綜述　審校

1.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腫瘤放療科，上海 200233 ；

2.上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院放射治療科，上海 201321

三陰性乳腺癌放射治療相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

李冰馨1綜述傅深2審校

1.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腫瘤放療科，上海 200233 ；

2.上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院放射治療科，上海 201321

［摘要］放射治療是乳腺癌局部治療的主要手段之一。三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)作為乳腺癌分子亞型的一個(gè)分型，其分子及生物學(xué)行為具有多方面特殊性，并存在多個(gè)分子靶點(diǎn)的異常，這些異常分子靶點(diǎn)可通過(guò)不同機(jī)制影響腫瘤對(duì)電離輻射的反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)三陰性乳腺癌的放療敏感性?，F(xiàn)就TNBC的放射治療及其放療敏感性相關(guān)分子靶點(diǎn)的研究新進(jìn)展予以綜述。

［關(guān)鍵詞］三陰性乳腺癌；放射治療；放療敏感性；分子靶點(diǎn)

乳腺癌是一種生物學(xué)行為以及對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后具有高度異質(zhì)性的腫瘤，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)乳腺癌的分類(lèi)已從傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)分類(lèi)轉(zhuǎn)向分子分型。不同分子分型的乳腺癌其治療方案以及預(yù)后均有較大差異，因此乳腺癌分子分型對(duì)于判斷預(yù)后和指導(dǎo)臨床治療具有重要意義［1］。三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor，HER-2)均為陰性的乳腺癌，是具有特殊的分子及生物學(xué)特征的乳腺癌亞型，往往具有發(fā)病年齡輕、惡性生物學(xué)行為高、易于轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點(diǎn)，約占乳腺癌患者總數(shù)的10%～20%［2］。盡管目前乳腺癌的總生存率有所提高，但仍有30%～40%的TNBC患者出現(xiàn)難以控制的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。放射治療作為腫瘤綜合治療主要手段之一，能夠有效改善局部控制率，且減少局部未控而導(dǎo)致的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［3］，但TNBC存在固有的和(或)獲得性的放療阻抗，是導(dǎo)致放射治療失敗的重要原因。目前研究表明，許多細(xì)胞分子靶點(diǎn)與TNBC放射阻抗相關(guān)，通過(guò)闡明這些分子靶點(diǎn)介導(dǎo)放療阻抗的機(jī)制，可為臨床放射治療找到新的放療增敏靶點(diǎn)。

1　乳腺癌的分型

根據(jù)基因表達(dá)譜的差異，乳腺癌的分子分型主要分為4類(lèi)：腔面A型、腔面B型、HER-2過(guò)表達(dá)型和基底樣型(basal-like breast cancer，BLBC),其中BLBC亞型多表現(xiàn)為ER、PR、HER-2陰性。由于基因表達(dá)譜分析技術(shù)對(duì)樣本要求高、檢測(cè)費(fèi)用昂貴，在臨床難以廣泛推廣應(yīng)用，故在臨床工作中多采用免疫組化的方法對(duì)乳腺癌進(jìn)行分型。2011年，St.Gallen乳腺癌共識(shí)［4］對(duì)免疫組化方法和各分子亞型進(jìn)行的大致對(duì)應(yīng)：腔面A型［ER和(或)PR(+)、HER-2(-)、Ki-67低表達(dá)(＜14%)］、腔面B型［分為HER-2(+)和HER-2(-)。HER-2(-)：ER和(或)PR(+)、HER-2(-)、Ki-67高表達(dá)(≥14%)；HER-2(+)：ER和(或)PR(+)、HER-2(+)、Ki-67任何水平］、HER-2過(guò)表達(dá)型［ER(-)、PR(-)、HER-2(+)］和三陰性型［ER(-)、PR(-)、HER-2(-)］。

