李 亞 田燕歌 李素云

(河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院， 河南 鄭州 450000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發(fā)生與肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)〔1，2〕。COPD在世界范圍內(nèi)發(fā)病率、致殘率及死亡率均高，引起的社會(huì)和個(gè)人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也十分巨大，預(yù)計(jì)2020年COPD將會(huì)成為全球經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位〔3〕。因此，有效防治本病已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的重要課題。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身(或肺外)的不良效應(yīng)。COPD患者由于缺氧、酸中毒、營養(yǎng)不良、肺氣腫及炎癥反應(yīng)等情況，常常存在全身骨骼肌營養(yǎng)不良、萎縮。COPD患者常有不同程度的膈肌功能障礙，膈肌疲勞是COPD進(jìn)行性加重的原因之一，是導(dǎo)致呼吸衰竭的重要病理機(jī)制之一〔4〕。

1 膈肌功能

膈肌是主要的呼吸肌，位于胸腹之間，向上膨隆呈穹窿狀。收縮時(shí)膈肌圓頂下降，胸腔容積擴(kuò)大，引起吸氣；舒張時(shí)，膈肌的圓頂上升恢復(fù)原位，胸腔容積減少，引起呼氣。作為機(jī)體的通氣泵，膈肌終生節(jié)律收縮，所產(chǎn)生的通氣量約占靜息通氣量的60%～80%，對(duì)人體的呼吸系統(tǒng)起關(guān)鍵作用。

人類膈肌屬于橫紋肌，包含兩大類纖維成分，快收縮纖維和慢收縮纖維。正常人膈肌中I類纖維(慢收縮抗疲勞纖維)占5%，Ⅱa(快收縮抗疲勞纖維)和Ⅱb(快收縮抗疲勞纖維)各占25%。也可將其分為氧化型纖維和酵解型纖維，氧化型纖維包括Ⅰ型和Ⅱ型纖維，Ⅰ型含豐富的毛細(xì)血管、線粒體，有利于有氧代謝，有較高的耐疲勞能力；Ⅱa型含線粒體較高，供應(yīng)充足的能量，也有一定的抗疲勞能力；酵解型纖維包括Ⅱb型纖維，含毛細(xì)血管、線粒體、肌紅蛋白較少，但有利于無氧酵解，作用于膈肌的收縮力，而耐疲勞能力較差。正常情況下，三種纖維類型維持其動(dòng)態(tài)平衡，使膈肌具有較強(qiáng)的抗疲勞能力。已有研究表明，膈肌作為重要的吸氣肌，其血供是四肢肌肉的2～4倍〔5〕，相同條件下，其從疲勞中恢復(fù)的速度是肘屈肌的10倍〔6〕。纖維成分比例會(huì)隨年齡、血液蛋白含量、運(yùn)動(dòng)等變化而變化，這種重構(gòu)機(jī)制能產(chǎn)生一定的代償，有效應(yīng)對(duì)增大的負(fù)荷，但久而久之，會(huì)造成膈肌抗疲勞能力下降〔7〕。

2 膈肌疲勞的概念和意義

呼吸肌疲勞是指由多種原因引起的呼吸肌舒縮活動(dòng)不能產(chǎn)生維持一定的肺泡通氣量所需要的胸腔壓力，肌肉本身可表現(xiàn)為肌力和(或)舒縮速度的下降，且這種能力的下降經(jīng)過休息能夠恢復(fù)。膈肌是最主要的呼吸肌，因此，狹義上的呼吸肌疲勞實(shí)際是指膈肌疲勞。若休息后不能恢復(fù)則稱為膈肌無力〔8〕。有研究表明，重度COPD患者膈肌Ⅱ型纖維向Ⅰ型轉(zhuǎn)化，致Ⅰ型纖維比例升高，代償性地增加膈肌耐力和抗疲勞能力〔9〕。但在COPD發(fā)展過程中，因長期阻力和彈力負(fù)荷的增加、通氣需求的增大及容量負(fù)荷的減少而出現(xiàn)膈肌耐力下降，導(dǎo)致功能障礙〔10〕。肌肉功能障礙嚴(yán)重影響患者的肺功能和生活質(zhì)量，是COPD患者急性加重入院治療的重要危險(xiǎn)因素〔11〕。

3 COPD患者膈肌疲勞形成機(jī)制

3.1慢性缺氧 COPD患者由于通氣和換氣功能障礙，可引起不同程度的缺氧和二氧化碳潴留，導(dǎo)致低氧血癥和高碳酸血癥。研究表明，缺氧能夠降低離體膈肌束等張收縮性能〔12〕。低氧血癥和高碳酸血癥會(huì)引起膈肌收縮性質(zhì)和組織學(xué)形態(tài)的改變〔13〕。有學(xué)者指出，肌肉萎縮和纖維轉(zhuǎn)化是為了適應(yīng)COPD慢性缺氧的狀態(tài)，使膈肌免于氧化性應(yīng)激〔14〕。Bradford〔15〕研究發(fā)現(xiàn)，慢性間歇性缺氧會(huì)增加膈肌、氣道平滑肌的疲勞易感性，而肌肉疲勞造成進(jìn)一步的缺氧，如此形成惡性循環(huán)。

