高燕紅， 蔡珂丹， 羅 群

腎素－血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)已被發(fā)現(xiàn)多年，對其功能的傳統(tǒng)認(rèn)識是維持血壓、保持體液特別是鈉鹽平衡，其對腎臟系統(tǒng)起重要作用［1］。近年研究證實(shí)還有許多血流動(dòng)力學(xué)以外的作用。腎素的產(chǎn)生部位相對局限，主要由腎小球球旁器(juxtaglomerular apparatus，JGA)中的顆粒細(xì)胞所合成［1］。刺激腎素分泌的關(guān)鍵有4個(gè)方面:(1)入球小動(dòng)脈壓力變化(壓力降低);(2)交感神經(jīng)興奮(通過在JGA上的β1受體);(3)流經(jīng)腎小管致密斑(macula densa，MD)細(xì)胞上的鈉離子濃度下降時(shí);(4)血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)對JGA上血管緊張素1型受體(angiotensin type 1 receptor，AT1R)刺激的負(fù)反饋［2-5］。腎素是 RAS 中AngⅡ生成的起始也是限速步驟，從源頭腎素途徑全面阻斷RAS已成為研究的熱點(diǎn)。目前，在RAS研究中出現(xiàn)了一個(gè)新興領(lǐng)域，即通過內(nèi)源性代謝中間產(chǎn)物直接局部調(diào)節(jié)腎素的合成和釋放。本文就琥珀酸/G蛋白偶聯(lián)受體91(G-protein-coupled receptor 91，GPR91)調(diào)控腎素釋放的機(jī)制及其腎素抑制劑方面的最近進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 琥珀酸/GPR91調(diào)控腎素釋放的機(jī)制

目前，在RAS研究中出現(xiàn)了一個(gè)新興領(lǐng)域，即通過內(nèi)源性代謝中間產(chǎn)物直接局部調(diào)節(jié)腎素的合成和釋放。研究發(fā)現(xiàn)GPR91在腎臟中高度表達(dá)，并且能夠被三羧酸循環(huán)中的中間產(chǎn)物琥珀酸所激活，最終引起球旁細(xì)胞(juxtaglomerular cell，JGC)中腎素的釋放和腎素依賴性RAS的激活［6］。

1.1 琥珀酸和GPR91 生理狀態(tài)下，琥珀酸參與線粒體中的三羧酸循環(huán)，并產(chǎn)生三磷酸腺苷;然而在缺氧、糖尿病和癌癥等病理狀態(tài)下，出現(xiàn)能量供求失衡，大量琥珀酸在線粒體、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞外積累［7］。在糖尿病中，琥珀酸不僅能在血漿中被檢測到，而且更易在腎小管液和尿液中檢測到［8］。在鏈脲佐菌素(streptozocin，STZ)誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中，1周后發(fā)現(xiàn)其尿液中的琥珀酸濃度比血漿中的要高5～10倍［9-10］。在代謝類疾病中，推測尿液中的琥珀酸可以作為局部組織損傷的一種新型生物標(biāo)志物，從而運(yùn)用到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中。GPR91是孤立性的G蛋白偶聯(lián)受體，其與嘌呤 G蛋白偶聯(lián)受體 P2Y序列高度同源［11］。近來，大量研究發(fā)現(xiàn)GPR91并沒有在分泌腎素的JGC中表達(dá)，其主要表達(dá)在MD細(xì)胞的頂端膜上、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞和 遠(yuǎn) 端 腎 單 位——集 合 管 (collecting duct，CD)［8，10-12］，這些定位的發(fā)現(xiàn)為琥珀酸/GPR91 調(diào)節(jié)腎素釋放途徑提供了有力的證據(jù)。He等［6］研究發(fā)現(xiàn)，GPR91能夠被三羧酸循環(huán)中的中間產(chǎn)物琥珀酸所激活，最終引起JGC中腎素的釋放和腎素依賴性RAS的激活。因此，琥珀酸/GPR91信號途徑被認(rèn)為是糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變和心血管疾病等的病理機(jī)制。

