艾塞那肽在非糖尿病肥胖人群中應(yīng)用的安全性*

牟倫盼 蔣建家 林振忠 蘇勁波 孫炳慶 莊玉君 明德松

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院 泉州 362000）

艾塞那肽在非糖尿病肥胖人群中應(yīng)用的安全性*

牟倫盼 蔣建家 林振忠 蘇勁波 孫炳慶 莊玉君 明德松

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院 泉州 362000）

目的：探討艾塞那肽在非糖尿病肥胖受試者中應(yīng)用的安全性。方法：以非糖尿病肥胖自愿者為研究對(duì)象，年齡＞18歲，體質(zhì)指數(shù)（BMI）＞25 kg/m2，腰圍男＞90 cm，女＞85 cm。測(cè)定基線及應(yīng)用艾塞那肽7 d后的空腹與早餐后2 h血漿血糖，行72 h動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，每日8點(diǎn)指尖血糖監(jiān)測(cè)。結(jié)果：29例受試者均完成臨床觀察。基線與艾塞那肽應(yīng)用后，空腹血糖為（5.2±0.3）mmol/L與（4.7±0.3）mmol/L（P＜0.01），早餐后2 h血糖為（6.2±1.1）mmol/L與（5.9±1.0）mmol/L（P＞0.05），體重為（80.6±7.6）kg與（79.5± 7.7）kg（P＜0.01）；72 h連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)血糖低值3.1 mmol/L，血糖高值8.7 mmol/L。最常見(jiàn)不良事件為輕度或中度消化道癥狀，其中9例出現(xiàn)惡心、3例嘔吐、2例腹脹，另有3例頭暈，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。結(jié)論：艾塞那肽短期應(yīng)用于非糖尿病肥胖人群低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，主要不良事件為輕中度消化道癥狀。

艾塞那肽；肥胖；低血糖；不良事件

非糖尿病的肥胖患者存在不同程度胰島素抵抗，改善胰島素抵抗、控制體重為預(yù)防這類人群代謝綜合征發(fā)病和降低心腦血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵[1]。胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑艾塞那肽為一種新型降糖藥物[2]。研究顯示艾塞那肽在降血糖同時(shí)具有不同程度減輕糖尿病患者體重、控制食欲及改善胰島素抵抗的作用[3～4]。目前有關(guān)艾塞那肽在非糖尿病人群中應(yīng)用的研究甚少，基于艾塞那肽存在葡萄糖濃度依賴性降糖作用，本研究擬初步探討艾塞那肽在非糖尿病肥胖受試者中應(yīng)用的安全性，為艾塞那肽在非糖尿病肥胖人群中的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 以2011年4月～2012年1月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院就診的非糖尿病肥胖自愿者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲，體質(zhì)指數(shù)（BMI）＞25 kg/m2，腰圍男性＞90 cm、女性＞85 cm，空腹血糖＜6.1 mmol/L，餐后2 h血糖＜7.8 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）＜6.0%，無(wú)糖尿病史及降糖類藥物服用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)試驗(yàn)藥物出現(xiàn)或有可疑過(guò)敏反應(yīng)者；心、肝、腎功能不全者；高血壓未控制者；存在血液或任何可能影響試驗(yàn)結(jié)果的疾病者；孕婦、哺乳期、有妊娠計(jì)劃的婦女及近期曾應(yīng)用減肥藥物者。研究方案獲得當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)批準(zhǔn)，遵循赫爾辛基宣言和藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）指導(dǎo)原則，試驗(yàn)開(kāi)始前征得受試者同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 由專職人員培訓(xùn)指尖血糖監(jiān)測(cè)、動(dòng)態(tài)血糖儀使用、艾塞那肽（美國(guó)禮來(lái)制藥公司，劑型分別為5 μg與10 μg）注射技術(shù)。于第1、2日早晚餐前30 min皮下注射艾塞那肽5 μg，2次/d；第3、4、5、6、7日早晚餐前30 min皮下注射艾塞那肽10 μg，2次/d；第8日早餐前30 min皮下注射艾塞那肽10 μg。起始3 d應(yīng)用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（CGMS）（美國(guó)美敦力公司）進(jìn)行連續(xù)72 h動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，采用強(qiáng)生穩(wěn)豪血糖儀監(jiān)測(cè)8點(diǎn)指尖血糖（測(cè)指尖毛細(xì)血管血糖），即三餐前、三餐后2 h、10 Pm、3 Am，三餐規(guī)律進(jìn)食，如無(wú)低血糖發(fā)生，禁止加餐。試驗(yàn)期間維持原降壓、調(diào)脂、運(yùn)動(dòng)方案，不服用其他可能影響受試者體重及血糖的藥物。

