎組織中提取出的一種酸性糖蛋白，主要存在于直腸、結(jié)腸癌組織和胚胎腸黏膜上面，因這種抗原也存在于2～6個月胚胎的胃腸、肝臟和胰腺組織中，故稱之為CEA。CEA在NCSLC及其他多種惡性腫瘤中均可見異常升高。Kim等［21］發(fā)現(xiàn)血清CEA在惡性GGO病灶中較良性GGO升高更明顯，但差異無統(tǒng)計學意義，主要原因是由于患者惡性病灶中的GGO成分超過50%，多數(shù)患者仍處于肺癌早期［22］，這就意味著CEA仍未擴散入血液循環(huán)，因此它在血清中極低而難以被檢測出。然而，馬丹等［23］通過收集支氣管肺泡灌洗液(bronchial alveolar lavage fluid，BALF)進行測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)符合篩選條件的pGGO患者在入選時GGO側(cè)BALF中的CEA定量測定結(jié)果就已高于健側(cè)(P＜0.05)，當pGGO衍變?yōu)閙GGO后，患者血清和BALF中CEA水平均有升高，但只有后者差異有統(tǒng)計學意義。因此，臨床上通過比較GGO側(cè)和健側(cè)BALF中CEA濃度變化可鑒別良、惡性GGO。此外，Sakuma等［24］在肺癌患者術(shù)后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，肺部出現(xiàn)GGO為表現(xiàn)的復(fù)發(fā)征象并伴有血清中CEA明顯升高，但再次手術(shù)切除GGO后病理診斷為AHH，CEA濃度恢復(fù)正常，隨后GGO再次復(fù)發(fā)，且血清CEA的濃度隨GGO的體積出現(xiàn)周期性地變化：隨GGO體積增大而升高，或隨著其體積縮小而自發(fā)地恢復(fù)正常，且這一循環(huán)過程均發(fā)生在特定的季節(jié)，因此這一特殊現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)對GGO患者的隨訪具有一定意義，可減少臨床上過度手術(shù)治療的發(fā)生。

3.2 Ⅱ型肺泡細胞表面抗原(krebs von den lungen-6，KL-6)

KL-6是由MUC1基因編碼的一種上皮性黏蛋白。KL-6主要由增殖的、受激發(fā)的或受損的Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌，通過降低腫瘤細胞間、腫瘤細胞與間質(zhì)間的黏附力，使腫瘤細胞逃避免疫識別，促進腫瘤的轉(zhuǎn)移［25-26］。此外，早期研究還發(fā)現(xiàn)，血液中KL-6水平能夠敏感地反映肺泡上皮和間質(zhì)的損傷程度，已成為間質(zhì)性肺炎如肺纖維化、過敏性肺炎、結(jié)節(jié)病和放射性肺炎等的特異性診斷標志物［27］。關(guān)于以GGO為表現(xiàn)的肺部疾病與KL-6黏蛋白的關(guān)系，Hiroshige等［28］在1例多發(fā)良性GGO伴血清KL-6升高的68歲女性患者隨訪中發(fā)現(xiàn)，血清KL-6水平可隨肺部GGO的保守治療消失降至正常水平。Honda等［29］對101例良性肺部結(jié)節(jié)患者CT圖像與血清KL-6水平關(guān)系研究顯示，肺結(jié)節(jié)合并GGO患者在KL-6水平升高組(61.5%，16/26)較KL-6水平正常組(13.3%，10/75)更常見(P＜0.05)；對其中36例患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)，KL-6水平可隨肺部GGO病灶的增大而升高，或隨病灶消失及明顯減小而降至正常水平；在GGO體積未改變的患者，血清KL-6水平也幾乎保持不變。因此血清KL-6水平可用于評估良性GGO病灶的嚴重程度，但KL-6與惡性GGO關(guān)系還需進一步探索。

3.3 癌抗原12-5(cancer antigen，CA12-5)