3.2營養(yǎng)不良 COPD病人常存在食欲減退，體重減輕、營養(yǎng)不良、活動(dòng)受限。在輕、中度COPD患者中，有5%～10%存在營養(yǎng)不良狀況，而隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，這個(gè)比例將上升到50%〔16〕。營養(yǎng)不良常使患者呼吸肌結(jié)構(gòu)和功能受損，呼吸肌儲(chǔ)備能力下降，易于疲勞，導(dǎo)致通氣功能嚴(yán)重障礙。已有研究表明，營養(yǎng)不良使膈肌結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，是膈肌收縮力下降，膈肌萎縮疲勞的重要因素之一，重度COPD中，營養(yǎng)不良導(dǎo)致過度通氣，影響膈肌收縮舒張功能，從而導(dǎo)致膈肌疲勞或衰竭〔17～19〕。趙亞玲等〔20〕研究了營養(yǎng)不良膈肌收縮力和膈肌細(xì)胞內(nèi)微量元素之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良大鼠膈重顯著低于對(duì)照組，且其磷、鎂含量較對(duì)照組低，而鈣含量增高。細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，線粒體內(nèi)鈣聚集，使組織破壞，功能受損。表明營養(yǎng)不良時(shí)，膈肌細(xì)胞內(nèi)外微量元素含量失衡，使膈肌收縮力降低。

3.3炎癥反應(yīng) COPD是一種系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)性疾病，其特征性病理生理改變是氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管的慢性炎癥性病變。其炎癥反應(yīng)可侵犯到膈肌，參與膈肌疲勞的發(fā)生和發(fā)展過程。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD大鼠模型血清和膈肌中腫瘤壞死因子(TNF-α)水平均較正常組高，且膈肌細(xì)胞凋亡指數(shù)高于正常，提示TNF-α參與膈肌病理變化，促進(jìn)膈肌細(xì)胞凋亡和肌肉萎縮〔21〕。Lin等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不良組COPD大鼠血清中TNF-α水平顯著高于對(duì)照組，其水平與體重及膈肌重量呈負(fù)相關(guān)。表明TNF-α是參與COPD營養(yǎng)不良和肌肉萎縮的重要因素，并證明吲哚美辛能夠降低營養(yǎng)不良COPD大鼠血清中的TNF-α水平和骨骼肌蛋白代謝，從而改善肌肉萎縮程度。

3.4呼吸負(fù)荷增加 慢阻肺患者由于氣道阻力、彈性回縮力以及通氣需求量的增加，常存在代償性呼吸加快、氣喘、過度通氣，導(dǎo)致膈肌及附屬吸氣肌負(fù)荷加重，增加呼吸作功，如果持續(xù)發(fā)展，最終會(huì)出現(xiàn)膈肌疲勞甚至呼吸衰竭〔23，24〕。

3.5氧自由基的作用 活性氧產(chǎn)物(ROS)，如過氧化氫、超氧陰離子自由基、自由羥基等都是膈肌疲勞的促發(fā)因素。在一定的病理生理狀態(tài)下(如缺氧、毒血癥、氧化應(yīng)激等)，活性氧產(chǎn)物的產(chǎn)生增加。ROS的產(chǎn)生與膈肌的收縮活動(dòng)密切相關(guān)〔25〕。研究發(fā)現(xiàn)，一定量的活性氧對(duì)于肌肉收縮功能非常重要，其含量過高會(huì)阻礙肌力的產(chǎn)生，導(dǎo)致肌肉疲勞，有人認(rèn)為抗氧化劑藥物的應(yīng)用能夠抑制肌肉疲勞的形成〔26〕。但McClung等〔27〕研究表明，單一的內(nèi)源性抗氧化酶并不能阻止膈肌疲勞或者扭轉(zhuǎn)其疲勞趨勢(shì)?？梢姡珻OPD膈肌疲勞的發(fā)生是多方面因素共同作用的結(jié)果，深入了解其發(fā)生機(jī)制對(duì)于其后的對(duì)癥或綜合治療有著重要的指導(dǎo)意義。

4 COPD膈肌疲勞的治療進(jìn)展

由于膈肌疲勞是COPD發(fā)生呼吸衰竭的重要因素之一，嚴(yán)重影響到患者的肺功能、運(yùn)動(dòng)耐力、生活質(zhì)量，防止或改善膈肌疲勞的研究具有其重要的臨床價(jià)值。

