夏恩芳

（上海新亞藥業(yè)有限公司，上海201203）

0 引言

空調(diào)系統(tǒng)是制藥生產(chǎn)中的一個關(guān)鍵系統(tǒng)，只有藥品生產(chǎn)環(huán)境得到可靠的設計、建造、調(diào)試、運轉(zhuǎn)和維護，才能有助于確保產(chǎn)品的質(zhì)量。本文將著重探討高效過濾器完整性與房間潔凈度中懸浮粒子的確認問題。

1 空調(diào)系統(tǒng)的簡介

空調(diào)凈化系統(tǒng)是由冷凍水系統(tǒng)、水循環(huán)系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)等組成的具有溫濕度調(diào)節(jié)和空氣除塵除菌的功能性系統(tǒng)。

冷凍水系統(tǒng)由螺桿式水冷冷水機組、冷凍水泵組成；水循環(huán)系統(tǒng)由逆流式冷卻塔、冷卻水泵及冷卻水循環(huán)水管組成；空氣凈化系統(tǒng)由送風管道、回風管道、組合式空氣處理機組組成。

空氣凈化過程：新風→初效過濾→表冷器→加熱器→中效過濾→風機→高效過濾→室內(nèi)→正壓風量排至室外（回風經(jīng)過回風管進入組合式空氣處理機組初效過濾器前再循環(huán)）。

2 高效過濾器的完整性

空調(diào)系統(tǒng)的高效送風口和高效過濾器是制藥生產(chǎn)企業(yè)控制潔凈度的一個重要設備，為了保證潔凈區(qū)域的潔凈度，就有必要對高效過濾器和高效送風口進行懸浮粒子和細菌泄漏的測試與確認。

2.1 高效過濾器完整性簡述

高效過濾器的完整性也叫高效過濾器檢漏，高效過濾器檢漏的目的是為了通過測出允許的泄漏量，發(fā)現(xiàn)高效過濾器及其安裝的缺陷所在，以便采取補救措施。

2.2 DOP與PAO

目前高效過濾器檢漏主要采用氣溶膠作為塵源，配合氣溶膠光度計使用的方法。常用的氣溶膠有鄰苯二甲酸二辛酯（DOP）和聚α-烯烴（PAO）[1]。

2.2.1 DOP

DOP即鄰苯二甲酸二辛酯，分子量為390.57，是目前使用最廣的一種塑料增塑劑，是一種弱致癌物[2]。1982年權(quán)威的美國國家癌癥研究所對DOP的致癌性進行了生物鑒定，其結(jié)論是DOP是大鼠和小鼠的致癌物，能使嚙類動物的肝臟致癌。美國環(huán)境保護總局根據(jù)國家癌癥研究所的研究結(jié)果，已經(jīng)停止了6種新的鄰苯二甲酸酯類工業(yè)的生產(chǎn)，DOP只限于在高水含量的食品包裝使用，肉類包裝必須使用其他無毒增塑劑產(chǎn)品來替代；瑞士政府已決定在兒童玩具中禁止使用DOP；德國在與人體衛(wèi)生、食品相關(guān)的所有塑料制品中禁止加入DOP；日本在醫(yī)療器械相關(guān)產(chǎn)品中禁止加入DOP，僅限于在工業(yè)塑料制品中應用。

2.2.2 PAO

PAO即聚α-烯烴，是最常用的一種合成潤滑油的基礎(chǔ)油，在低溫狀態(tài)下，具有良好的低溫流動性，耐高溫、分解少，且毒性極小。因此，使用PAO檢漏比DOP更安全。

2.3 PAO發(fā)煙方法

目前，采用PAO發(fā)煙的方法有2種，一種是熱發(fā)煙，還有一種是冷發(fā)煙。

（1）熱發(fā)煙：將PAO氣溶膠在儀器里面加熱到400℃左右，PAO油液進入加熱模塊之后被迅速加熱蒸發(fā)，在有惰性氣體的環(huán)境下汽化，汽化后，氣溶膠氣體被排除加熱腔并迅速冷卻至室溫，粒徑分布在0.1～0.3μm。

