【作 者】王悅，李天萍，梁寧霞

南京醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，南京市，210029

隨著我國經(jīng)濟的持續(xù)發(fā)展和醫(yī)療衛(wèi)生水平的逐步提高，我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)迅速發(fā)展，隨之而來的醫(yī)療器械臨床試驗的數(shù)量也明顯增加。特別是目前我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)正處于升級轉型時期，由此對醫(yī)療器械臨床試驗的質量要求也相應增高。提高醫(yī)療器械臨床試驗的質量，不僅需要醫(yī)療器械企業(yè)提升自身的研發(fā)實力，同時也需要國家藥監(jiān)管理部門加強對醫(yī)療器械臨床試驗的監(jiān)管。然而目前我國醫(yī)療器械臨床試驗的相關法規(guī)體系遠不如藥物健全，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）早在2004年頒布的《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》[1]（以下簡稱“原規(guī)定”）早已不能滿足我國現(xiàn)階段醫(yī)療器械臨床研究的質量要求。鑒于此，2012年8月CFDA發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》征求意見稿[2]（以下簡稱“新規(guī)范”）面向全社會公開征求意見，此規(guī)范連同分別于2007年和2009年出臺的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例（修訂草案）》征求意見稿[3]（以下簡稱“新監(jiān)督條例”）和《醫(yī)療器械注冊管理辦法（修訂草案）》征求意見稿[4]（以下簡稱“新注冊法”）等法規(guī)，將一起構成我國醫(yī)療器械臨床試驗新的管理體系。筆者基于自身的臨床研究實踐和所了解到的我國醫(yī)療器械臨床試驗的現(xiàn)狀，對這一系列新法規(guī)中幾個熱點問題加以剖析，在此與同仁交流。

1 需進行臨床試驗的醫(yī)療器械的范圍

2000年CFDA發(fā)布的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[5]規(guī)定國家對醫(yī)療器械實行分類管理，并把醫(yī)療器械按照監(jiān)管嚴格程度分為三類，對第一類進行常規(guī)管理，對第二類應該加以控制，對第三類必須嚴格控制。CFDA在2004年頒布的《醫(yī)療器械注冊管理辦法》[6]進一步規(guī)定申請第二類、第三類醫(yī)療器械注冊應當提交臨床試驗資料。而美國和歐盟均規(guī)定II類產(chǎn)品中的若干品種以及Ⅲ類產(chǎn)品上市前需要進行臨床驗證；除此之外，我國目前約有40%的醫(yī)療器械被列入第三類高風險醫(yī)療器械需加以嚴格控制，而歐盟和美國這個比例均只有約10%左右[7-8]。我國這樣過多的將醫(yī)療器械產(chǎn)品劃分為高風險管理產(chǎn)品而進行臨床試驗，不僅加重了醫(yī)療器械企業(yè)的經(jīng)濟負擔，也造成醫(yī)療機構管理成本和醫(yī)療資源的浪費，這不利于醫(yī)療器械的創(chuàng)新[9]。

新監(jiān)督條例首先對三類醫(yī)療器械的定義均進行了完善[3]。然而現(xiàn)行的具體的醫(yī)療器械分類目錄仍然有將過多醫(yī)療器械劃分為高風險類別進而要求進行臨床試驗的趨勢，這樣一來仍不能明顯減輕醫(yī)療器械企業(yè)的負擔。因此，新注冊法規(guī)定申請醫(yī)療器械注冊，第三類醫(yī)療器械需進行臨床試驗，第二類醫(yī)療器械一般需進行臨床試驗，第一類醫(yī)療器械不需要進行臨床試驗。同時說明產(chǎn)品的安全性和有效性能夠得到保證的第一類、第二類醫(yī)療器械可免于提交臨床試驗資料[4]。此外，2011年底CFDA也專門頒布了《豁免提交臨床試驗資料的第二類醫(yī)療器械目錄（試行）》。這些新條款均說明在有足夠非臨床和/或臨床證據(jù)證明產(chǎn)品安全性和有效性的情況下可免去臨床研究，這明顯會縮小進行臨床確認和驗證的醫(yī)療器械產(chǎn)品范圍，從而避免研發(fā)過程重復和不必要的資源浪費，進而簡化醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊手續(xù)并縮短產(chǎn)品注冊時間，無疑會給整個醫(yī)療器械行業(yè)注入新的活力。