2　TNBC的分子及生物學(xué)特征

T N B C 是 根 據(jù) 免 疫 組 化 (i m m u n o histochemistry，IHC)分析，ER、PR和HER-2表達(dá)均為陰性的乳腺癌，其與BLBC在組織形態(tài)、免疫表型、臨床表現(xiàn)方面有許多相似之處，但兩者并不等同：BLBC是根據(jù)基因芯片分析技術(shù)，由腫瘤標(biāo)志物以及分子特征完全一致的同質(zhì)性腫瘤組成；而TNBC的基因表達(dá)譜并不相同，不單一屬于任何一類(lèi)分子亞型，是一類(lèi)異質(zhì)性腫瘤。兩者存在約80%的重疊，約77%BLBC的免疫組化結(jié)果表現(xiàn)為三陰性，而6%～29%BLBC表現(xiàn)為非三陰性，包括ER/PR或HER-2陽(yáng)性［4-7］。因此，TNBC與BLBC并不完全相同，但由于臨床分析往往沒(méi)有足夠的基因芯片數(shù)據(jù)，從而通過(guò)免疫組化資料將研究集中于TNBC。

TNBC多見(jiàn)于伴有BRCA基因突變的年輕女性患者［8］，具有許多獨(dú)特的生物學(xué)行為特征。其侵襲性強(qiáng)、局部復(fù)發(fā)早、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)展快，且由于其分子特征的限制，缺少相關(guān)的內(nèi)分泌和靶向治療靶點(diǎn)，并存在許多可影響放射治療敏感性的異常分子靶點(diǎn)，導(dǎo)致其治療手段有限、預(yù)后較差，故此對(duì)這一亞型的研究具有重要的臨床意義。

3　TNBC放射治療的臨床現(xiàn)狀

3.1放射治療在TNBC臨床控制中的作用

TNBC具有特殊的生物學(xué)行為，侵襲性強(qiáng)，局部復(fù)發(fā)早，且缺乏內(nèi)分泌及靶向治療靶點(diǎn)，目前主要以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的化療以及聯(lián)合放射治療為主。與其他類(lèi)型的乳腺癌相比，雖然TNBC對(duì)化療的反應(yīng)更好，但其預(yù)后仍然不佳［9］。放射治療是TNBC綜合治療的重要手段之一，能提高TNBC局控率。加拿大學(xué)者Abdulkarim等［10］在JCO上發(fā)表了關(guān)于TNBC局部治療手段選擇的隊(duì)列研究，768例早期TNBC患者納入分析，平均隨訪7.2年，結(jié)果顯示，保乳手術(shù)聯(lián)合放射治療、不行輔助放療的改良根治術(shù)和行輔助放療的改良根治術(shù)患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為94%、85%和87%，術(shù)后聯(lián)合放射治療能最大程度地降低TNBC局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)調(diào)了放射治療在TNBC局控中的地位。但與其他類(lèi)型乳腺癌相比，聯(lián)合放射治療在TNBC中是否有更高的局控率，目前尚存在爭(zhēng)議，目前ASCO的最新教材將TNBC作為乳腺癌的一個(gè)亞型，其局部治療手段也并無(wú)特殊推薦。

在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面，與其他類(lèi)型的乳腺癌相比，TNBC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生早且轉(zhuǎn)移率高，無(wú)病生存率(disease-free survival，DFS)和總生存率(overall survival，OS)較低，預(yù)后較差［11-12］。Dent等［8］的研究顯示，與非三陰性乳腺癌(non-TNBC)相比，TNBC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯升高(33.9% vs 22.4%)，且復(fù)發(fā)多發(fā)生在治療后1～3年內(nèi)。Haffty等［13］對(duì)482例行保乳手術(shù)聯(lián)合放射治療的乳腺癌患者(包括117例TNBC)進(jìn)行了隨訪，中位隨訪7.9年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TNBC的5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(distance metastasis-free rate)與其他類(lèi)型乳腺癌相比明顯降低(67% vs 82%)。雖然術(shù)后聯(lián)合放射治療能夠有效改善TNBC的局控率，減少包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移在內(nèi)的所有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移事件，局控的優(yōu)勢(shì)可以一定比例轉(zhuǎn)化為生存獲益，但聯(lián)合放射治療對(duì)TNBC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及特異的生存率方面的控制作用尚不明確。

