江榮科

（大慶龍南醫(yī)院（齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院第五附屬醫(yī)院），黑龍江 大慶 163000）

慢性粒細(xì)胞白血病的診治進(jìn)展

江榮科

（大慶龍南醫(yī)院（齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院第五附屬醫(yī)院），黑龍江 大慶 163000）

慢性粒細(xì)胞白血病是造血干細(xì)胞惡性克隆性增生疾病，本文主要討論了該病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，以及慢性期、加速期、急變期的治療方案以及造血干細(xì)胞移植的各種情況。

慢性粒細(xì)胞白血?。宦云?；加速期；急變期

慢性粒細(xì)胞白血病（CML）是由于多功能造血干細(xì)胞出現(xiàn)惡性增殖而形成的，約為白血病患者的五分之一，按病程可以劃分為三個階段：慢性期、加速期以及急變期。慢性期的特征是外周血白細(xì)胞總數(shù)出現(xiàn)增多，骨髓以及外周血的粒系細(xì)胞增多，包括幼稚細(xì)胞和成熟細(xì)胞，以中和晚幼粒最為明顯，患者多出現(xiàn)脾腫大等癥狀，慢性期經(jīng)過3～5年后會進(jìn)入加速期，這個階段持續(xù)時間為4～6個月，病情出現(xiàn)惡化，原始細(xì)胞和不成熟細(xì)胞的比例會增高。急變期的患者會出現(xiàn)類似于急性白血病的情況，大量的不成熟細(xì)胞會出現(xiàn)在骨髓以及外周血中。對于該病癥的診治，臨床上多根據(jù)病情的發(fā)展期來選定合理的治療方案。

1 慢性粒細(xì)胞白血病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

相關(guān)研究顯示，CML患者中，約有95%會伴隨著特異性細(xì)胞遺傳學(xué)改變，染色體出現(xiàn)交互易位（9號和22號）t（9；22）（q34；q11）而產(chǎn)生了Ph染色體，出現(xiàn)BCR-ABL融合基因，形成BCR-ABL融合蛋白。通過BCR-ABL可以激活多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（包括RAS、MAPK、PI-3K/Akt、STAT5等）以及對細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)控，達(dá)到促進(jìn)造血細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及增殖的目的。綜合分析各類資料可以證實BCR-ABL是CML發(fā)病的分子基礎(chǔ)，其方式是通過介導(dǎo)粒系細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CML的急變式BCR-ABL和其他遺傳學(xué)異常共同作用所致。

2 CML慢性期的治療

CML慢性期的治療可以分為化療、干擾素治療和依馬替尼治療三種。

CML采取的化療常用藥物為白消安和羥基脲。白消安作為CML的化療藥物使用較為普遍，其主要是通過對髓系造血以及巨核系造血進(jìn)行抑制，使得慢性期血象往正常方向恢復(fù)。白消安有著較大的后效應(yīng)，如果白細(xì)胞計數(shù)低于30×109/L，時需要減量，嚴(yán)重時需停藥。慢性期患者需要持續(xù)治療，可采取口服2 mg，每周2次，不良反應(yīng)為骨髓抑制，會出現(xiàn)粒細(xì)胞確實或血小板減少，嚴(yán)重情況會危機(jī)生命。羥基脲可以抑制核糖核苷酸還原酶，干擾DNA合成，是一種細(xì)胞周期性特異性抗腫瘤藥物。羥基脲在降低白細(xì)胞作用上速度較快，不容易產(chǎn)生骨髓抑制，在劑量使用上需要密切檢測血象變化來進(jìn)行調(diào)整。

在CML慢性期的治療中，早期選用的標(biāo)準(zhǔn)藥物時干擾素-α。目前還無法完全清楚其分子機(jī)制，其治療機(jī)制有可能是抑制白血病細(xì)胞的增殖，還對非特異性的抗白血病細(xì)胞有著提高免疫反應(yīng)的作用，還有觀點認(rèn)為干擾素-α可促進(jìn)CML來源造血祖細(xì)胞對骨髓基質(zhì)細(xì)胞的黏附作用，促進(jìn)CML造血干細(xì)胞能分布到骨髓中。干擾素-α的治療方案中持續(xù)用藥的療效比間歇性用藥好，大劑量的用藥能得到更高的血液學(xué)和遺傳學(xué)緩解率，通過與其他藥物的結(jié)合治療效果更佳。如添加小劑量的阿糖胞苷的療效比單用干擾素-α療效好。