2 加強對醫(yī)療器械臨床試驗的監(jiān)管

我國目前進行藥物臨床試驗之前必須通過國家食品藥品監(jiān)督管理局的審批，而進行醫(yī)療器械臨床試驗卻并不需要國家和/或省級食品藥品監(jiān)督管理部門的批準，只需實施臨床試驗的醫(yī)療機構的倫理委員會批準即可。這是因為原規(guī)定中只要求醫(yī)療器械臨床試驗方案應當報倫理委員會審批，對于如植入體內(nèi)的高風險醫(yī)療器械也只需向醫(yī)療器械技術審評機構備案[1]，除此之外我國法規(guī)并未進行過其他相關規(guī)定。

雖然目前我國已認定約400家臨床試驗機構，但各機構倫理委員會的水平還參差不齊。除了倫理委員會連同所依附的醫(yī)療機構受本身醫(yī)學專業(yè)技術水平所限制之外，還存在其他諸多問題，如參與倫理委員會表決的人數(shù)與人員構成不符合要求，審查內(nèi)容不全面，特別對第三類植入性醫(yī)療器械的長期風險認識不足，缺乏對受試者的跟蹤等[9]。加上大多數(shù)企業(yè)和試驗機構進行醫(yī)療器械臨床試驗的經(jīng)驗不夠豐富，管理也不完善。只通過倫理委員會的審批還不能確保醫(yī)療器械臨床試驗的研究質量。

因此，我國通過以上一系列新政專門對這一狀況做出了比較重大的調整，提出了新的要求，進而加強了對醫(yī)療器械臨床試驗的管理，尤其是對高風險醫(yī)療器械臨床試驗的監(jiān)管。如新規(guī)范明確規(guī)定，醫(yī)療器械臨床試驗開始前申辦者應當向其所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案，試驗結束后申辦者應當告知省級食品藥品監(jiān)督管理部門，特別是對列入《臨床試驗較高風險醫(yī)療器械目錄》的還必須由國家食品藥品監(jiān)管部門批準后方可實施[2]。新監(jiān)督條例和新注冊法中也均做出了類似的規(guī)定，即由原來只需倫理委員會批準即可實施，改變?yōu)閺娭埔筢t(yī)療器械臨床試驗必須到藥監(jiān)部門同時進行報批和備案。但《臨床試驗較高風險醫(yī)療器械目錄》的具體內(nèi)容還沒有公布，CFDA不久前表示將在今年對該目錄開始組織制定。

3 鼓勵醫(yī)療器械行業(yè)的創(chuàng)新

我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)基礎薄弱且產(chǎn)業(yè)結構不合理，目前產(chǎn)品主要集中在中低端市場，高端產(chǎn)品領域與發(fā)達國家相比還存在明顯差距，除超聲聚焦等少數(shù)領域外，多數(shù)關鍵高端技術還被國外大公司壟斷，因此我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)結構亟待升級。2011年底，科技部專門出臺《醫(yī)療器械科技產(chǎn)業(yè)“十二五”專項規(guī)劃》，明確提出 “十二五”期間要增強我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新能力，完善創(chuàng)新體系，加強產(chǎn)學研醫(yī)的結合，縮小我國醫(yī)療器械科技發(fā)展水平與發(fā)達國際的差距。