3.2TNBC存在放射阻抗性

雖然聯(lián)合放射治療能夠改善TNBC的局部控制，但仍有一部分TNBC患者對(duì)放射治療存在抵抗性，在接受手術(shù)聯(lián)合放射治療后發(fā)生局部復(fù)發(fā)，是導(dǎo)致TNBC放射治療效果不佳的重要原因。Kyndi等［14］對(duì)1 000例不同分子表型乳腺癌的研究分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后聯(lián)合放射治療能夠降低乳腺癌的局部復(fù)發(fā)率，但其中TNBC的局部復(fù)發(fā)率高于他分子表型的乳腺癌，提示TNBC可能對(duì)放射治療存在阻抗。近期研究發(fā)現(xiàn)TNBC存在多種固有的和(或)放射獲得性的分子靶點(diǎn)和細(xì)胞信號(hào)通路異常，其中許多異常分子靶點(diǎn)證明與TNBC的放療抵抗有關(guān)。發(fā)表于Nature的一項(xiàng)研究表明，TNBC中多種基因靶點(diǎn)的缺失或過(guò)表達(dá)最終都會(huì)激活PI3K/AKt通路，從而通過(guò)這一機(jī)制調(diào)節(jié)TNBC的放療阻抗［15］。

4　TNBC放射阻抗相關(guān)分子機(jī)制的研究

4.1細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)分子靶點(diǎn)

4.1.1 表皮生長(zhǎng)因子

超過(guò)60%的TNBC患者存在表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的 過(guò) 表 達(dá) ， E G F R 過(guò) 度 表 達(dá) 是 T N B C 特 征之一［16］。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑與腫瘤細(xì)胞放射敏感性密切相關(guān)，電離輻射可激活EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生放療敏感性。Li等［17］用EGFR和PI3K抑制劑處理TNBC細(xì)胞系MDA-MB-468細(xì)胞，流式細(xì)胞儀檢測(cè)放療敏感的細(xì)胞周期G0/G1比例明顯上升，克隆形成實(shí)驗(yàn)證明細(xì)胞放療敏感性增加(SP2=2.698)，蛋白質(zhì)印跡法(Western blot)結(jié)果表明，EGFR下游磷酸化AKt下調(diào)，證明TNBC細(xì)胞中EGFR可通過(guò)PI3K途徑調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。Corkery等［18］也報(bào)道下調(diào)EGFR可下調(diào)下游PI3K/AKt和Ras/MAPK路徑。Akimoto等［19］對(duì)接種不同腫瘤細(xì)胞的動(dòng)物模型進(jìn)行放射治療，并對(duì)接種的9種腫瘤細(xì)胞(包括乳腺癌、鱗癌、肝癌、腺鱗癌等)進(jìn)行EGFR表達(dá)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞EGFR表達(dá)水平與腫瘤體積呈正相關(guān)，EGFR高表達(dá)的腫瘤存在放療阻抗。然而臨床研究顯示，單一EGFR靶向治療在TNBC中的治療效果十分有限，聯(lián)合其他治療有助于提高治療效果［20］。4.1.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)

幾乎所有的實(shí)體腫瘤均表達(dá)VEGF。VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)結(jié)合，刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，增加腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。目前許多研究表明，放射治療能促進(jìn)VEGF的分泌和釋放，通過(guò)VEGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的放療阻抗。Linderholm等［21］對(duì)679例乳腺癌患者(包括87例TNBC)進(jìn)行了免疫組化和臨床生存率分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNBC患者VEGF表達(dá)量明顯高于non-TNBC患者(8.2 pg/lg DNA vs 2.7 pg/lg DNA)，且TNBC患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率、乳腺癌相關(guān)生存率和OS明顯低于non-TNBC患者，證明TNBC患者VEGF的表達(dá)量高于其他類(lèi)型乳腺癌，可能是其放療阻抗及預(yù)后不良的原因之一。因此，VEGF有望成為T(mén)NBC放射治療增敏新靶點(diǎn)。

4.2細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)分子靶點(diǎn)