CA12-5是一種跨膜糖蛋白，相對分子質(zhì)量為200×103。CA12-5在健康人和大多數(shù)良性疾病患者血液中含量甚微。在惡性腫瘤患者中，CAl2-5可以進入血液循環(huán)和各種體液中而表現(xiàn)出高表達。馬丹等［23］發(fā)現(xiàn)BALF中CA12-5測定結(jié)果與之前所提到的CEA測定結(jié)果一致，證明了檢測BALF中CA12-5濃度變化在惡性GGO早期診斷中也具有重要參考價值。此外，由于CA12-5抗原分子有肺腺癌的抗原決定簇［30］，因此BALF中CA12-5升高很可能與GGO的Noguchi分型相關(guān)，進一步擴大樣本研究以確證在惡性GGO的手術(shù)治療方式選擇和預(yù)后評估方面具有良好前景。

3.4 CYFRA 21-1

CYFRA21-1是細胞角質(zhì)蛋白19的片段及相對分子質(zhì)量為40×103的酸性多肽，主要分布在肺泡上皮、氣管和食管上皮細胞的細胞質(zhì)中，在正常狀態(tài)下CYFRA21-1以寡聚物形式存在，含量極低，當上皮細胞出現(xiàn)惡變時，蛋白酶被激活，細胞角蛋白19降解加速，使得大量CYFRA 2l-l片段大量釋放并進入血循環(huán)，臨床上就可以檢測到其含量增高。大量的臨床研究資料已充分證實，CYFRA2l-l是肺癌的重要標志物之一，與肺癌的發(fā)生、發(fā)展、分化及轉(zhuǎn)移有關(guān)，且CYFRA21-1是NCSLC患者最有價值的血清腫瘤標志物之一，它可能代表了患者體內(nèi)腫瘤的負荷量［31-34］。Hong等［35］發(fā)現(xiàn)直接檢測肺癌病灶組織細胞中CYFRA21-1的變化能明顯提高CT引導(dǎo)下細針穿刺活檢(NAB)診斷肺部惡性結(jié)節(jié)時的靈敏度和準確率。隨后，該研究組成員Kim等［21］運用相同的方法及血清法檢測腫瘤標志物CYFRA21-1和CEA，并輔助NAB對肺部持續(xù)性GGO患者的研究中發(fā)現(xiàn)：兩種標志物在惡性GGO患者血清中濃度均較良性患者更高，但只有CYFRA21-1的濃度差異有統(tǒng)計學意義；此外，在良、惡性GGO鑒別診斷的靈敏度和準確率方面，通過NAB聯(lián)合測定病灶細胞內(nèi)CYFRA21-1和CEA濃度相比NAB聯(lián)合血清測定法發(fā)現(xiàn)，只有NAB聯(lián)合測定細胞內(nèi)CYFRA21-1濃度與NAB間差異有統(tǒng)計學意義。不僅如此，研究還發(fā)現(xiàn)NAB聯(lián)合測定病灶細胞內(nèi)CYFRA21-1濃度方法的接受者工作特征曲線下面積顯著＞NAB法的曲線下面積(P＜0.05)。因此，上述結(jié)果進一步顯示了CYFR21-1在GGO的良、惡性判斷方面同樣優(yōu)于其他常見的血清腫瘤標志物；目前臨床上主要依靠NAB鑒別GGO，但常常因為穿刺組織獲取量過少而使診斷陰性，使患者不得不接受再次NAB，甚至開胸活檢以確診［21］。直接測定GGO病灶細胞內(nèi)CYFR21-1的濃度方法無創(chuàng)、簡單易行，且它只需要很少量的細胞即可獲得陽性結(jié)果，故該方法可作為NAB診斷陰性的患者一個重要的補充檢測手段，從而避免增加患者不必要的痛苦，因此具有良好前景。

3.5 肺表面活性物質(zhì)蛋白-A(surfact-ant protein A，SP-A)和表面活性物質(zhì)蛋白-D(surfact-ant protein D，SP-D)

大分子親水性的SP-A和SP-D是構(gòu)成肺表面活性物質(zhì)的重要成分，由肺泡Ⅱ型上皮細胞和氣道Clara細胞(一種主要分布于終末細支氣管和呼吸性細支氣管上的無纖毛上皮細胞)合成的一種多功能糖蛋白，可調(diào)節(jié)局部微環(huán)境的免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)，從而維持肺泡的正常生理功能［36］。當肺部疾病引起肺泡-毛細血管膜屏障損害，肺泡膜通透性增加，引起血清中SP-A、SP-D含量升高。Abe等［37］報道在以GGO為主要表現(xiàn)的間質(zhì)性肺疾病患者隨訪中發(fā)現(xiàn)，生存期不足3年的患者血清SP-A、SP-D明顯高于生存期超過3年者(P＜0.05)，提示血清SP-A、SP-D可以作為其疾病活動期的一項生物學判斷指標。