而醫(yī)療器械臨床試驗則是醫(yī)療器械研發(fā)過程中的重要環(huán)節(jié)。因此，在對醫(yī)療器械臨床試驗加強監(jiān)管的同時，我國又鼓勵醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新。新注冊法中特別提出，對申請在中國境內(nèi)生產(chǎn)，并且無同類產(chǎn)品上市，技術上和臨床應用上有重大創(chuàng)新，具有自主知識產(chǎn)權的醫(yī)療器械，由CFDA按照特別審批程序進行審批[4]。2013年3月，CFDA專門公布了《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）征求意見稿》[10]。按照此程序，我國醫(yī)療器械創(chuàng)新產(chǎn)品與普通產(chǎn)品同等審批的局面將被打破，創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品將進入優(yōu)先審批快道，這對國產(chǎn)醫(yī)療器械的自主創(chuàng)新具有較大的扶持意義，并應會對我國醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊產(chǎn)生積極的作用。然而，筆者在實際的醫(yī)療器械臨床研究實踐中也發(fā)現(xiàn)此程序實施起來可能有些困難，例如此程序中定義“創(chuàng)新醫(yī)療器械”須為“申請人具有產(chǎn)品核心技術的自主知識產(chǎn)權”的醫(yī)療器械，同時明確自主知識產(chǎn)權專指申請人具有發(fā)明專利的所有權，而實用新型專利并不算在此行列。而在我國發(fā)明專利從申請到批準通常至少需要兩至三年的時間，這漫長的過程可能反而會抵消此程序所預期的縮短創(chuàng)新醫(yī)療器械注冊流程從而使其優(yōu)先審批的效果。另外，CFDA表示此特別審批程序有望于2013年正式出臺。

4 醫(yī)療器械臨床試驗設計的合理性

藥物臨床試驗分為I、II、III和IV四個研究階段，而醫(yī)療器械的臨床試驗則不能如法炮制。這是因為無論試驗藥物為何種劑型，進入人體后均要經(jīng)過相似的生理和藥理過程，如吸收、代謝、分布和排泄等階段；而醫(yī)療器械的范圍非常廣，器械種類差別也較大，既有短暫與人體接觸的器械如聽診器，也有長期植入體內(nèi)的如心臟起搏器。因此，申辦者應當根據(jù)試驗用醫(yī)療器械的不同類別、特性和預期治療作用以及可能造成的不同風險程度等分別設計科學和合理的臨床試驗方案。

此次發(fā)布的新規(guī)范中未見原規(guī)定中對醫(yī)療器械臨床試驗簡單分為兩類，即臨床試用和臨床驗證的闡述，而是把醫(yī)療器械臨床試驗的過程劃分為小樣本的可行性試驗以及相應的后續(xù)臨床試驗兩個階段[1]。這種思想來源于美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）關于醫(yī)療器械臨床試驗的指導原則，即推薦醫(yī)療器械臨床試驗可劃分為可行性研究（Feasibility Study）和關鍵性研究（Pivotal Study）兩個階段，分別是對試驗用醫(yī)療器械有效性和安全性進行探索和確認的過程[11]。這樣一來不僅可使我國醫(yī)療器械臨床試驗的過程和歐美發(fā)達國家的規(guī)定較為一致，也能更加準確的詮釋醫(yī)療器械臨床試驗的最終目的，即確認和驗證擬申請注冊的醫(yī)療器械的安全性和有效性，這對于醫(yī)療器械企業(yè)及研究者來說更具有實用性的指導意義。

5 提高醫(yī)療器械臨床試驗的質量

衛(wèi)生部與CFDA于1999年正式頒布《藥品臨床試驗管理規(guī)范》，而《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》于2004年正式出臺。我國臨床研究雖然經(jīng)十余年已逐漸規(guī)范化，但與發(fā)達國家相比還存在一定的差距，特別是現(xiàn)階段我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)正值快速發(fā)展和升級轉型的關鍵時期，對醫(yī)療器械臨床試驗質量的要求尤其增高。