首先，糾正缺氧是改善膈肌疲勞的重要途徑，耐力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以改善膈肌的氧化代謝能力和和抗疲勞能力，輕中度患者的呼吸功能可通過全身運(yùn)動(dòng)鍛煉獲得改善。對(duì)于重度COPD患者或伴有呼衰者，可使用機(jī)械通氣以糾正缺氧，但是使用機(jī)械通氣糾正缺氧并非長久之計(jì)。丁立君等〔28〕研究表明，短期應(yīng)用機(jī)械通氣可緩解呼吸肌疲勞，使之得以休息，但是長時(shí)間應(yīng)用可發(fā)生失用性萎縮，并建議經(jīng)24h～48h的控制通氣或高水平的壓力支持通氣，使疲勞的呼吸肌得到充分休息后，應(yīng)及時(shí)撤機(jī),以免發(fā)生呼吸機(jī)依賴。另外，整體調(diào)治，改善營養(yǎng)不良狀態(tài)，提高機(jī)體免疫力；抑制炎癥反應(yīng)，改善癥狀，糾正患者呼吸困難、過度通氣，從而抑制膈肌疲勞的進(jìn)展。臨床研究表明，部分藥物能夠有效改善膈肌疲勞狀態(tài)，如吸氧配合靜脈應(yīng)用氨茶堿可提高COPD患者跨膈壓，有益于減輕膈肌疲勞〔29〕。但也有研究發(fā)現(xiàn)，氨茶堿能夠增強(qiáng)膈肌收縮能力，但同時(shí)損傷其舒張功能〔30〕。在膈肌功能障礙的防治中，中醫(yī)藥有著突出的療效。膈肌疲勞時(shí)，與膈肌功能有關(guān)的指標(biāo)發(fā)生變化，表現(xiàn)在收縮力降低，呼吸頻率增加。研究發(fā)現(xiàn)，參麥注射液可能通過增強(qiáng)膈肌舒張功能從而改善疲勞膈肌功能〔30〕。人參四逆湯可增加正常膈肌收縮力，同時(shí)也可增強(qiáng)疲勞膈肌的收縮力，從而改善肺通氣功能，可作為COPD及延緩肺心病發(fā)生發(fā)展的長期防治藥物〔31〕。李建生等〔32～34〕研究發(fā)現(xiàn)肺脾氣虛是COPD穩(wěn)定期患者最常出現(xiàn)的證候之一，據(jù)此擬定具有補(bǔ)肺健脾、益氣化痰功效的補(bǔ)肺健脾方，多中心臨床研究表明該方可以顯著改善COPD患者肺功能、提高運(yùn)動(dòng)能力和耐力、提高患者生活質(zhì)量。

總之，膈肌疲勞是評(píng)價(jià)COPD預(yù)后的重要標(biāo)準(zhǔn)之一，了解其形成機(jī)制、改善其疲勞狀態(tài)對(duì)于COPD的預(yù)后和治療具有重要意義。而目前，COPD患者膈肌疲勞狀態(tài)尚未得到足夠重視，對(duì)于改善膈肌疲勞狀態(tài)以緩解COPD臨床癥狀的研究也較少，且尚未發(fā)現(xiàn)更有效的方法阻止或逆轉(zhuǎn)其發(fā)展。因此，探索新的行之有效的方法抑制膈肌疲勞具有重要的臨床和社會(huì)價(jià)值。

5 參考文獻(xiàn)

1Wu W，Patel KB，Booth JL,etal.Cigarette smoke extract suppresses the RIG-I initiated innate immune response to influenza virus in human lung〔J〕.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2011;300(6):821-30.

2中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病(COPD)診治指南(2007年修訂版)〔J〕.中華結(jié)核和呼吸雜志,2007;30(1):8-17.

3GOLD.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease〔EB/OL〕.Updated 2009. Available from：http://www.goldcopd.com.Accessed，2010；12.

4Ottenheijm CA，Jenniskens GJ，Geraedts MC,etal.Diaphragm dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease：a role for heparan sulphate〔J〕.Eur Respir J，2007;30(1):80-9.

5Polla B，D′Antona G，Bottinelli R,etal.Respiratory muscle fibres：specialisation and plasticity〔J〕.Thorax，2004;59(9)：808-17.

6McKenzie DK，Gandevia SC.Recovery from fatigue of human diaphragm and limb muscles〔J〕.Respir Physiol,1991;84(1)：49-60.

7Papavramidis TS，Kotidis E，Ioannidis K,etal.Diaphragmatic adaptation following intra-abdominal weight charging〔J〕.Obes Surg，2010;21:1612-6.

8賈紅軒,熊盛道,徐永健.膈肌疲勞研究進(jìn)展〔J〕.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2002;3(3):116-20.

9Levine S，Nguyen T，Kaiser LR,etal.Human diaphragm remodeling associated with chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2003;168(6):706-13.