4.2.1 細(xì)胞黏附分子

整合素αVβ3是細(xì)胞黏附分子家族的重要成員之一，在包括TNBC在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞和腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表面高表達(dá)，而在正常器官和血管內(nèi)皮中不表達(dá)或低表達(dá)［22］。αVβ3通過(guò)與其細(xì)胞外基質(zhì)配體結(jié)合作用于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而影響細(xì)胞的黏附、增殖、凋亡等生物學(xué)行為。最近研究表明，電離輻射可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞αVβ3的表達(dá)增加，αVβ3激活后上調(diào)PI3K/ Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，與腫瘤細(xì)胞固有的和(或)獲得性的放射阻抗相關(guān)［23-24］。另外，Hall等［25］發(fā)現(xiàn)，αVβ3的配體L1Ig6在缺乏外源性VEGF時(shí)可使VEGFR-2磷酸化，從而激活VEGF信號(hào)調(diào)節(jié)通路，說(shuō)明αVβ3對(duì)VEGF介導(dǎo)的腫瘤放療阻抗存在協(xié)同作用。TNBC細(xì)胞同時(shí)存在αVβ3和VEGF的過(guò)表達(dá)，兩者之間的多信號(hào)通路的協(xié)同調(diào)節(jié)可能為T(mén)NBC放療阻抗的原因之一。Xu等［23］利用αVβ3的小分子抑制劑RGD下調(diào)黑色素瘤細(xì)胞固有的和(或)放療誘導(dǎo)的αVβ3高表達(dá)狀態(tài)，給予4 Gy 6 MV X線照射，流式細(xì)胞儀檢測(cè)凋亡細(xì)胞明顯增加，克隆形成實(shí)驗(yàn)證明細(xì)胞放射敏感性增加(SF2=1.35)，說(shuō)明αVβ3是放療增敏的有效靶點(diǎn)之一。雖然乳腺癌細(xì)胞中普遍存在αVβ3的過(guò)表達(dá)，但目前以αVβ3作為放療增敏靶點(diǎn)作用于TNBC治療尚無(wú)臨床報(bào)道。

4.2.2 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)

MMP是降解細(xì)胞外基質(zhì)最重要的蛋白水解酶之一，能夠特異性的與細(xì)胞外各種基質(zhì)結(jié)合，通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)在腫瘤黏附轉(zhuǎn)移的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，MMP不僅與腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力相關(guān)，還在放射誘導(dǎo)的放療阻抗中發(fā)揮重要作用。Paquette等［26］的體外細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，電離輻射可以誘導(dǎo)人TNBC細(xì)胞系MDA-MB-231細(xì)胞MMP-2的表達(dá)上調(diào)，并下調(diào)組織金屬蛋白酶抑制因子TIMP-2的表達(dá)，從而增強(qiáng)細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力，并介導(dǎo)TNBC細(xì)胞的放療阻抗。Zhao等［27］的研究發(fā)現(xiàn)，TNBC患者M(jìn)MP-9的表達(dá)量與患者無(wú)進(jìn)展生存期和OS相關(guān)，高表達(dá)MMP-9的患者預(yù)后較差。Zhang等［28］用MMP抑制劑EGCG聯(lián)合放射治療TNBC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對(duì)于單純放射治療患者，EGCG可降低患者M(jìn)MP的表達(dá)，提高生存率；體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證明，EGCG可降低TNBC細(xì)胞株MDA-MB-231中MMP的表達(dá)量，提高放療介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡率，提高TNBC細(xì)胞的放療敏感性。

4.3細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)分子靶點(diǎn)

4.3.1 趨化因子受體(chemokine receptor，CXCR)

C X C R 4 與 其 配 體 基 質(zhì) 細(xì) 胞 衍 生 因 子-1(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)所構(gòu)成的SDF-1/CXCR4生物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在多種腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中都發(fā)揮重要作用，且與腫瘤細(xì)胞的放射敏感性密切相關(guān)。CXCR4在TNBC中呈高表達(dá)，且與其預(yù)后不佳有關(guān)。Correa等［29］的研究發(fā)現(xiàn)，放射誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞CXCR4基因表達(dá)水平升高，高水平的CXCR4可激活其下游的PI3K/ Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而介導(dǎo)放療抵抗。另一項(xiàng)研究顯示，腫瘤乏氧微環(huán)境可介導(dǎo)SDF-1水平升高，并通過(guò)與CXCR4相結(jié)合產(chǎn)生放療阻抗效應(yīng)，而聯(lián)合應(yīng)用CXCR4抑制藥物AMD3100(普樂(lè)沙福)可增加放療敏感性［30］。Chu等［31］分析了151例乳腺癌患者的CXCR4表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)其中TNBC患者的CXCR4的表達(dá)率明顯高于non-TNBC患者，且CXCR4高表達(dá)者局部復(fù)發(fā)率和死亡率均高于低表達(dá)者。另外，Rahimi等［32］的研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長(zhǎng)因子EGFR是CXCR4基因的下游基因表達(dá)產(chǎn)物，兩者存在信號(hào)通路的交叉，EGFR過(guò)表達(dá)可通過(guò)P13K-Akt、MAPK等途徑在轉(zhuǎn)錄及翻譯水平上提高CXCR4的表達(dá)。兩者之間的協(xié)同作用可能為T(mén)NBC放化療抵抗的機(jī)制之一。