為提高臨床試驗的質量，不管是醫(yī)療器械企業(yè)還是研究者都應高度重視醫(yī)療器械臨床研究工作，構建有效的醫(yī)療器械臨床試驗的質量控制體系，對臨床試驗的全過程進行監(jiān)督。醫(yī)療器械臨床試驗的質量控制體系包括試驗機構內(nèi)部專業(yè)科室的一級質控和機構辦公室的二級質控，以及申辦方監(jiān)查員的三級質控[12]，甚至還應進行同樣來自申辦方核查員的四級質控。醫(yī)療器械臨床試驗的各級質控環(huán)節(jié)應分工明確，同時又相互監(jiān)督，充分發(fā)揮各自的作用，對臨床試驗的全過程的各個環(huán)節(jié)的質量進行控制，使醫(yī)療器械臨床研究的水平進一步提高。此次新規(guī)范中專門增加了“監(jiān)查”和“核查”等相關條例，并對其資質以及職責進行了詳細規(guī)定。然而，筆者發(fā)現(xiàn)在實際的臨床試驗實踐中還存在問題，例如我國目前具有專業(yè)醫(yī)療器械臨床試驗核查資質的第三方核查機構少而又少，即使來自申辦方內(nèi)部的監(jiān)查員和核查員對醫(yī)療器械臨床試驗進行監(jiān)查和核查的質量也良莠不齊。因此，希望今后出臺的相關法規(guī)能繼續(xù)完善此方面的內(nèi)容，以提高其在實際工作中的可操作性。

6 醫(yī)療器械臨床試驗機構

我國政府對開展臨床試驗的醫(yī)療機構實行資格準入制，即必須在CFDA批準的臨床試驗機構進行，醫(yī)療機構資格認定具有明確的程序與標準。2004年CFDA和衛(wèi)生部共同制定并頒布了《藥物臨床試驗機構資格認定辦法（試行）》，截至2013年9月CFDA第34號認定公告已認定藥物臨床試驗機構為446家[13]。原規(guī)定中規(guī)定承擔醫(yī)療器械臨床試驗的醫(yī)療機構，是指經(jīng)國務院食品藥品監(jiān)督管理部門會同國務院衛(wèi)生行政部門認定的藥品臨床試驗基地[1]。

筆者發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療器械臨床研究人員對此項規(guī)定在實際工作應用中存在困惑，如經(jīng)認定的藥物臨床試驗機構是否同時具有開展醫(yī)療器械臨床試驗的資格和條件，藥物臨床試驗機構的研究者是否也具有承擔醫(yī)療器械臨床試驗的經(jīng)驗和資源。如前所述，藥物和醫(yī)療器械的特點以及實際應用均不盡相同，即使同一種醫(yī)療器械被不同研究者使用也會使治療效果相距甚遠，如電生理射頻消融儀等。再加上我國目前本身也存在有限數(shù)量的臨床試驗機構與相對較多的待研藥物和醫(yī)療器械的矛盾，這導致申辦者在開展醫(yī)療器械臨床試驗時選擇機構的范圍更小，以致很可能降低臨床試驗的完成質量。

新規(guī)范中對此做了改變，即要求醫(yī)療器械需在國家認定的醫(yī)療器械臨床試驗機構進行，且醫(yī)療器械臨床試驗機構也要設置獨立的倫理委員會。新監(jiān)督條例中也說明國家對承擔醫(yī)療器械臨床試驗的機構實行資格認定制度，并由國務院藥品監(jiān)督管理部門負責認定，同時通報國務院衛(wèi)生行政管理部門。事實上，新成立的CFDA醫(yī)療器械注冊管理司剛剛表示，近期即將出臺《醫(yī)療器械臨床試驗機構認定管理辦法》，將對醫(yī)療器械臨床試驗機構重新進行專門認定，以促進醫(yī)療器械臨床研究水平的提高，進而促進我國醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展。

7 對研究者的要求

研究者是醫(yī)療器械臨床研究中的重要部分，他們一方面要完成臨床試驗的任務，另一方面又要負責受試者的醫(yī)療和安全，因此研究者是影響醫(yī)療器械臨床試驗質量的主要因素。然而在實際臨床研究中，有的研究者所在科室并不具備醫(yī)療器械臨床試驗的條件和完善的研究設施，有的研究者承擔的試驗項目過多、研究時間不足，有的研究者對研究項目缺乏興趣，還有的研究者由于各種原因不能按方案中的要求和進度入選受試者，這些都會影響醫(yī)療器械臨床試驗的質量。

