尤宏釗綜述，張健審校

綜述

干細(xì)胞治療心肌梗死和缺血性心力衰竭的臨床應(yīng)用進(jìn)展*

尤宏釗綜述，張健審校

近年來(lái)，利用干細(xì)胞移植替代受損、壞死的心肌細(xì)胞逐步成為治療急性心肌梗死和缺血性心力衰竭的一種新途徑。具有向心肌細(xì)胞分化能力的干細(xì)胞類(lèi)型包括胚胎干細(xì)胞、可誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和成體干細(xì)胞等，目前主要的臨床研究對(duì)象是骨髓源性單核細(xì)胞。雖然目前對(duì)于移植的時(shí)間及窗口期的尚存在爭(zhēng)議，但是多項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明干細(xì)胞治療急性心肌梗死和缺血性心力衰竭患者對(duì)于改善左心室射血功能、減小梗死面積具有確切的治療效果和安全性。

干細(xì)胞；缺血性心力衰竭；急性心肌梗死

心肌梗死和缺血性心力衰竭是導(dǎo)致心血管病患者死亡的主要原因，目前臨床上治療心肌梗死和缺血性心力衰竭的主要方法包括藥物治療、介入治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等。這些技術(shù)雖然在一定程度上能改善患者臨床癥狀，延緩疾病進(jìn)展，但均不能從根本上修復(fù)已經(jīng)壞死的心肌細(xì)胞。干細(xì)胞治療是一種利用干細(xì)胞替代受損、壞死心肌細(xì)胞并定向分化為有功能活性心肌細(xì)胞的方法，為此類(lèi)心血管疾病的治療提供一種新的途徑。

1 向心肌細(xì)胞分化的干細(xì)胞來(lái)源

干細(xì)胞是具有自我復(fù)制能力和多向分化潛能的細(xì)胞群，在一定條件下可誘導(dǎo)分化為心肌細(xì)胞。具有向心肌細(xì)胞分化能力的干細(xì)胞類(lèi)型包括胚胎干細(xì)胞、可誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和成體干細(xì)胞等。胚胎干細(xì)胞是早期胚胎或原始性腺中分離出來(lái)的一類(lèi)細(xì)胞群，可體外培養(yǎng)，具有無(wú)限自我更新和多向分化能力。然而將非純化人體胚胎干細(xì)胞源性心肌細(xì)胞植入免疫抑制獼猴心內(nèi)，有畸胎瘤形成可能[1]，臨床應(yīng)用胚胎干細(xì)胞還存在倫理問(wèn)題。因此目前胚胎干細(xì)胞主要作為一種研究干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化進(jìn)程及其自身多能性機(jī)制的實(shí)驗(yàn)室工具。

可誘導(dǎo)多能干細(xì)胞是在胚胎干細(xì)胞對(duì)心血管疾病的試驗(yàn)中療效確切，但又存在諸多問(wèn)題的基礎(chǔ)上興起的，是將逆轉(zhuǎn)錄病毒OCT3/4、SOX2、c-MYC和KLF4四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)導(dǎo)于胚胎時(shí)期或成年小鼠的纖維母細(xì)胞內(nèi)，將維持胚胎干細(xì)胞 的基因和小鼠纖維母細(xì)胞基因組整和、誘導(dǎo)分化出一種具有胚胎干細(xì)胞特性的多能干細(xì)胞[2]。目前，從人類(lèi)纖維母細(xì)胞中提取出來(lái)的可誘導(dǎo)多能干細(xì)胞更具有臨床應(yīng)用前景，可誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化獲得不同類(lèi)型的心肌細(xì)胞，并且在很大程度上克服胚胎干細(xì)胞相關(guān)倫理問(wèn)題，但逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程須經(jīng)病毒轉(zhuǎn)染完成，增加腫瘤形成風(fēng)險(xiǎn)性，而且其在應(yīng)用穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)化后存活率上仍有待研究。

骨骼肌成肌細(xì)胞位于成熟骨骼肌細(xì)胞的漿膜層和基底膜之間，也稱(chēng)衛(wèi)星細(xì)胞，是最早應(yīng)用于臨床治療充血性心力衰竭的干細(xì)胞，可經(jīng)活檢取材，具有取材容易、免疫排斥反應(yīng)低及對(duì)缺血缺氧耐受力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，但在一項(xiàng)治療充血性心力衰竭的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)中卻發(fā)現(xiàn)，使用骨骼肌成肌細(xì)胞并未提高局部或整體左心室功能，而且與安慰劑組相比，高劑量應(yīng)用骨骼肌成肌細(xì)胞時(shí)易造成難治性室性心律失常[3]。由于其自身的不足以及近年來(lái)對(duì)其他來(lái)源干細(xì)胞的研究逐步興起，針對(duì)骨骼肌成肌細(xì)胞向心肌分化的研究相對(duì)減少。

