李國(guó)峰，白 勇，杜鵬強(qiáng)

(1.河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南鄭州 450003;2.鄭州市衛(wèi)生學(xué)校藥理學(xué)教研室，河南鄭州 450005)

腫瘤放射治療是一種主要利用各類放射線如放射性同位素產(chǎn)生的α、β、γ射線等治療惡性腫瘤的新方法，是目前臨床應(yīng)用十分廣泛且有效的腫瘤治療手段之一［1］。由于不同腫瘤組織的特異性和差異性，腫瘤組織對(duì)不同射線的敏感性各不相同。腫瘤的放射敏感性與多種因素 (包括腫瘤細(xì)胞的增殖周期和病理分級(jí))相關(guān)，如實(shí)體腫瘤中，放射治療對(duì)富氧細(xì)胞療效較好，乏氧細(xì)胞內(nèi)含氧低，對(duì)放射治療不敏感，最終成為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源［2］。

隨著放射生物學(xué)、放射醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)等學(xué)科理論和技術(shù)的不斷發(fā)展，為了能最大程度的保護(hù)正常組織，殺傷腫瘤組織，研究者們開(kāi)始了對(duì)放射增敏劑的研究［3］。放射增敏劑 (radiosensitizer)是指一類能增強(qiáng)射線的殺傷作用的藥物［4-5］。近些年來(lái)一些放射增敏化合物，如甘氨雙唑鈉，雖然具有較高的增敏性，但由于其對(duì)正常組織具有一定的毒性，從而一定程度上限制了其在臨床上的運(yùn)用，近來(lái)，研究者們發(fā)現(xiàn)一些中藥同樣具有較好的放射增敏效應(yīng)，本文就近些年來(lái)中藥作為腫瘤放射增敏劑的研究進(jìn)展作一綜述。

1 中藥放射增敏劑的種類

根據(jù)影響放射增敏劑的主要因素，中藥增敏劑可主要分為以下幾類:

1.1 改善腫瘤微環(huán)境類 大量試驗(yàn)和臨床文獻(xiàn)都表明，活血化瘀類中藥不僅具有效果好、毒性低等優(yōu)勢(shì)，而且可改善腫瘤微環(huán)境，調(diào)節(jié)惡性腫瘤細(xì)胞中含氧量，具有較好的放射增敏作用。例如，從姜黃中提取的酸性色素姜黃素聯(lián)合放療能明顯增加放射線對(duì)鱗癌細(xì)胞，淋巴瘤細(xì)胞，骨肉瘤細(xì)胞的敏感性［6-8］。南蛇藤Celastrus orbiculatus屬于衛(wèi)矛科南蛇藤屬植物，研究發(fā)現(xiàn)南蛇藤醇對(duì)人前列腺癌細(xì)胞具有明顯的增敏作用。其放射增敏作用可能是通過(guò)增加血流量，改變血液黏度，提高腫瘤血供及腫瘤局部血氧水平，從而提高腫瘤的放射敏感性［9］。Rao等［10］也發(fā)現(xiàn)在宮頸癌放療過(guò)程中服用當(dāng)歸芍藥散能夠有效改善腫瘤周圍的微環(huán)境，改變血液流變學(xué)，抑制血小板聚集，增加放射敏感性。另一方面，研究者們也證實(shí)抑制血管生成能夠改善腫瘤組織血管紊亂狀況從而形成正常的微血管環(huán)境，在抗血管生成治療過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。例如，青蒿琥酯提取物青蒿酯，其在體外能明顯抑制血管生成，且其抑制血管作用明顯強(qiáng)于對(duì)細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。除此之外，青蒿琥酯還具有抗瘧疾、抗焦蟲(chóng)、抗血吸蟲(chóng)、抗腫瘤等藥理活性，研究證實(shí)青蒿琥酯對(duì)卵巢癌HO-981細(xì)胞轉(zhuǎn)移瘤的裸鼠也具有一定的放射增敏作用，對(duì)體外培養(yǎng)的人宮頸癌細(xì)胞系Siha，人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549同樣具有一定的放射增敏作用［11-12］。