4 其他

2010年，William等［38］發(fā)現(xiàn)在吸煙人群中，GGO病灶組患者血清中針對CyclinA和Cycling D1及survivin的自身抗體中位水平明顯低于肺癌組及實性結(jié)節(jié)病灶組(P＜0.05)，提示這些生物指標有助于區(qū)分良性GGO和肺癌病灶。同年，Ostrow等［39］報道了將實時定量PCR技術(shù)測量Rarβ(維甲酸受體-β)，Kif1a(神經(jīng)元驅(qū)動蛋白超家族基因1A)，DCC(結(jié)腸癌缺失基因)及NISCH四種基因啟動子區(qū)甲基化的結(jié)果結(jié)合CT診斷對區(qū)分良、惡性GGO的靈敏度和特異度分別可達73%和71%，這在臨床惡性GGO患者的早期診斷、分子分期及預(yù)后評估等方面均表現(xiàn)出充分的潛力。

5 結(jié)語

目前，GGO的分子標志物變化更多的是用在輔助影像學診斷以鑒別GGO良、惡性和肺腺癌分期以及患者術(shù)前術(shù)后隨訪評估等方面，關(guān)于GGO病灶的發(fā)生、衍變機制及其與肺腺癌(特別是BAC和AAH)之間關(guān)系等研究仍相對較少和較淺，因此更多、更深入地探索仍是今后研究的重要課題。面對目前大氣霧霾污染、吸煙、肥胖等眾多促使肺癌發(fā)生高危因素，防止惡性GGO的發(fā)病率進一步上升勢必會成為未來研究的熱點。隨著新的GGO分子生物學檢測技術(shù)的不斷發(fā)展和分子標志物的不斷發(fā)現(xiàn)，以及將它們同更多更完善的診斷技術(shù)結(jié)合，將在惡性GGO的預(yù)防和早期診治，以及一定程度預(yù)測其病理類型、分化程度及預(yù)后等方面充滿前景。

［1］KOBAYASHI Y, SAKAO Y, DESHPANDE G A, et al. The association between baseline clinical-radiological characteristics and growth of pulmonary nodules with groundglass opacity ［J］. Lung Cancer, 2014, 83(1): 61-66.

［2］魏云煒, 黎濤, 白崇峰. 肺部純磨玻璃密度影診斷肺部周圍型小腺癌1例報道［J］. 中國腫瘤外科雜志, 2013, 5(5): 330-331.

［3］LU C H, HSIAO C H, CHANG Y C, et al. Percutaneous computed tomography-guided coaxial core biopsy for small pulmonary lesions with ground-glass attenuation［J］. J Thorac Oncol, 2012, 7(1): 143-150.

［4］ODA S, AWAI K, MURAO K, et al. Volume-doubling time of pulmonary nodules with ground glass opacity at multidetector CT: assessment with computer-aided three-dimensional volumetry［J］. Acad Radiol, 2011, 18(1): 64-69.

［5］KIM H Y，SHIM Y M，LEE K S, et al. Persistent pulmonary nodular ground-glass opacity at thin-section CT：histopathologic comparisons［J］. Radiology, 2007, 245(1): 267-275.

［6］林強. 臨床胸部外科學［M］. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2013: 365-378.

［7］NOGUCHI M, MORIKAWA A, KAWASAKI M, et a1. Small adenocarcinoma of the lung: histologic characteristics and prognosis［J］. Cancer, 1995, 75(12): 2844-2852.

［8］BRENNAN P, HAINAUT P, BOFFETTA P. Genetics of lungcancer susceptibility［J］. Lancet Oncol, 2011, 12(4): 399-408.

［9］BETTIO D, VENCI A, CARIBONI U, et al. Fluorescent in situ hybridization (FISH) in the differential diagnosis of groundglass opacities in the lung［J］. Lung Cancer, 2011, 71(3): 319-322.