骨髓源性單核細(xì)胞取材、培養(yǎng)方便，是目前較有前景及主要的臨床研究對(duì)象。一項(xiàng)針對(duì)骨髓源性單核細(xì)胞治療急性心肌梗死療效的22項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，心肌缺血再灌注9天內(nèi)經(jīng)冠狀動(dòng)脈注入骨髓源性單核細(xì)胞后，短期隨訪（3～6個(gè)月）時(shí)左心室射血分?jǐn)?shù)提高2.70%，長(zhǎng)期隨訪（12～18個(gè)月）時(shí)左心室射血分?jǐn)?shù)提高3.31%[4]。為了驗(yàn)證骨髓源性單核細(xì)胞臨床應(yīng)用的安全性，Moccetti 等[5]對(duì)60例急性心肌梗死患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈注射骨髓源性單核細(xì)胞，結(jié)果隨訪5年并無(wú)明顯不良事件發(fā)生。

目前對(duì)骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞研究也較多，從骨髓取材的造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞均能分泌多種具有血管活性、促細(xì)胞存活、促血管生成及免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子和趨化因子，這些因子參與了心肌修復(fù)和重建[6]。另外，間充質(zhì)干細(xì)胞還表達(dá)低水平主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ型及多種免疫抑制細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β，并且能夠直接抑制T淋巴細(xì)胞反應(yīng)和巨噬細(xì)胞功能，使間充質(zhì)干細(xì)胞獲得低免疫原性，從而確保異體間充質(zhì)干細(xì)胞在有完全免疫能力宿主中應(yīng)用，這點(diǎn)已經(jīng)得到臨床研究的證實(shí)[7]，另有報(bào)道稱(chēng)自體移植誘導(dǎo)分化的骨髓間葉干細(xì)胞還可改善竇房結(jié)自律起搏功能[8]。骨髓是間充

質(zhì)細(xì)胞取材的可靠供源，但通過(guò)骨髓穿刺，每40 ml骨髓液中僅能獲得25 000個(gè)有效干細(xì)胞。為獲得治療數(shù)量的間充質(zhì)干細(xì)胞，須在清潔設(shè)備中傳代培養(yǎng)8～10周，大大阻礙該方法在急性心肌梗死中的應(yīng)用。

脂肪源性干細(xì)胞也是一種較有應(yīng)用前景的細(xì)胞。通過(guò)皮下抽脂術(shù)每100 g脂肪組織中就可獲得1×107個(gè)有效干細(xì)胞，其中包含內(nèi)皮祖細(xì)胞、造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞，他們均具有細(xì)胞分化能力，可在一定條件下分化為心肌細(xì)胞[9]。因此，患者在心肌梗死后數(shù)小時(shí)內(nèi)便可得到有效治療。

定居性心臟干細(xì)胞可以分化為心肌細(xì)胞，呈集落樣生長(zhǎng)，可以自體更新并能反復(fù)參與細(xì)胞周期循環(huán)但供體有限，自身活性隨年齡增加而下降，而且分化潛能較低，不能完全取代壞死的心肌細(xì)胞。目前，關(guān)于定居性心臟干細(xì)胞臨床應(yīng)用的安全性和有效性，尚處于臨床Ⅰ期試驗(yàn)中。

2 細(xì)胞移植途徑和治療時(shí)間窗

2.1細(xì)胞移植途徑

目前使用干細(xì)胞治療心血管疾病的細(xì)胞移植途徑主要包括靜脈注射、冠狀動(dòng)脈注射和心肌內(nèi)直接注射，這些注射方法均存在干細(xì)胞注射后在心臟患區(qū)存留率低的問(wèn)題。經(jīng)靜脈內(nèi)注射的干細(xì)胞主要被肝臟和肺臟截留。注射后4小時(shí)僅有少于1%的干細(xì)胞存留在心肌梗死區(qū)[10]。盡管如此，經(jīng)肺部截留的間充質(zhì)干細(xì)胞可分泌多種抗炎和促血管生成的蛋白質(zhì)和細(xì)胞因子，對(duì)病變心肌恢復(fù)有旁分泌作用，目前該方法主要用于動(dòng)物模型。