1.2 增強(qiáng)免疫功能類 此類中藥可通過(guò)抑制癌細(xì)胞的DNA和RNA的合成，阻止細(xì)胞的分裂，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞周期阻滯和凋亡，提高機(jī)體免疫水平，從而達(dá)到放射增敏、抗腫瘤作用。例如，華蟾素配合放射治療對(duì)鼻咽癌具有較好的放射增敏作用［13-14］。貫葉連翹提取物聯(lián)合紫外線能加強(qiáng)抑制人惡性黑色素瘤A375細(xì)胞的增殖，具有一定的放療增敏作用［15］。

1.3 其他類

1.3.1 穿心蓮內(nèi)酯 是穿心蓮的主要有效成分之一，二萜類內(nèi)酯化合物，主要藥理作用是祛熱解毒，消炎止痛，抗菌，抗病毒。穿心蓮內(nèi)酯聯(lián)合放射治療Ras轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞，能明顯提高其放射敏感性［16］。

1.3.2 三氧化二砷 中藥砒霜的主要成分，低劑量的三氧化二砷 (0.5～5 μmol/L)對(duì)食管癌，宮頸癌，白血病HL60細(xì)胞和U937細(xì)胞，人纖維肉瘤等腫瘤的放射治療都具有增敏效應(yīng)［17-20］。

1.3.3 異苷草素 是一種天然存在的類黃酮，對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害，具有抗炎，抗氧化，抗血小板聚集，擴(kuò)張血管和雌激素作用。研究證實(shí)，異苷草素能明顯增加人肝癌HepG2細(xì)胞的輻射敏感性［21］。

1.3.4 薏苡仁酯 是從薏苡仁中提取出來(lái)的有效成分，研究發(fā)現(xiàn)薏苡仁酯對(duì)晚期人鼻咽癌具有很好的放射增敏效應(yīng)［22］。

2 中藥放射增敏作用的相關(guān)機(jī)制

文獻(xiàn)已經(jīng)證實(shí)，影響腫瘤放射效應(yīng)的因素有多種，比如腫瘤細(xì)胞含氧量;腫瘤細(xì)胞周期;谷胱甘肽 (GSH)水平;放射后細(xì)胞修復(fù)能力［23-25］等等，綜合檢索文獻(xiàn)資料，中藥放射增敏劑有多種作用機(jī)制。

2.1 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 許多藥物可通過(guò)誘導(dǎo)促凋亡基因如p53、Bax等的表達(dá)，抑制抗凋亡基因如Bcl-2等，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，典型藥物如紫杉醇［26-27］，研究者證實(shí)紫杉醇比5-氟尿嘧啶使人結(jié)腸癌細(xì)胞LoVo更具有輻射敏感性。苦楝葉提取物明顯能增加放療對(duì)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤異體移植瘤的敏感性［28-29］;Velho-Pereira等［30］發(fā)現(xiàn)百里香醌可通過(guò)促進(jìn)人乳腺癌MCF-7和T47D細(xì)胞凋亡，從而增加輻射敏感性。

2.2 抑制細(xì)胞周期 研究證實(shí)，大多數(shù)中藥是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯從而達(dá)到放射增敏的作用，如紫杉醇可使肺腺癌A973細(xì)胞的G2/M期產(chǎn)生阻滯從而發(fā)揮放射增敏作用;葫蘆素B可以促進(jìn)人乳腺癌G2/M期阻滯，從而增加乳腺癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性［31］;葡萄籽原花青素能通過(guò)周期阻滯明顯增強(qiáng)放療對(duì)人宮頸癌HeLa和人白血病細(xì)胞K562的敏感性［32］。

2.3 抑制谷胱甘肽等巰基化合物生成 輻射作用可使細(xì)胞DNA產(chǎn)生靶分子自由基，在增敏劑作用下，相互之間結(jié)合，發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，使靶分子發(fā)生氧化作用，促使細(xì)胞發(fā)生潛在性的化學(xué)致死損傷作用;如果在還原劑如GSH存在下，則經(jīng)氫原子轉(zhuǎn)移而使損傷修復(fù);一些親電子增敏劑就是通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)GSH等巰基化合物的產(chǎn)生而達(dá)到放射增敏作用，如三氧化二砷，小白菊內(nèi)酯，齊墩果酸等，分別可以選擇性地激活纖維肉瘤，前列腺癌及人肺癌A549細(xì)胞中NADPH氧化酶介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，減少谷胱甘肽的生成，促進(jìn)ROS生成和減少細(xì)胞抗氧化防御能力，發(fā)揮輻射增敏作用［33-35］。