4.3.2 環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)

COX又稱(chēng)前列腺素內(nèi)過(guò)氧化合物合成酶，屬誘導(dǎo)型限速酶。COX-2在TNBC中高表達(dá)，表現(xiàn)為廣泛的促炎及促腫瘤活性，選擇性COX-2抑制劑可通過(guò)直接作用于腫瘤細(xì)胞和間接影響腫瘤血管生成來(lái)達(dá)到放療增敏的目的。Raju等［33］發(fā)現(xiàn)用選擇性COX-2抑制劑sc-236加單次照射可消除細(xì)胞存活曲線上的肩區(qū)，說(shuō)明聯(lián)合選擇性COX-2抑制劑sc-236可以降低放射損傷的修復(fù)，且發(fā)現(xiàn)這種效應(yīng)呈劑量依賴(lài)性；而用分次照射(3 Gy/次)重復(fù)實(shí)驗(yàn)也同樣明確了sc-236有阻礙亞致死性損傷修復(fù)從而增加放療敏感性的作用。Petersen等［34］在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，COX-2抑制劑是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期素和細(xì)胞周期素依賴(lài)性激酶而使細(xì)胞停留在放療敏感的G2/M期。牛國(guó)梁等［35］用COX-2抑制劑作用于人TNBC細(xì)胞株MDA-MB-231細(xì)胞，Western blot實(shí)驗(yàn)證實(shí)COX-2的表達(dá)量被抑制，克隆形成實(shí)驗(yàn)證實(shí)COX-2抑制劑對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞有明顯的放射增敏作用，且成劑量依賴(lài)性。

5　展望

隨著保乳手術(shù)的廣泛開(kāi)展，放射治療作為腫瘤綜合治療的重要手段在TNBC治療中地位日益凸顯。尋找新的放射治療增敏靶點(diǎn)，克服TNBC固有的和(或)放射誘導(dǎo)的放射阻抗，提高放射治療的局部和全身療效，具有重要的臨床意義。TNBC細(xì)胞具有多靶點(diǎn)、多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑異常的特征，而這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路往往存在相互調(diào)節(jié)構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，共同介導(dǎo)TNBC的放療阻抗，闡明這些分子靶點(diǎn)及其介導(dǎo)的信號(hào)通路引起放療阻抗的機(jī)制，有助于找到新的放療增敏靶點(diǎn)，為提高臨床放射治療療效提供理論依據(jù)。目前放療增敏靶點(diǎn)的研究往往局限于單路徑或單靶點(diǎn)，未來(lái)可從多靶點(diǎn)聯(lián)合角度進(jìn)行放療增敏研究，為臨床TNBC的放療增敏治療提供理論基礎(chǔ)。

［參考文獻(xiàn)］

［1］ 周淑玲，楊文濤. 三陰性乳腺癌的臨床病理特征及分子研究進(jìn)展［J］. 中國(guó)癌癥雜志，2013，23(8): 603-608.

［2］ VALENTIN M D, DASILVA S D, PRIVAT M, et al. Molecular insights on basal-like breast cancer ［J］. Breast Cancer Res Treat, 2012,134(1): 21-30.

［3］ ABDULKARIM B S, CUARTERO J, HANSON J, et al. Increased risk of locoregional recurrence for women with T1-2N0triple-negative breast cancer treated with modified radical mastectomy without adjuvant radiation therapy compared with breast-conserving therapy ［J］. J Clin Oncol, 2011, 29(21): 2852-2858.