經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射干細(xì)胞懸液操作簡(jiǎn)便，技術(shù)成熟，可選擇相關(guān)血管對(duì)病變部位注射，是目前臨床試驗(yàn)中針對(duì)急性心肌梗死患者最為常用的治療途徑。但經(jīng)冠狀動(dòng)脈注射后也僅有1%～3%的干細(xì)胞存留率，大多數(shù)干細(xì)胞仍截留于肺組織和肝臟[11]。若使用較大細(xì)胞（骨骼肌干細(xì)胞和體外培養(yǎng)的間充質(zhì)干細(xì)胞）還有可能導(dǎo)致心臟微細(xì)血管堵塞、梗死，甚至透壁性心肌梗死。Gy?ngy?si等[12]對(duì)人體經(jīng)冠脈動(dòng)脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞，對(duì)照組注射生理鹽水，發(fā)現(xiàn)冠脈內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞增加了30%，但注射區(qū)域心肌絕對(duì)血供量立即下降，并持續(xù)24小時(shí)以上。胡盛壽等[13]在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)同期經(jīng)旁路血管移植自體骨髓干細(xì)胞，為缺血性心力衰竭患者提供一種新的治療方法。對(duì)40例需外科手術(shù)治療的陳舊性心肌梗死伴左心室收縮功能不全患者，采用冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)同期經(jīng)旁路血管移植自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療。術(shù)后早期無(wú)心肌梗死及新發(fā)惡性心律失常。此外，經(jīng)冠狀靜脈逆行注射也是一種治療手段。直接心肌內(nèi)注射干細(xì)胞在不影響冠脈正常血流量情況下，可提高干細(xì)胞存留率。分為經(jīng)皮穿刺心室內(nèi)注射和經(jīng)胸直視下心肌內(nèi)注射兩種技術(shù)，其中經(jīng)皮心室注射技術(shù)通常使用專(zhuān)用注射器，利用心臟影像學(xué)技術(shù)，可將干細(xì)胞準(zhǔn)確注入心肌梗死區(qū)域，但該方法存在心臟穿孔、心包填塞以及誘發(fā)惡性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[14]。在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)手術(shù)同期，在直視下完成心肌內(nèi)注射，可減少脫落細(xì)胞引起全身栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，該方法適用于慢性缺血性心力衰竭患者。

2.2細(xì)胞移植時(shí)機(jī)

盡管持續(xù)開(kāi)展了相關(guān)臨床試驗(yàn)，有關(guān)心肌梗死后接受干細(xì)胞治療的最佳時(shí)間仍存在爭(zhēng)議。Janssens等[15]在擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后24小時(shí)內(nèi)予冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射自體骨髓來(lái)源干細(xì)胞，雖不能提高ST段抬高型心肌梗死患者的左心室功能，但FDG-PET掃描和心臟磁共振成像（CMR）檢查提示梗死面積減少，心肌生存能力提高，心肌局部收縮功能改善。目前認(rèn)為理想的治療時(shí)間窗介于心肌梗死后炎癥反應(yīng)消失與梗死瘢痕組織形成前[16]。

3 臨床應(yīng)用

目前臨床研究多建立在雙盲試驗(yàn)基礎(chǔ)上的較大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，因此試驗(yàn)結(jié)果較為可信?；谝酝欣麛?shù)據(jù)的支持，已將研究干細(xì)胞治療急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死和缺血性心力衰竭的臨床試驗(yàn)推進(jìn)至Ⅱ或Ⅲ期。

3.1干細(xì)胞治療在急性心肌梗死中的應(yīng)用

目前，關(guān)于自體干細(xì)胞治療在急性心肌梗死患者中應(yīng)用的臨床試驗(yàn)主要是研究經(jīng)冠脈注射骨髓源性單核細(xì)胞的療效。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明骨髓源性單核細(xì)胞可進(jìn)行旁分泌并橫向分化為心肌內(nèi)皮細(xì)胞和心肌樣細(xì)胞[17]。第一個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床研究證實(shí)了急性心肌梗死患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈注入自體骨髓源性單核細(xì)胞和循環(huán)祖細(xì)胞的臨床可行性和安全性，隨訪12個(gè)月時(shí)，釓增強(qiáng)CMR顯示左心室射血分?jǐn)?shù)提高9.3%（P＜0.001）、心肌梗死面積減小[18]。由于骨髓源性單核細(xì)胞需在體外擴(kuò)增培養(yǎng)后獲得一定的治療數(shù)量，因此無(wú)法在ST段抬高型心肌梗死患者中第一時(shí)間使用。自體脂肪源性類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞與骨髓源性單核細(xì)胞有相似細(xì)胞學(xué)特征。脂肪源性類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞可由大量的脂肪組織提取（每人200～600 g），由特殊酶進(jìn)行部分消化，離心后便可得到脂肪源性類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞，分離技術(shù)簡(jiǎn)單、獲得量大，可在急性患者中第一時(shí)間使用。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中，對(duì)急性心肌梗死患者行抽脂術(shù)，將獲得的自體脂肪源性類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入，隨訪6個(gè)月，自體脂肪源性類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞治療組超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)平均提高5.7%，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（SPECT）心肌灌注顯像提示心肌灌注缺損減少6%，CMR檢查提示心肌瘢痕形成減少了50%。此外，該研究發(fā)現(xiàn)，自體脂肪源性類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射無(wú)明顯并發(fā)癥，應(yīng)用安全[19]。目前對(duì)自體脂肪源性類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞的研究多處在Ⅰ期臨床試驗(yàn)，其臨床效用尚需要在ⅡA/B期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步中驗(yàn)證。