2.4 增強(qiáng)射線引起的DNA損傷和抑制損傷修復(fù) DNA是電離輻射的主要生物靶分子，電離輻射可引起DNA鏈斷裂(如磷酸二酯鍵斷裂)、堿基變化 (堿基環(huán)破壞或替代等)、DNA交聯(lián) (DNA-DNA交聯(lián)或DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián))。放射增敏劑可利用其與細(xì)胞損傷修復(fù)同步進(jìn)行的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)抑制致死性損傷修復(fù)的方法進(jìn)而增強(qiáng)致死性損傷［36-38］。例如，南蛇藤醇主要通過(guò)抑制放射引起的致死性損傷的修復(fù)而在前列腺癌細(xì)胞中發(fā)揮放射增敏作用。

2.5 通過(guò)自噬誘導(dǎo)途徑 自噬，也稱Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡，是依賴溶酶體途徑降解細(xì)胞內(nèi)蛋白或細(xì)胞器成分的過(guò)程，是調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育和穩(wěn)態(tài)環(huán)境的重要過(guò)程之一。例如藥用蘑菇靈芝，是一種靈芝三萜提取物，可通過(guò)抑制p38 MAPK的磷酸化，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和Beclin-1在結(jié)腸癌細(xì)胞中的表達(dá)，從而增加腫瘤細(xì)胞的放射敏感性。具有類似作用的代表性中藥及其單體還有很多，如半枝蓮提取物，甘草［39-41］等。

3 小結(jié)與展望

放射增敏劑及其增敏機(jī)制的研究為提高腫瘤放療效果、尋找低毒有效的新化合物方面提供了重要的理論和臨床指導(dǎo)意義，許多藥物可通過(guò)各種途徑發(fā)揮放療增敏作用，且具有療效佳、毒性低、使用方便等優(yōu)勢(shì)，但也具有一定的缺陷。具體體現(xiàn)在如下方面:①中藥具體的放射增敏機(jī)制還不清楚［42］;②中藥成分復(fù)雜:這也是目前臨床研究的中藥最為復(fù)雜的問(wèn)題，中草藥復(fù)方制劑或中草藥混合性提取物，其成分十分復(fù)雜［43］;③藥物作用最佳時(shí)間不易確定;④腫瘤自身因素的影響:有些腫瘤中的生理因素，如腫瘤組織中血流、氧的運(yùn)輸及pH值等因素，能影響腫瘤對(duì)增敏劑的反應(yīng)［44］。

大量臨床研究證實(shí)，為盡量減少中藥增敏劑的缺陷，可采用聯(lián)合用藥以達(dá)到揚(yáng)長(zhǎng)補(bǔ)短，從而達(dá)到在療效上的互補(bǔ)，提高腫瘤的治療效果，同時(shí)降低對(duì)正常組織毒副作用。中藥放射增敏劑的研究，多年以來(lái)一直倍受國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。雖然目前研究已經(jīng)取得了很大成果，但距理想放射增敏劑還有很大距離，取得國(guó)際公認(rèn)的低毒有效的中藥增敏劑仍需不斷的探索。

［1］李紅梅，張曉田.腫瘤放療敏感性調(diào)節(jié)基因研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19(2):394-397.

［2］任維維，李 征，米登海，等.甘氨雙唑鈉對(duì)非小細(xì)胞肺癌放射治療增敏作用的Meta分析［J］.中國(guó)肺癌雜志，2012，15(6):340-347.

［3］呂長(zhǎng)興.放射增敏劑的研究方向［J］.腫瘤學(xué)雜志，2007，13(3):172.

［4］高春玲，高春麗，宋維芳，等.放射增敏劑的增敏機(jī)制［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2007，15(6):890-893.

［5］Illum H.Current status of radiosensitizing agents for the management of rectal cancer［J］.Crit Rev Oncog，2012，17(4):345-359.

［6］Khafif A，Hurst R，Kyker K，et al.Curcumin:a new radiosensitizer of squamous cell carcinoma cells［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，2005，132(2):317-321.

［7］Qiao Q，Jiang Y，Li G.Curcumin improves the antitumor effect of X-ray irradiation by blocking the NF-kappaB pathway:an in vitro study of lymphoma［J］.Anticancer Drugs，2012，23(6):597-605.