［10］BETTIO D, CARIBONI U, VENCI A, et al. Cytogenetic findings in lung cancer that illuminate its biological history from adenomatous hyperplasia to bronchioalveolar carcinoma to adenocarcinoma: A case report［J］. Exp Ther Med, 2012, 4(6): 1032-1034.

［11］AOKI T, HANAMIYA M, URAMOTO H, et al. Adenocarcinomas with predominant ground-glass opacity: correlation of morphology and molecular biomarkers［J］. Radiology, 2012, 264(2): 590-596.

［12］YOSHIDA Y, KOKUBU A, SUZUKI K, et al. Molecular markers and changes of computed tomography appearance in lung adenocarcinoma with ground-glass opacity［J］. Jpn J Clin Oncol, 2007, 37(12): 907-912.

［13］SUGANO M , SHIMIZU K, NAKANO T, et al. Correlation between computed tomography findings and epidermal growth factor receptor and KRAS gene mutations in patients with pulmonary adenocarcinoma［J］. Oncol Rep, 2011, 26(5): 1205-1211.

［14］HSU K H, CHEN K C, YANG T Y, et al. Epidermal growth factor receptor mutation status in stageⅠlung adenocarcinoma with different image patterns［J］. J Thorac Oncol, 2011, 6(6): 1066-1072.

［15］YOSHIDA J, ISHII G, YOKOSE T, et al. Possible delayed cut-end recurrence after limited resection for groundglass opacity adenocarcinoma, intraoperatively diagnosed asNoguchi type B, in three patients journal of thoracic oncology［J］. J Thorac Oncol, 2010, 5(4): 546-550.

［16］CHUNG J H, CHOE G, JHEON S, et al. Epidermal growth factor receptor mutation and pathologic-radiologic correlation between multiple lung nodules with ground-glass opacity differentiates multicentric origin from intrapulmonary spread［J］. J Thorac Oncol, 2009, 4(12): 1490-1495.

［17］FERRALDESCHI R, ARNEDOS M, HADFIED K, et al. Polymorphisms of CYP19A1 and response to aromatase inhibitors in metastatic breast cancer patients［J］. Breast Cancer Res Treat, 2012, 133(3): 1191-1198.

［18］DEMURA M, DEMURA Y, AMSHIMA S, et al. Changes in aromatase (CYP19) gene promoter usage in non-small cell lung cancer［J］. Lung Cancer, 2011, 73(3): 289-293.

［19］KOHNO T, KAKINUMA R, IWASAKI M, et al. Association of CYP19A1 polym-orphisms with risks for atypical adenomatous hyperplasia and bronchioloalveolar carcinoma in the lungs［J］. Carcinogenesis, 2010, 31(10): 1794-1799.

［20］IKEDA K, SHIRAISHI K, EGUCHI A, et al. Association of a genetic variant of CYP19A1 with multicentric development of lung adenocarcinomas［J］. Ann Surg Oncol, 2014, 21(3): 939-945.

［21］KIM G R, HUR J, LEE H J, et al. Analysis of tumor markers in cytological fluid obtained from computed tomography-guided needle aspiration biopsies for the diagnosis of ground-glass opacity pulmonary lesions［J］. Cancer Cytopathol, 2013, 121(4): 214-222.

［22］OHTAKA K, HIDA Y, KAGA K, et al. Limited resection and two-staged lobectomy for non-small cell lung cancer with ground-glass opacity［J］. J Cardiothorac Surg, 2013, 8: 111.

［23］馬丹, 付爽, 王笑歌. 支氣管肺泡灌洗液腫瘤標志物測定對肺部局灶性磨玻璃征診斷意義分析［J］. 中國實用內(nèi)科雜志, 2009, 29(4): 365-366.

［24］SAKUMA T, IWATA Y, UEDA Y, et al. Annual periodic increases in serum carcinoembryonic antigen concurrent with ground-glass opacity in the lung: report of a case［J］. Surg Today, 2005, 35(10): 883-885.

［25］TANAKA S, HATTORI N, ISHIKAWA N, et al. Krebs von den Lungen-6(KL-6 is a prognostic biomarker in patients with surgically resected non small cell lung cancer［J］. Int J Cancer, 130(2): 377-387.

［26］張騫. KL-6黏蛋白與腫瘤研究進展［J］. 中國醫(yī)藥指南, 2013, 11(12): 73-74.