10McKenzie DK，Butler JE，Gandevia SC.Respiratory muscle function and activation in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.J Appl Physiol，2009;107(2):621-9.

11Vilaró J，Ramirez-Sarmiento A，Martínez-Llorens JM,etal.Global muscle dysfunction as a risk factor of readmission to hospital due to COPD exacerbations〔J〕.Respir Med，2010;104(12)：1896-902.

12Machiels HA，van der Heijden HF，Heunks LM,etal.The effect of hypoxia on shortening contractions in rat diaphragm muscle〔J〕.Acta Physiol Scand，2001;173(3):313-21.

13Shiota S，Okada T，Naitoh H,etal.Hypoxia and hypercapnia affect contractile and histological properties of rat diaphragm and hind limb muscles〔J〕.Pathophysiology，2004;11(1)：23-30.

14Raguso CA，Luthy C.Nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease：role of hypoxia〔J〕.Nutrition，2011;27(2):138-43.

15Bradford A.Effects of chronic intermittent asphyxia on haematocrit，pulmonary arterial pressure and skeletal muscle structure in rats〔J〕.Exp Physiol，2004;89(1):44-52.

16Posluszna，Doboszyńska A.Assessment of nutritional status of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and the impact of diet on COPD risk〔J〕.Phneumonol Alergol Pol，2011;79(2):109-15.

17Dureuil B，Matuszczak Y.Alteration in nutritional status and diaphragm muscle function〔J〕.Reprod Nutr Dev,1998;38(2):175-80.

18Aniwidyaningsih W，Varraso R，Cano N,etal.Impact of nutritional status on body functioning in chronic obstructive pulmonary disease and how to intervene〔J〕.Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2008;11(4):435-42.

19Casaburi R.Skeletal muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Med Sci Sports Exer，2001;33(7 Suppl):S662-70.

20趙亞玲,沈麗英,費(fèi)晉秀,等.營養(yǎng)不良膈肌功能與膈肌細(xì)胞磷、鎂、鈉、鉀、鈣關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究〔J〕.西北國防醫(yī)學(xué)雜志,2009;30(2):120-2.

21周志國,陳 平,蔡 珊,等.腫瘤壞死因子抗體對(duì)大鼠慢性阻塞性肺疾病全身炎癥和膈肌的影響.醫(yī)學(xué)臨床研究〔J〕,2010;27(2):226-9.

22Lin H，Sun SH，Gao J,etal.The influence of indomethacin on TNF-α and skeletal muscle protein catabolism in chronic obstructive pulmonary disease rat model〔J〕.Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2010;49(9):776-80.

23Klimathianaki M，Vaporidi K，Georgopoulos D.Respiratory muscle dysfunction in COPD：from muscles to cell〔J〕.Curr Drug Targets，2011;12(4):478-88.

24Kabitz HJ，Walker DJ，Schwoerer A,etal.Biometric approximation of diaphragmatic contractility during sustained hyperpnea〔J〕.Respir Physiol Neurobiol，2011：2.

25Lawler JM，Kim JH，Kwak HB,etal.Redox modulation of diaphragm contractility：Interaction between DHPR and RyR channels〔J〕.Free Radic Biol Med，2010;49(12):1969-77.

26Reid MB.Free radicals and muscle fatigue：of ROS，canaries，and the IOC〔J〕.Free Radic Biol Med，2008;44:169-79.

27McClung JM，Deruisseau KC，Whidden MA,etal.Overexpression of antioxidant enzymes in diaphragm muscle does not alter contraction- induced fatigue or recovery〔J〕.Exp Physiol，2010;95(1):222-31.

28丁立君,閻錫新,宋貝貝,等.慢性阻塞性肺疾病模型大鼠膈肌功能的實(shí)驗(yàn)研究〔J〕.國際呼吸雜志，2009;29(15):905-8.

29白 沖,李 強(qiáng),劉忠令,等.氨茶堿對(duì)慢性阻塞性肺病患者跨膈壓的影響〔J〕.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2004;25(7):737-9.

30葉篤筠,吳 萍,牛汝楫,等.參麥注射液改善疲勞膈肌舒縮功能的實(shí)驗(yàn)研究〔J〕.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2000;20(9):679-81.

31高懷蘭,胡 杰.人參四逆湯治療膈肌疲勞臨床和實(shí)驗(yàn)研究〔J〕.安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2001;20(3):17-20.

32李建生.慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)辨證治療概要〔J〕.河南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2009;24(4):9-11.

33李建生,王至婉,李素云,等.慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(討論稿)〔C〕.中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)全國中醫(yī)內(nèi)科肺系病第十四次學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集,2010;428-31.

34李素云,李建生,余學(xué)慶,等..慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)綜合診療方案研究報(bào)告(結(jié)題報(bào)告)〔R〕,2011：3.