自體干細(xì)胞分化潛能會(huì)因患者年齡增大而逐漸降低，而同種異體干細(xì)胞可由健康年輕患者捐獻(xiàn)獲取，可在體外擴(kuò)增、存儲(chǔ)以備患者用時(shí)所需。異體干細(xì)胞主要的缺點(diǎn)是在免疫敏感患者中存在排異反應(yīng)，而脂肪源性類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞可獲得免疫豁免，可用于具有免疫活性或免疫敏感患者中。一項(xiàng)雙盲研究對(duì)再灌注心肌梗死患者經(jīng)靜脈注射異體間充質(zhì)干細(xì)胞，隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞組左心室射血分?jǐn)?shù)提高更明顯（7.3% vs 3.4%）[20]。盡管干細(xì)胞移植后可使心肌梗死伴左心室擴(kuò)大及收縮性心功能不全的患者梗死面積減小，左心室射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)以及心搏量增加，但無(wú)法從根本上逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)的病理生理進(jìn)程，術(shù)后也可能出現(xiàn)與移植相關(guān)的不良反應(yīng)，如發(fā)熱、惡性心律失常等，經(jīng)冠脈注射還可能引起心肌組織的微梗死[21]。

3.2干細(xì)胞治療在缺血性心力衰竭中的應(yīng)用

缺血性心力衰竭和陳舊性心肌梗死目前主要通過(guò)經(jīng)

皮冠狀動(dòng)脈介入治療或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)行血運(yùn)重建治療。若患者自身冠脈條件較差，可嘗試經(jīng)心內(nèi)直接注射干細(xì)胞，但幾項(xiàng)中小規(guī)模干細(xì)胞治療臨床結(jié)果均不理想。

自體骨骼肌成肌細(xì)胞獲取、培養(yǎng)和擴(kuò)增相對(duì)容易，移植后可耐受缺血條件，目前有大量針對(duì)此類(lèi)干細(xì)胞治療缺血性心力衰竭的研究。應(yīng)注意的是利用骨骼肌成肌細(xì)胞治療心力衰竭時(shí)最危險(xiǎn)并發(fā)癥是細(xì)胞移植2周后發(fā)生的室性心律失常和心臟驟停，推測(cè)其可能與帶電細(xì)胞移植物聚集成簇有關(guān)。

骨髓源性單核細(xì)胞也可用于缺血性心力衰竭，在Rostock Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，32例心肌梗死后伴有缺血性心力衰竭患者，血運(yùn)重建時(shí)于心肌內(nèi)注射CD133+骨髓源性單核細(xì)胞。隨訪6個(gè)月治療組左心室射血分?jǐn)?shù)提高5.8%，5年隨訪內(nèi)無(wú)不良心血管事件發(fā)生[22]。

對(duì)于手術(shù)和藥物療效不好的陳舊性心肌梗死患者，也可以嘗試干細(xì)胞治療。在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，自體脂肪源性類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞治療無(wú)血運(yùn)重建的陳舊性心肌梗死患者，隨訪6個(gè)月后，治療組最大氧耗量提高3.4 ml/（kg.min），心肌梗死面積降低8.2%。

4 展望

目前，已有超過(guò)50項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)使用成人干細(xì)胞治療心肌梗死或缺血性心力衰竭，不論使用哪種細(xì)胞移植手段，隨訪5年的臨床結(jié)果均安全可靠。此外，Meta分析結(jié)果提示，干細(xì)胞治療可有效減少心肌梗死面積，提高心臟的射血分?jǐn)?shù)。但是，目前仍然存在一些問(wèn)題：干細(xì)胞治療能否真正減少心血管疾病的死亡率？不同來(lái)源干細(xì)胞的最佳治療時(shí)間窗是否不同？自體細(xì)胞與異體細(xì)胞哪個(gè)更適合臨床使用？這些問(wèn)題均需要開(kāi)展大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)來(lái)解決。

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2014-02-21）

（助理編輯：許菁）

教育部國(guó)家大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（201310422095）

250012 山東省濟(jì)南市，山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院（尤宏釗）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院心力衰竭中心（張健）

尤宏釗 學(xué)士 主要從事冠心病研究 Email：zero.you.199214@gmail.com 通訊作者：張健 Email：fwzhangjian62@126.com

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1000-3614（2014）06-0476-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.06.021