依馬替尼是人工合成的特異性酪氨酸激酶抑制劑，其作用是通過競爭作用，三磷酸腺苷和BCR-ABL蛋白上的ATP結(jié)合點會被取代，這就直接使得BCR-ABL蛋白的磷酸化作用中斷，通過對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的抑制而完成CML的治療。通過實驗表明，對于新確診的CML慢性期患者采用依馬替尼治療相對于干擾素加小劑量阿糖胞苷會取得更好的治療效果，在各個方面都有著體現(xiàn)，如細(xì)胞遺傳學(xué)療效、血液學(xué)和治療的耐受性，也體現(xiàn)在向加速期和急變期轉(zhuǎn)化的可能性。在2001年，經(jīng)美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)上市，其推薦劑量為400 mg/d。如果出現(xiàn)治療的進(jìn)展不明顯、用藥3個月以后還不能獲得HCR，6個月用藥后不能獲得MCR，12個月用藥后不能獲得CCR以及先前所獲得的CHR、MCR出現(xiàn)喪失等五種情況中的一種或多種，可以考慮適當(dāng)增加劑量，提高到600 mg/d甚至800 mg/d。依馬替尼在治療CML慢性期患者上獲得較好的血液學(xué)和細(xì)胞學(xué)反應(yīng)，但對于急性期效果相對較差，慢性期患者服用依馬替尼的復(fù)發(fā)率越為15%，而急性期為100%。依馬替尼對于不同階段和類型的Ph（+）白血病患者有著不同的治療效率，開始階段所有患者均有反應(yīng)，但在用藥幾周或幾個月后出現(xiàn)不同程度的耐藥。

3 CML加速期以及急變期的治療

對于CML加速期的患者，治療中使用的羥基脲以及干擾素-α等藥物應(yīng)適當(dāng)提高用量，

第一種方案是采用聯(lián)合治療使用羥基脲和干擾素-α，這種方案的療效還需要試驗進(jìn)一步的證實。第二種方案是在使用干擾素-α?xí)r輔助使用小劑量阿糖胞苷，部分患者可得到部分或完全血液學(xué)緩解。其三，采用依馬替尼治療，有研究資料顯示，采用每日400 mg或600 mg的劑量治療，其效果會比干擾素-α聯(lián)合化療要好?；颊咛幱贑ML急變期時，治療方案多采取聯(lián)合化療方案，類似于急性非淋巴細(xì)胞性白血病的治療，但是不能獲得較好的療效，完全緩解率甚至低于20%，且超過60%的患者會對化療產(chǎn)生反應(yīng)，在生存期方面也相對較短，只有4～6個月。采用依馬替尼800 mg劑量治療可以使得50%～70%患者能獲得CHR，但其生存期只有大概7～10個月。

4 造血干細(xì)胞移植治療

造血干細(xì)胞移植的治療可以分為異基因造血干細(xì)胞移植、自體干細(xì)胞移植、供者淋巴細(xì)胞輸注、低于處理強(qiáng)度或非清髓移植[1]。

異基因造血干細(xì)胞移植是尋找與患者相匹配供者（同胞兄弟和無血緣關(guān)系），移植其骨髓或外周血干細(xì)胞，是目前唯一能治愈CML的手段。在是否進(jìn)行移植治療方面，25a以下不管臨床表現(xiàn)如何都可以進(jìn)行，而對于25a以上就需要綜合考慮臨床表現(xiàn)以及其他高危因素，如年齡、病程、疾病分期、干細(xì)胞的來源情況和供者性別等。

自體干細(xì)胞移植只作為一種備選方案，因為能匹配的供體干細(xì)胞對于許多CML患者來說都比較困難，在無關(guān)供體干細(xì)胞進(jìn)行移植后有可能出現(xiàn)一定程度的不良反應(yīng)，這種現(xiàn)象在老年患者中更為明顯。進(jìn)行自體干細(xì)胞移植需要解決在體外對自身骨髓或外周血干細(xì)胞進(jìn)行凈化、收集正?？寺⌒愿杉?xì)胞的問題，避免復(fù)發(fā)來獲得更長的存活期[2]。

供者淋巴細(xì)胞輸注可在患者實施異基因干細(xì)胞移植術(shù)后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或植入失敗、非清髓移植后嵌合狀態(tài)、沒出現(xiàn)任何移植物抗宿主病表現(xiàn)來防止復(fù)發(fā)和預(yù)防或消除微小殘留病等幾種情況時進(jìn)行治療。異基因造血干細(xì)胞移植的治療有著比較明顯的毒副作用，不適合于一些高齡、情況惡劣患者，這類患者可以采用低于處理強(qiáng)度移植。

在對CML患者的治療中，要考慮到各種治療方案的適用性以及特點，結(jié)合患者的自身情況選擇合理的方案。對于確診的CML慢性期患者應(yīng)首先進(jìn)行HLA配型，如果配型成功就優(yōu)先選擇白血病的骨髓移植，對于配型不成功的患者可以先采用依馬替尼治療后考慮移植。也可使用較為經(jīng)濟(jì)的干擾素-α治療，如果18個月后仍達(dá)不到細(xì)胞遺傳學(xué)患者再改為依馬替尼治療。

[1] 姚紅,朱曉蘇,徐康萍,等.RhoB抑制慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞的生長[J].東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2012,31(5):537-542.

[2] 肖佩玉,萬正蘭,麥海燕,等.羥基脲聯(lián)合α-干擾素治療慢性粒細(xì)胞白血病125例[J].中國實用醫(yī)藥,2012,7(26):154-155.

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1671-8194（2014）13-0063-02