［4］ GOLDHIRSCH A, WOOD W C, COATES A S, et al. Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer：highlights of the St.Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011 ［J］. Ann 0ncol, 2011, 22(8): 1736-1747.

［5］ OAKMAN C, VIALE G, DI LEO A. Management of triple negative breast cancer ［J］. Breast, 2010, 19(5): 312-321.

［6］ GAZINSKA P, GRIGORIADIS A, BROWN J P, et al. Comparison of basal-like triple-negative breast cancer defined by morphology, immunohistochemistry and transcriptional profiles ［J］. Mod Pathol, 2013, 26: 955-966.

［7］ NIELSEN T O, HSU F D, JENSEN K, et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma ［J］. Clin Cancer Res, 2004, 10(16): 5367-5374.

［8］ DENT R, TRUDEAU M, PRITCHARD K I, et al. Triplenegative breast cancer: clinical features and pattern of recurrence ［J］. Clin Cancer Res, 2007, 13(15 Pt 1): 4429-4434.

［9］ DE GIORGI U, ROSTI G, FRASSINETI L, et al. High-dose chemotherapy for triple negative breast cancer ［J］. Ann Oncol, 2007, 18(1): 202-203.

［10］ ABDULKARIM B S, CUARTERO , HANSON, J, et al. Increased risk of locoregional recurrence for women with T1-2N0triple-negative breast cancer treated with modified radical mastectomy without adjuvant radiation therapy compared with breast-conserving therapy.［J］ J Clin Oncol, 2011, 29(21): 2852-2858.

［11］ GUIU S, MICHIELS S, ANDRE F, et al. Molecular suBclasses of breast cancer: how do we define them? The IMPAKT 2012 Working Group Statement［J］. Ann Oncol, 2012, 23(12): 2997-3006.

［12］ FOULKES W D, SMITH I E, REIS FILHO J S. Triplenegative breast cancer ［J］. N Engl J Med, 2010, 363(20): 1938-1948.

［13］ HAFFTY B G, YANG Q, REISS M, et al. Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer ［J］. J Clin Oncol, 2006, 24(36): 5652-5657.

［14］ KYNDI M, SORENSEN F B, Knudsen H, et al. Estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, and response to postmastectomy radiotherapy in high-risk breast cancer: the Danish Breast Cancer Cooperative Group ［J］. J Clin Oncol, 2008, 26(9): 1419-1426.

［15］ Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumors ［J］. Nature, 2012, 490(7418): 61-70.

［16］ ANDERS C, CAREY L A. Understanding and treating triplenegative breast cancer ［J］. Oncology (Williston Park, NY), 2008, 22(11): 1233-9.

［17］ LI P, ZHANG Q, TOROSSIAN A, et al. Simultaneous inhibition of EGFR and PI3K enhances radiosensitivity in human breast cancer ［J］.Radiat Oncol Bio Phys, 2012, 83(3): e391-397.

［18］ CORKERY B, CROWN J, CLYNES M, et al. Epidermal growth factor receptor as a potential therapeutic target in triple-negative breast cancer ［J］. Ann 0ncol, 2009, 20(5): 862-867.

［19］ AKIMOTO T, HUNTER N R, BUCHMILLER L, et al. Inverse relationship between epidermal growth factor receptor expression and radiocurability of murine carcinomas ［J］. Clin Cancer Res, 1999, 5(10): 2884-2890.

［20］ CAREY L A, RUGO H S, MARCOM P K, et al. TBCRC 001: randomized phase Ⅱ study of cetuximab in combination with carboplatin in stage Ⅳ triple-negative breast cancer. ［J］. Clin Oncol, 30(21): 2615-2623.

［21］ LINDERHOLM B K, HELLBORG H, JOHANSSON U, et al. Significantly higher levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and shorter survival times for patients with primary operable triple-negative breast cancer ［J］. Ann 0ncol, 2009, 20(10): 1639-1646.

［22］ KUPHAL S, BAUER R, BOSSERHOFF A K, et al. Integrin signaling in malignant melanoma ［J］. Cancer Metastasis Rev, 2005, 24(2): 195-222.