1.2 琥珀酸/GPR91調(diào)控腎素釋放途徑 最近研究發(fā)現(xiàn)，高糖能夠激活腎內(nèi)RAS，是腎組織損傷的一個(gè)核心因素。Peti-Peterdi［7］推測糖尿病的高糖與腎素釋放之間存在著聯(lián)系，即高糖能夠誘導(dǎo)三羧酸循環(huán)中的琥珀酸積聚，激活GPR91，引起JGC中腎素的釋放。1976年Baumbach等［13］首次研究發(fā)現(xiàn)琥珀酸影響腎素釋放;2008年Toma等［10］通過體外微灌注方法證明琥珀酸通過GPR91介導(dǎo)導(dǎo)致腎素釋放。對新鮮的JGA組織進(jìn)行體外微灌注(排除全身的影響)，通過熒光共聚焦成像發(fā)現(xiàn)在高糖或琥珀酸灌入1～2 min后，GPR91誘導(dǎo)的腎素釋放明顯增加［10］。研究發(fā)現(xiàn)，在GPR91+/+小鼠腎臟中，腎素隨著高糖劑量依賴性地升高，而在GPR91－/－小鼠腎臟中，未見高糖誘導(dǎo)的腎素的釋放［10］。這些研究都說明在早期糖尿病的發(fā)病機(jī)制中，高糖通過琥珀酸/GPR91途徑介導(dǎo)腎素釋放，激活RAS，導(dǎo)致腎臟損傷。大量研究通過使用糖尿病模型，證實(shí)了琥珀酸通過GPR91介導(dǎo)腎素釋放、激活 RAS 和高血壓［6-8，10-11，14］。

研究發(fā)現(xiàn)在MD細(xì)胞中，琥珀酸/GPR91介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與已建立的腎小管低鹽誘導(dǎo)腎素釋放的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑基本相同［15］。Vargas等［8］用琥珀酸刺激小鼠致密斑原代細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)p38和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK1/2)被激活。而在糖尿病中，GPR91介導(dǎo)的p-ERK1/2僅僅在MD細(xì)胞和下游腎單位中表達(dá)，并不在上游的髓袢升支粗段中表達(dá)［8］。由于p38和ERK1/2是MD細(xì)胞中環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)激活的重要組成部分，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)琥珀酸同樣能介導(dǎo)COX-2和前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)的增加［8］。使用JGA微灌注，將琥珀酸灌注到入球小動(dòng)脈(afferent arterioles，AA)中，發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，腎素顯著釋放;而GPR91－/－、使用MEK-1抑制劑和COX-2抑制劑的小鼠，其腎素未見明顯釋放［8］。這證明在糖尿病中腎皮質(zhì) p-p38、COX-2、PGE2和腎素平行上調(diào)，這一現(xiàn)象主要通過GPR91介導(dǎo)。在MD細(xì)胞中，病理狀態(tài)下線粒體應(yīng)激，介導(dǎo)琥珀酸/GPR91途徑，激活p38和ERK1/2，進(jìn)一步激活 COX-2，最終介導(dǎo) PGE2的合成和釋放［8，16］;PGE2從 MD 細(xì)胞中胞吐后，作用于 JGC 中的 PGE2受體(E-prostanoid receptor，EP)2/4，激活JGC上的刺激型G蛋白 α(stimulatory G protein α，Gsα)偶聯(lián)受體，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)濃度增加，激活依賴cAMP的蛋白激酶 A(protein kinase，PKA)，促使腎素分泌［4，17］。

最近研究發(fā)現(xiàn)GPR91除了定位于MD細(xì)胞中，還與腎小球內(nèi)皮和血管的功能存在著一定的關(guān)聯(lián)性［10］。研究發(fā)現(xiàn)，琥珀酸激活 HEK293細(xì)胞中的GPR91后通過激活抑制型G蛋白α(inhibitory G protein α，Giα)耦聯(lián)受體通路，不僅抑制cAMP的產(chǎn)生，而且激活磷脂酶C-磷酸肌酸，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度［18］。在內(nèi)皮細(xì)胞中，琥珀酸激活GPR91后，通過PLCβ-IP3途徑，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，從而產(chǎn)生一氧化氮和 PGE2，最終作用于 JGC，介導(dǎo)腎素釋放［8，16］。

糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制主要與腎臟內(nèi)RAS的激活相關(guān)聯(lián)，但是在糖尿病中，其血漿腎素水平通常是很低的，相反其血漿中的腎素原水平較高［19］。在糖尿病早期，琥珀酸/GPR91介導(dǎo)JGC腎素的釋放，隨后激活局部Ang II的釋放［20］;由于過度生成的Ang II，最終負(fù)反饋?zhàn)饔糜谀I素，抑制腎素的合成和釋放;但其激活CD腎素原的生成［20］。CD產(chǎn)生的腎素原可與腎素原受體結(jié)合，或者被酶解成活性的腎素，從而解釋了雖然JGC的腎素合成被抑制，但在糖尿病中腎臟內(nèi)存在著持續(xù)的RAS的激活［20］。這個(gè)理論還在進(jìn)一步的研究中，在糖尿病中血漿低腎素，但高腎素原和RAS的激活，值得我們進(jìn)一步探索研究。