新規(guī)范闡明醫(yī)療器械臨床試驗除要求研究者具備承擔該項臨床試驗的專業(yè)特長、資格和能力，并熟悉與臨床試驗有關的資料與文獻外，還特別要求研究者需接受相關培訓，并且要有協(xié)調、支配和使用進行該項試驗的人員和設備的能力[2]。除此之外，新規(guī)范還刪去了原規(guī)定中對其應當具備主治醫(yī)師以上的職稱的界定，這些條款的變動均是為了鼓勵真正對醫(yī)療器械臨床研究有興趣、有能力、愿意投入一定時間進行試驗的研究者參與到醫(yī)療器械的臨床研究工作中來，為醫(yī)療器械臨床研究增添新的活力。然而，新的條款可能也會使醫(yī)療器械業(yè)內(nèi)人士產(chǎn)生新的擔憂，沒有職稱的限制能否確保醫(yī)療器械臨床試驗的主要研究者具備真正的專業(yè)素質，保證試驗結果可靠和準確等問題也有待商榷。

8 臨床試驗的保險

2013年初八旬老人參加藥物臨床試驗發(fā)生不良反應起訴拜耳醫(yī)藥公司而獲賠5萬歐元一案[14]，引發(fā)對臨床試驗保險的強烈關注。我國《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》[15]中規(guī)定申辦者應對參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關的損害或死亡的受試者承擔治療的費用及相應的經(jīng)濟補償。而醫(yī)療器械的原規(guī)定和新規(guī)范中只對受試者的保險有提及，并未對此有詳細的規(guī)定，而且我國并未有相關法律對其強制實施。

然而，我國目前存在相當一部分申辦者并沒有履行為參加其臨床試驗的受試者購買保險的責任，即使在國內(nèi)進行臨床試驗的國外大公司也有此現(xiàn)象，因此臨床試驗過程中一旦發(fā)生風險則全部由申辦者承擔，以致有類似拜耳案的情況發(fā)生。筆者認為最終原因還是我國臨床試驗相關制度存在缺失，目前國內(nèi)臨床試驗的實施過程中藥監(jiān)管理部門并未要求對申辦者的保險措施備案，而是僅由倫理委員會行使保險措施的審核職責，由此造成藥監(jiān)管理部門無法掌握申辦者是否為臨床試驗投保的情況，更無法監(jiān)管臨床試驗的保險措施，這明顯與赫爾辛基宣言背道而馳。因此，借此一系列醫(yī)療器械臨床試驗新規(guī)即將發(fā)布的時機，希望國家藥監(jiān)管理部門盡快完善在此方面的規(guī)定，特別是要增強其在臨床試驗實際實施中的可操作性，從而更好的保護受試者的合法權益。

醫(yī)療器械臨床試驗是醫(yī)療器械研發(fā)中的重要環(huán)節(jié)，而醫(yī)療器械臨床試驗的法規(guī)體系則是醫(yī)療器械臨床試驗良好質量的保障，特別在現(xiàn)階段我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)正處于高速發(fā)展和升級轉型的關鍵時期，更新與完善我國現(xiàn)有的醫(yī)療器械臨床試驗法規(guī)體系更是我國藥監(jiān)管理部門亟不可待的任務。我們要按照以《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》為核心的新的醫(yī)療器械臨床試驗法規(guī)體系為指導，切實加強我國醫(yī)療器械臨床試驗的規(guī)范化管理，從而促進整個醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定（局令第5號）[EB/OL].[2004-01-17].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24475.html.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械監(jiān)管司.醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范（征求意見稿）[EB/OL].[2012-08-28].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0779/74610.html.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例（修訂草案）（征求意見稿）[EB/OL].[2007-09-21].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0779/25388.html.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械監(jiān)管司.醫(yī)療器械注冊管理辦法(修訂草案)(征求意見稿)[EB/OL].[2009-04-17].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/37354.html.

[5]中華人民共和國國務院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例(國務院令第276號)[EB/OL].[2000-01-04].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0784/16570.html.

[6]國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊管理辦法（局令第16號）[EB/OL].[2004-08-09].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0053/25844.html.

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[15]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（局令第3號）[EB/OL].[2003-08-06].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html.