［27］OHYABU N, HINOU H, MATSUSHITA T, et al. An essential epitope of anti-MUC1 monoclonal antibody KL-6 revealed by focused glycopeptide library［J］. J Am Chem Soc, 2009, 131(47): 17102-17109.

［28］HIROSHIGE S, ANDO M, OKUBO F, et al. A case of pulmonary sarcoidosis demonstrating panlobular ground-glass opacity with mosaic distribution［J］. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi, 2009, 47(3): 212-217.

［29］HONDA K, OKADA F, ANDO Y, et al. Comparison of pulmonary thin section CT findings and serum KL-6 levels in patients with sarcoidosis［J］. Br J Radiol, 2011, 84(999): 229-235.

［30］PICARDO A L, TORRES A J, MAESTRO M, et al. Quantitative analysis of carcinoembryonic antigen, squamous cell carcinoma antigen, CA 125, and CA 50 cytosolic content in non-small cell lung cancer［J］. Cancer, 1994, 73(9): 2305-2311.

［31］ONO A, TAKAHASHI T, MORI K, et al. Prognostic impact of serum CYFRA 21-1 inpatients with advanced lung adenocarcinoma: a retrospective study［J］. BMC Cancer, 2013, 13: 354.

［32］ARAI T, INOUE Y, SUGIMOTO C, et al. CYFRA 21-1 as a disease severity marker for autoimmune pulmonary alveolar proteinosis［J］. Respirology, 2014, 19(2): 246-252.

［33］HE A, LIU T C, DONG Z N, et al. A novel immunoassay for the quantization of CYFRA 21-1 in human serum ［J］. J Clin Lab Anal, 2013, 27(4): 277-283.

［34］PANG L, WANG J, JIANG Y, et al. Decreased levels of serum cytokeratin 19 fragment CYFRA 211 predict objective response to chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer［J］. Exp Ther Med, 2013, 6(2): 355-360.

［35］HONG Y J, HUR J,LEE H J, et al. Analysis of tumor markers in the cytological fluid obtained from computed tomographyguided needle aspiration biopsy for the diagnosis of non-small cell［J］. J Thorac Oncol, 2011, 6(8): 1330-1335.

［36］JAKEL A, QASEEM A S, KISHORE U, et al. Ligands and receptors of lung surfactant proteins SP-A and SP-D［J］. Front Biosci (Landmark Ed), 2013, 18: 1129-1140.

［37］ABE S, TAKAHASHI H. Surfactant proteins A and D as biomarkers of disease activity in diffuse interstitial pneumonia［J］. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi, 2000, 38(3): 157-165.

［38］WILLIAM N R, JUDITH D G, DOREEN A H, et al. Identification of an autoantibody panel to separate lung cancer from smokers and nonsmokers ［J］. BMC Cancer, 2010, 10: 234.

［39］OSTROW K L, HOQUE M, LOYO M, et al. Molecular analysis of plasma DNA for the early detection of lung cancer by quantitative methylation specific PCR［J］. Clin Cancer Res, 2010, 16(13): 3463-3472.

Research progress of molecular biology in ground-glass opacity

QIAO Wen-liang, LIN Qiang (Department of Thoracic Surgery, Shanghai First People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200025, China)

LIN Qiang E-mail: xklinqiang@hotmail.com

With the low-dose spiral computed tomography (LDCT) widely applied in screening for earlystage lung cancers recently, positive rates of Ground-Glass Opacity (GGO) are gradually increased. Many professional researchers believe GGO has a close relationship with the early-stage lung adenocarcinoma, consequently, qualitative diagnosis and early treatment of GGO plays a signi fi cant role in improving the diagnostic and survival rates of patients with early-stage lung cancer. Since relative imaging diagnosis, location methods and surgical approaches of GGO have been reported a lot by domestic and overseas researchers, our reviews would mainly focus on the diverse research progress of molecular biology of GGO in the past several years.

Ground-glass opacity; Chromosome; EGFR gene; CYFRA21-1 protein; Real-time PCR

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.03.014

R734.2

A

1007-3639(2014)03-0235-06

2013-12-01

2014-02-19）

林強 E-mail:xklinqiang@hotmail.com