（2）冷發(fā)煙：利用壓縮空氣，在PAO氣溶膠液體中鼓氣泡，經(jīng)laskin噴管飛濺產(chǎn)生物態(tài)的多分散相PAO氣溶膠，最大粒徑在0.65μm。

熱發(fā)煙的濃度很大，持續(xù)穩(wěn)定，適合于空調(diào)機組下面的高效過濾器檢漏。冷發(fā)煙量小且穩(wěn)定，適合于單個高效過濾器的性能測試、FFU檢漏。

通常對于潔凈室空調(diào)系統(tǒng)的高效送風口宜采用熱PAO發(fā)生法。這種方法發(fā)出的氣溶膠的主要粒徑范圍為：粒子數(shù)量99.9%的粒徑是＜1.000μm；99.6%的粒徑是＜0.45μm；81.8%的粒徑＜0.275μm；23.8%的粒徑＜0.175μm，即大約81.8%的粒子的粒徑在0.175～0.275μm之間，且按正態(tài)分布。按照歐洲標準EN 1822，這個粒徑也非常接近于高效過濾器測試用的最易穿透粒徑點（0.12～0.25μm），因此PAO氣溶膠檢漏的驗證方法是非常準確的。

2.4 高效過濾器PAO檢漏的方法

高效過濾器PAO檢漏的方法為：

（1）使用一臺PAO氣溶膠發(fā)生器，在高效過濾器的上游發(fā)煙，使過濾器上游的氣流中有均勻的PAO氣溶膠分布。

（2）連接光度計的取樣管至過濾器的上游，位置一般靠近過濾器。

（3）啟動氣溶膠發(fā)生器和光度計。

（4）調(diào)整氣溶膠發(fā)生器，使上游濃度達到10～30μg/L，設置過濾器上游的氣溶膠濃度為100%，并設置泄漏率為＜0.01%。

（5）用光度計的取樣口掃描過濾器的表面和周邊密封。在離過濾器約2.5 cm處，以5 cm/s的移動速度進行掃描。當有泄漏點時，光度計會報警提示，應將該點標示出來，并用環(huán)氧樹脂硅膠進行修補或擰緊邊框螺絲后再次進行檢漏操作，以確定該泄漏點已經(jīng)完全修復。

3 房間潔凈度中的懸浮粒子確認

潔凈區(qū)的潔凈度是保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵，潔凈度低極有可能造成污染和交叉污染。雖然通過高效過濾器的完整性測試能確保高效過濾器及高效送風口無泄漏，但仍需對潔凈房間的潔凈度進行確認。目前，潔凈度確認主要采用的是自動粒子計數(shù)器來進行懸浮粒子的測定。

3.1 取樣點的數(shù)量

懸浮粒子測定取樣點的數(shù)量的確定方法為：

式中NL——最少取樣點；

A——潔凈室或被控潔凈區(qū)的面積，m2。

3.2 采樣量和采樣次數(shù)的確定方法

每個采樣量能夠至少采樣到潔凈級別限定的大粒子20個，每個取樣點采樣量至少2 L，且每次采樣時間至少1m in。每個取樣點的采樣次數(shù)可以多于1次，不同采樣點的采樣次數(shù)可以不同。每個區(qū)域最少采樣5次。