2 其它新興代謝分子調(diào)節(jié)腎素釋放

2.1 GPR99 由于發(fā)現(xiàn)琥珀酸可以與GPR91結(jié)合，引起腎素釋放［6］。這個(gè)發(fā)現(xiàn)打破了傳統(tǒng)的概念，認(rèn)為一些內(nèi)源性代謝分子除了傳統(tǒng)的作用外，還可以直接調(diào)控腎素分泌和RAS激活。α-酮戊二酸與琥珀酸密切相關(guān)，也是三羧酸循環(huán)中的中間產(chǎn)物，其受體是GPR99［6］。近來研究發(fā)現(xiàn)，GPR99可能是半胱氨酰白三烯受體3，可以與白三烯E4結(jié)合，介導(dǎo)血管的通透性及炎癥的產(chǎn)生，認(rèn)為GPR99可能作為炎癥性疾病的藥物作用靶點(diǎn)［21］。研究發(fā)現(xiàn)GPR99在腎臟中廣泛表達(dá)，主要定位在遠(yuǎn)端腎單位，推測其可能在腎素調(diào)控和腎臟水、電解質(zhì)的重吸收方面有一定作用［16］。

2.2 嗅覺信號系統(tǒng) Pluznick等［22］研究發(fā)現(xiàn)，在遠(yuǎn)端腎單位(包括MD細(xì)胞)的頂端膜上存在著一個(gè)嗅覺信號系統(tǒng)。這個(gè)系統(tǒng)包括嗅覺受體(olfactory receptors，ORs)、腺苷酸環(huán)化酶3(adenylate cyclase 3，AC3)和嗅覺G蛋白(olfactory G protein，Golf)偶聯(lián)受體，均在腎臟表達(dá)［22］。其中AC3和 Golf都在腎小管和MD細(xì)胞上表達(dá)。在AC3－/－的小鼠MD細(xì)胞中，激活和上調(diào)COX-2和神經(jīng)型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)，血漿中腎素的水平下降，顯示了嗅覺信號系統(tǒng)直接參與調(diào)控腎素的釋放［22］。在未來的研究中，我們可以進(jìn)一步探討個(gè)體間ORs在調(diào)控腎素釋放中的作用。

2.3 尿酸 除了琥珀酸和嗅覺物質(zhì)外，其它的代謝途徑也有可能調(diào)控腎素釋放。Kang等［23］在孤立的體外微灌注JGA小鼠中發(fā)現(xiàn)，尿酸通過MD細(xì)胞依賴的途徑能夠快速激活腎素釋放。

3 抑制腎素釋放的治療藥物

由于血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers，ARBs)和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting inhibitor，ACEI)等在治療糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)中會出現(xiàn)腎素逃逸，引起腎臟損傷［24］。故從源頭腎素途徑全面阻斷RAS已成為研究的熱點(diǎn)。目前直接抑制腎素釋放主要有:阿利吉侖和腎素(原)受體抑制劑;間接抑制腎素釋放主要有:活性維生素D、優(yōu)洛可定(urocortins，Ucn)、GPR91 抑制劑和 COX-2 抑制劑［25］。下面將簡單介紹間接抑制腎素釋放的藥物。

3.1 活性維生素D 近年來研究發(fā)現(xiàn)維生素D類似物，其生物學(xué)活性與活性維生素D非常相似，具有調(diào)控腎素釋放的作用［26-27］。Zhang 等［28］通過敲除小鼠維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)模型，給予1，25(OH)2D3進(jìn)行干預(yù)，證實(shí)能抑制腎素，且減少蛋白尿，延緩腎功能衰竭進(jìn)展。Li等［29］通過研究缺失VDR突變型糖尿病小鼠的生長發(fā)育，發(fā)現(xiàn)此類小鼠體內(nèi)RAS過度激活，伴有嚴(yán)重的腎損傷，給予帕立骨化醇治療，明顯改善腎損傷。蘭凱等［30］發(fā)現(xiàn)帕立骨化醇可以抑制DN大鼠腎臟的腎素及AngⅡ的表達(dá)，從而減少蛋白尿，保護(hù)腎臟。為進(jìn)一步研究活性維生素D如何抑制腎素釋放，我們通過STZ誘導(dǎo)糖尿病腎病模型，予以帕立骨化醇治療后，發(fā)現(xiàn)帕立骨化醇有可能通過抑制COX-2-PGE2途徑，從而抑制腎素分泌，阻斷RAS，起到保護(hù)腎臟的作用。