［8］Veeraraghavan J，Natarajan M，Herman T S，et al.Curcuminaltered p53-response genes regulate radiosensitivity in p53-mutant Ewing＇s sarcoma cells［J］.Anticancer Res，2010，30(10):4007-4015.

［9］Dai Y，DeSano J T，Meng Y，et al.Celastrol potentiates radiotherapy by impairment of DNA damage processing in human prostate cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，74(4):1217-1225.

［10］Rao S K，Rao P S.Alteration in the radiosensitivity of HeLa cells by dichloromethane extract of guduchi(Tinospora cordifolia)［J］.Integr Cancer Ther，2010，9(4):378-384.

［11］Gong X M，Zhang Q，Torossian A，et al.Selective radiosensitization of human cervical cancer cells and normal cells by artemisinin through the abrogation of radiation-induced G2block［J］.Int J Gynecol Cancer，2012，22(5):718-724.

［12］Zhao Y，Jiang W，Li B，et al.Artesunate enhances radiosensitivity of human non-small cell lung cancer A549 cells via increasing NO production to induce cell cycle arrest at G2/M phase［J］. IntImmunopharmacol， 2011， 11(12):2039-2046.

［13］湯繼英，陳 萍.中藥放射增敏劑的研究進(jìn)展［J］.云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，30(6):63-66.

［14］王成章，沈兆邦，劉好蟬，等.銀杏葉聚戊烯醇聯(lián)合60Co放療Hep荷瘤鼠的藥效研究［J］.藥物生物技術(shù)，2004，11(5):329-331.

［15］Menichini G，Alfano C，Marrelli M，et al.Hypericum perforatum L.subsp.perforatum induces inhibition of free radicals and enhanced phototoxicity in human melanoma cells under ultraviolet light［J］.Cell Prolif，2013，46(2):193-202.

［16］Hung S K，Hung L C，Kuo C D，et al.Andrographolide sensitizes Ras-transformed cells to radiation in vitro and in vivo［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，77(4):1232-1239.

［17］崔艷慧，梁海軍，張清琴，等.三氧化二砷對(duì)人食管癌細(xì)胞株的放射增敏作用［J］.腫瘤防治研究，2012，39(6):667-670.

［18］湯繼英，潘東風(fēng)，石小燕，等.三氧化二砷對(duì)人宮頸癌細(xì)胞的放射增敏作用［J］.鄖陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，27(2):109-111.

［19］Ho S Y，Chen W C，Chiu H W，et al.Combination treatment with arsenic trioxide and irradiation enhances apoptotic effects in U937 cells through increased mitotic arrest and ROS generation［J］.Chem Biol Interact，2009，179(2-3):304-313.

［20］Chiu H W，Lin J H，Chen Y A，et al.Combination treatment with arsenic trioxide and irradiation enhances cell-killing effects in human fibrosarcoma cells in vitro and in vivo through induction of both autophagy and apoptosis［J］.Autophagy，2010，6(3):353-365.

［21］Sun C，Zhang H，Ma X F，et al.Isoliquiritigenin enhances radiosensitivity of HepG2 cells via disturbance of redox status［J］.Cell Biochem Biophys，2013，65(3):433-444.

［22］李 毓，胡笑克.薏苡仁酯對(duì)人鼻咽癌細(xì)胞裸鼠移植株的放射增敏作用［J］.華夏醫(yī)學(xué)，2005，18(2):147-148.

［23］王小兵，趙桂森.抗腫瘤放射增敏劑的研究進(jìn)展［J］.中南藥學(xué)，2005，3(5):293-295.

［24］周厚清，邢 成，李伯南.腫瘤放射增敏劑及增敏機(jī)制研究進(jìn)展［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué):腫瘤學(xué)分冊(cè)，2001，28(6):432.

［25］Groselj B，S.N.，Hamdy FC，et al.Histone deacetylase inhibitors as radiosensitisers:effects on DNA damage signalling and repair［J］.Br J Cancer，2013，108(4):748-754.

［26］Hasegawa M，Imai R，Nojima K，et al.Radiation-induced apoptosis in vivo:therapeutic significance of apoptosis in radiation therapy［J］.Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi，2002，62(10):535-539.