3.3 平均值、標準偏差、標準誤差、置信度

對每個房間，使用下列公式計算所有點的平均值、平均值的均值、標準誤差、置信度[3]：

3.3.1 平均值

式中A——某一采樣點的平均粒子濃度，粒/m3；

xi——某一采樣點的粒子濃度（i=1，2，…，n），粒/m3；

n——某一采樣點的采樣次數(shù)。

3.3.2 平均值的均值

式中M——平均值的均值，即潔凈室的平均粒子的濃度，粒/m3；

Ai——某一采樣點的平均粒子濃度（i=1，2，…，N），粒/m3；

N——潔凈室內(nèi)總的采樣點數(shù)。

3.3.3 標準誤差

式中SE——平均值均值的標準誤差，粒/m3；

M——平均值的均值，即潔凈室的平均粒子的濃度，粒/m3；

Ai——某一采樣點的平均粒子濃度（i=1，2，…，N），粒/m3；

N——潔凈室內(nèi)總的采樣點數(shù)。

3.3.4 置信度

置信度也稱為可靠度，即在抽樣對總體參數(shù)作出估計時，由于樣本的隨機性，其結(jié)論總是不確定的。因此，采用一種概率的陳述方法，也就是數(shù)理統(tǒng)計中的區(qū)間估計法，即估計值與總體參數(shù)在一定允許的誤差范圍以內(nèi)，其相應的概率有多大，這個相應的概率稱作置信度。

式中UCL——平均值均值的95%置信上限，粒/m3；

M——平均值的均值，即潔凈室的平均粒子的濃度，粒/m3；

factor U.C.L95%——95%置信上限的t分布系數(shù)。

SE——平均值均值的標準誤差，粒/m3。

在懸浮粒子的測定中，將潔凈室中的懸浮粒子數(shù)M看成一個總體，其中每一采樣點粒子數(shù)看成個體，從中任取N個點進行測試，稱M1，M2，……MN為總體M的一個測試次數(shù)N的樣本，M、Mi同時均服從正態(tài)分布，即潔凈室內(nèi)任一采樣點的粒子數(shù)與真值相等。

正是由于M、Mi均服從正態(tài)分布，由數(shù)理統(tǒng)計可知，可以使用t分布系數(shù)對95%置信度（UCL）這個正態(tài)總體中的平均的懸浮粒子數(shù)的置信度上限進行估算。

3.4 置信度與取樣點要求

置信度UCL95%時取樣點的數(shù)量與分布因子關(guān)系如表1所示。此外，在潔凈室的懸浮粒子測定時，取樣點的選擇應力求均勻，要避開高效過濾器的進風口和回風口等特殊的位置。因為高效過濾器的進風口和回風口等特殊位置的粒子有可能會與真值出現(xiàn)偏差，即測試點的均值服從正態(tài)分布，但其總體不服從正態(tài)分布，這樣用國標中的UCL的計算方法來計算UCL就會出現(xiàn)偏差。

3.5 判定

每個采樣點的粒子濃度必須低于或等于規(guī)定的級別界限，即Xi≤級別界限。

表1 置信度UCL95%時取樣點的數(shù)量與分布因子關(guān)系

全部采樣點的粒子濃度平均值均值的95%置信上限必須低于或等于規(guī)定的級別界限，即UCL≤級別界限。潔凈級別的標準如表2所示。

表2 潔凈級別的標準

4 結(jié)語

通過對DOP和PAO的比較，確認使用PAO檢漏法更安全，能夠準確進行空調(diào)系統(tǒng)的高效過濾器及高效送風口的檢漏，確保懸浮粒子和細菌不能通過高效過濾器及高效送風口污染潔凈室，以保證房間的潔凈度。

通過對房間潔凈度中的懸浮粒子探討和懸浮粒子置信度計算的分析，置信度計算時采樣點的數(shù)值應與潔凈室總體粒子數(shù)的真值相等，因此在測定房間懸浮粒子時，取樣點應力求均勻，需要避開特殊點的采樣，才能使采樣更有代表性，UCL的計算更準確。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)驗證指南［M］.化學工業(yè)出版社，2003

［2］徐淑英.增塑劑DOP被認定是弱致癌物［J］.精細化工信息，1986（12）

［3］GB/T16292—2010 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法［S］