3.2 Ucn Ucn是一種小分子肽，是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin-releasing factor，CRF)肽類家族的新成員;Ucn主要通過與相應(yīng)的G蛋白偶聯(lián)的CRF受體(CRFR1和CRFR2)相結(jié)合而發(fā)揮作用［25］。Ucn能夠降低動(dòng)脈血壓，增加動(dòng)脈血流量，增強(qiáng)心肌抵抗力，起到心血管保護(hù)作用。最近研究發(fā)現(xiàn)在心力衰竭的羊中，Ucn聯(lián)合運(yùn)用ACEI能夠顯著改善心臟功能及腎功能，降低外周阻力及心室舒張壓;應(yīng)用ACEI后可能誘導(dǎo)血漿腎素活性(plasma renin activity，PRA)反饋性上調(diào)，聯(lián)合運(yùn)用Ucn可以下調(diào) PRA［31］。在最近的一項(xiàng)研究中，Rademaker等［32］通過對心力衰竭的羊進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)用Ucn能夠有效改善血流動(dòng)力學(xué)、保護(hù)腎臟，這主要是通過抑制PRA和醛固酮起作用的。Li等［33］發(fā)現(xiàn)，用Ucn1治療STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠能夠減少腎小球細(xì)胞外基質(zhì)增厚，改善蛋白尿，抑制轉(zhuǎn)化生長因子β、結(jié)締組織生長因子和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而保護(hù)腎臟。但這個(gè)研究中并沒有測量PRA和RAS等指標(biāo)，所以還不是很清楚在糖尿病腎臟中，Ucn是否通過抑制腎素來保護(hù)腎臟。未來需要更多的實(shí)驗(yàn)來證實(shí)這個(gè)理論，以便應(yīng)用于臨床。

3.3 GPR91抑制劑 GPR91在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，因此在糖尿病早期有效抑制GPR91能夠起到保護(hù)腎臟的作用。過去對GPR91的研究主要是通過遺傳學(xué)方法，最近出現(xiàn)了一個(gè)新興藥物，即選擇性小分子hGPR91拮抗劑。研究發(fā)現(xiàn)琥珀酸引起大鼠的血壓升高，然而通過使用hGPR91拮抗劑可以降低其血壓［34］。GPR91抑制劑作為一個(gè)工具藥，能更有效、簡單對GPR91進(jìn)行干預(yù)［35］，從而抑制 RAS，保護(hù)腎臟。然而，GPR91 抑制劑對腎素合成和分泌的影響及潛在的腎臟保護(hù)作用有待進(jìn)一步研究。

3.4 COX-2抑制劑 COX包括2種亞型，COX-1和COX-2，兩者都可在腎臟中表達(dá)。其中COX-2表達(dá)在MD細(xì)胞和鄰近的髓袢升支粗段細(xì)胞中，COX-2是腎臟局部合成PGE2的主要限速酶，刺激PGE2合成后，通過 cAMP 途徑，刺激腎素釋放［17，36］。研究發(fā)現(xiàn)，在高腎素實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，COX-2抑制劑或COX-2－/－都能減少腎素釋放［25］。但也有研究證明，COX-2抑制劑在聯(lián)合ACEI治療糖尿病模型中，并不能降低腎素的表達(dá)，但能減少前列腺素的合成［37］。目前認(rèn)為COX-2仍然是腎臟保護(hù)治療的一個(gè)靶點(diǎn)，至少在某種程度上其能抑制腎素釋放。

4 問題和展望

在過去的幾年里，出現(xiàn)了一個(gè)新興的研究領(lǐng)域，即中間代謝產(chǎn)物通過與各自的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合而直接激活腎素釋放。其中最具代表性的中間代謝產(chǎn)物是琥珀酸，其與細(xì)胞膜受體GPR91結(jié)合后，激活腎素釋放。琥珀酸/GPR91信號途徑被認(rèn)為是多數(shù)代謝性疾病的病理機(jī)制。目前有很多抑制腎素釋放的藥物，如活性維生素 D、Ucn、GPR91抑制劑和COX-2抑制劑，有待更多的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

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