［23］ XU W, LUO T, LI P, et al. RGD-conjugated gold nanorods induce radiosensitization in melanoma cancer cells by downregulating αvβ3 expressionI ［J］. Int J Nanomedicine, 2012, 7: 915.

［24］ WNIPFF P J, HIN B. Integrins and the activation of latent transforming growth factor beta1 - an intimate relationship［J］. Eur J Cell Biol, 2008, 87(8): 601-615.

［25］ HALL H, HUBBELL J A. Matrix-bound sixth Ig-like domain of cell adhesion molecule L1 acts as an angiogenic factor by ligating αvβ3-integrin and activating VEGF-R2 ［J］. Microvasc Res, 2004, 68(3): 169-178.

［26］ PAQUETTE B, THERRIAULT H, DESMARAIS G, et al. Radiation-enhancement of MDA-MB-231 breast cancer cell invasion prevented by a cyclooxygenase-2 inhibitor ［J］. Br J Cancer, 2011, 105(4): 534-541.

［27］ ZHAO S, MA W, ZHANG M, et al. High expression of CD147 and MMP-9 is correlated with poor prognosis of triplenegative breast cancer (TNBC) patients ［J］. Med Oncol, 2013, 30(1): 1-8.

［28］ ZHANG G, WANG Y, ZHANG Y, et al. Anti-cancer activities of tea epigallocatechin-3-gallate in breast cancer patients under radiotherapy ［J］. Curr Mol Med, 2012, 12(2): 163-176.

［29］ CORREA C R, CHEUNG V G. Genetic variation in radiationinduced expression phenotypes ［J］. Am J Hum Genet, 2004, 75(5): 885-890.

［30］ TSENG D, VASQUEZ MEDRANO D A, BROWN J M, et al. Targeting SDF-1/CXCR4 to inhibit tumour vasculature for treatment of glioblastomas ［J］. Br J Cancer, 2011, 104(12): 1805-1809.

［31］ CHU Q D, PANU L, HOLM N T, et al. High chemokine receptor CXCR4 level in triple negative breast cancer specimens predicts poor clinical outcome ［J］. J Surg Res, 2010, 159(2): 689-695.

［32］ RAHIMI M, GEORGE J, TANG C, et al. EGFR variantmediated invasion by enhanced CXCR4 expression through transcriptional and post-translational mechanisms ［J］. Int J Cancer, 2010, 126(8): 1850-1860.

［33］ RAJU U, NAKATA E, YANG P, et al. In vitro enhancement of tumor cell radiosensitivity by a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 enzyme: mechanistic considerations ［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 54(3): 886-894.

［34］ PETERSEN C, PETERSEN S, MILAS L, et al. Enhancement of intrinsic tumor cell radiosensitivity induced by a selective cyclooxygenase-2 inhibitor ［J］. Clin Cancer Res, 2000, 6(6): 2513-2520.

［35］ 牛國(guó)梁, 王輝, 謝榮俊, 等. 選擇性 COX-2 抑制劑塞來(lái)昔布對(duì)乳腺癌的放療增敏作用及其機(jī)制研究 ［J］. 腫瘤學(xué)雜志, 2011, 3(17): 172-176.

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2014.11.012

中圖分類(lèi)號(hào)：R737.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-3639(2014)11-0865-06

收稿日期：（2014-06-14 修回日期：2014-09-23）

通信作者：傅深E-mail:shen_fu@hotmail.com

The related mechanism of radiotherapy in triple-negative breast cancer

LI Bing-xin1, FU Shen2(1. Department of Radiation Oncology, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai 200032, China; 2. Department of Radiation Oncology, Shanghai Proton and Heavy Ion Center, Shanghai 201321, China)

Correspondence to: FU Shen E-mail: shen_fu@hotmail.com

［Abstract］Radiotherapy is one of the main means of local treatment of breast cancer. Triple negative breast cancer (TNBC) as a molecular subtypes of breast cancer, its biological behavior is special and existing multiple molecular targets, these molecular targets in fl uence the response of ionization radiation through different mechanisms and regulate radiotherapy sensitivity of TNBC This article reviewed the recent advances in radiotherapy and radiosensitivity related molecular targets of TNBC.

［Key words］Triple-negative breast cancer; Radiotherapy; Radiosensitivity; Biomarker