［27］Hiro J，Inoue Y，Toiyama Y，et al.Possibility of paclitaxel as an alternative radiosensitizer to 5-fluorouracil for colon cancer［J］.Oncology Report，2010，24(4)1029-1034.

［28］Veeraraghavan J，Aravindan S，Natarajan M，et al.Neem leaf extract induces radiosensitization in human neuroblastoma xenograft through modulation of apoptotic pathway［J］.Anticancer Res，2011，31(1):161-170.

［29］Veeraraghavan J，Natarajan M，Lagisetty P，et al.Impact of curcumin，raspberry extract，and neem leaf extract on rel protein-regulated cell death/radiosensitization in pancreatic cancer cells［J］.Pancreas，2011，40(7):1107-1119.

［30］Velho-Pereira R，Kumar A，Pandey B N，et al.Radiosensitization in human breast carcinoma cells by thymoquinone:role of cell cycle and apoptosis［J］.Cell Biol Int 2011，35(10):1025-1029.

［31］Duangmano S，Sae-Lim P，Suksamrarn A，et al.Cucurbitacin B causes increased radiation sensitivity of human breast cancer cells via G2/M cell cycle arrest［J］. J Oncol， 2012，2012:601682.

［32］潘曉婧，王 敏，王學(xué)習(xí)，等.葡萄籽原花青素增強(qiáng)X射線輻射敏感性的實(shí)驗(yàn)研究 ［J］.中藥材，2012，35(2):264-269.

［33］Jia L，Ma S，Hou X，et al.The synergistic effects of traditional Chinese herbs and radiotherapy for cancer treatment［J］.Oncol Lett，2013，5(5):1439-1447.

［34］Sun Y，St Clair D K，Xu Y，et al.A NADPH oxidase-dependent redox signaling pathway mediates the selective radiosensitization effect of parthenolide in prostate cancer cells［J］.Cancer Res，2010，70(7):2880-2890.

［35］Ho S Y，Wu W J，Chiu H W，et al.Arsenic trioxide and radiation enhance apoptotic effects in HL-60 cells through increased ROS generation and regulation of JNK and p38 MAPK signaling pathways［J］.Chem Biol Interact，2011，193(2):162-171.

［36］馬文麗，鄭文嶺.分子腫瘤學(xué)［M］.北京:科技出版社出版，2003.

［37］Cook J A，Choudhuri R，Degraff W，et al.Halofuginone enhances the radiation sensitivity of human tumor cell lines［J］.Cancer Lett，2010，289(1):119-126.

［38］Terasima T，Tolmach L J.X-ray sensitivity and DNA synthesis in synchronouspopulations of HeLa cells［J］.Science，1963，3(140):490-492.

［39］Thyagarajan A，Jedinak A，Nguyen H，et al.Triterpenes from Ganoderma lucidum induce autophagy in colon cancer through the inhibition of p38 mitogen-activated kinase(p38 MAPK)［J］.Nutr Cancer，2010，62(5):630-640.

［40］Bui-Xuan N H，Tang P M，Wong C K，et al.Photo-activated pheophorbide-a，an active component of Scutellaria barbata，enhances apoptosis via the suppression of ERK-mediated autophagy in the estrogen receptor-negative human breast adenocarcinoma cells MDA-MB-231［J］.J Ethnopharmacol，2010，131(1):95-103.

［41］Yo Y T，Shieh G S，Hsu K F，et al.Licorice and licochalcone-A induce autophagy in LNCaP prostate cancer cells by suppression of Bcl-2 expression and the mTOR pathway［J］.J Agric Food Chem，2009，57(18):8266-8273.

［42］屈艷麗，顧 菲，李 光.白藜蘆醇對(duì)CNE-1鼻咽癌細(xì)胞放射增敏效應(yīng)的研究［J］.中華腫瘤防治雜志，2009，16(22):1739-1743.

［43］陳 芳，黃小陸，梁 林.復(fù)方苦參注射液對(duì)人宮頸癌細(xì)胞株HeLa的體外放射增敏作用［J］.廣西醫(yī)學(xué)，2011，32(7):842-844.

［44］蔣 俊，權(quán)循鳳.基因治療增敏機(jī)制及臨床研究進(jìn)展［J］.安徽醫(yī)學(xué)，2012，33(8):1093-1095.