1.3 觀察指標(biāo) 測(cè)定基線身高、體重、腰圍、血壓，腹腔內(nèi)外脂肪面積（空腹?fàn)顟B(tài)下行腹部螺旋CT掃描計(jì)算得出），HbA1c，空腹及早餐后2 h血漿血糖、胰島素及C肽，血脂、肝功、腎功、血同型半胱氨酸（Hcy）、血淀粉酶、脂肪酶；測(cè)定艾塞那肽應(yīng)用7 d后即第8日空腹及早餐后2 h血漿血糖，血淀粉酶、脂肪酶。通過(guò)觀察不良事件、低血糖事件評(píng)估安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以(±s)表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床特征 共29例受試者進(jìn)入臨床試驗(yàn)，男16例，女13例，年齡（36±11）歲，HbA1c（5.6±0.3）%，腰圍（101.1±8.5）cm，BMI（29.5±3.5）kg/m2，腹腔內(nèi)脂肪面積（211±50）cm2，皮下脂肪面積（212±64）cm2。29例受試者均完成為期7 d的臨床用藥觀察。

2.2 血糖及體重變化 見(jiàn)表1。艾塞那肽應(yīng)用7 d后，空腹血糖、體重較基線水平下降，餐后2 h血糖與基線水平相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。29例受試者72 h連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)血糖最低值為3.1 mmol/L，血糖最高值為8.7 mmol/L。

表1 基線及用藥后血糖、體重變化 (±s)

表1 基線及用藥后血糖、體重變化 (±s)

基線時(shí) 用藥7 d后 tP空腹血糖(mmol/L)餐后血糖(mmol/L)體重（kg）5.2±0.3 6.2±1.1 80.6±7.6 4.7±0.3 5.9±1.0 79.5±7.7 6.82 2.01 6.13＜0.01＞0.05＜0.01

2.3 不良事件 最常見(jiàn)不良事件為輕度或中度消化道癥狀，其中9例出現(xiàn)惡心，3例嘔吐，2例腹脹；其他不良事件為3例出現(xiàn)頭暈，于首劑應(yīng)用艾塞那肽時(shí)即出現(xiàn)，可耐受繼續(xù)用藥，隨后癥狀緩解。無(wú)嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。用藥前后血淀粉酶、脂肪酶差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討論

GLP-1主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌，作用部位包括胰腺β細(xì)胞和α細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等[5]。艾塞那肽為GLP-1受體激動(dòng)劑，可通過(guò)葡萄糖依賴性促胰島素分泌、抑制胰高血糖素、延緩胃排空、控制食欲等方式降血糖[6]。眾多研究顯示艾塞那肽在降糖同時(shí)可使糖尿病患者獲得控制體重、改善血脂譜等益處，艾塞那肽能否應(yīng)用于血糖正常的肥胖人群并獲益尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[7]。本試驗(yàn)以血糖正常的肥胖患者為研究對(duì)象，于早晚餐前半小時(shí)皮下注射艾塞那肽，因艾塞那肽對(duì)非糖尿病人群血糖影響的資料尚少，為避免嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)，艾塞那肽起始劑量定為5 μg，每日行8點(diǎn)指尖血糖監(jiān)測(cè)，同時(shí)起始3 d予72 h連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)以了解血糖動(dòng)態(tài)變化并避免遺漏低血糖事件。在不發(fā)生低血糖的情況下，本研究設(shè)定于試驗(yàn)第3日起將艾塞那肽注射劑量增加到10 μg以了解艾塞那肽劑量增加對(duì)血糖的影響。本研究結(jié)果顯示：艾塞那肽應(yīng)用7 d空腹血糖較基線水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，用藥前后餐后血糖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，增加艾塞那肽劑量后血糖較前無(wú)明顯波動(dòng)，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)顯示無(wú)嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生，支持艾塞那肽葡萄糖依賴性降糖作用，有利于后續(xù)進(jìn)一步延長(zhǎng)研究時(shí)限。

與應(yīng)用于糖尿病人群相似，其主要不良事件為輕度或中度消化道癥狀，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹等；值得注意的是在將艾塞那肽劑量由5 μg增加為10 μg時(shí)部分受試者可再次出現(xiàn)上述不適，考慮不良事件的發(fā)生與艾塞那肽給藥劑量也存在相關(guān)性。本研究通過(guò)腹部CT測(cè)腹腔內(nèi)外脂肪分布提示受試者內(nèi)臟脂肪蓄積量大，此前研究表明內(nèi)臟脂肪蓄積對(duì)機(jī)體的危害較皮下脂肪更大[8]，在肥胖的2型糖尿病患者中艾塞那肽治療后體重明顯下降，且以內(nèi)臟脂肪蓄積較少為主[9]，本研究顯示短期應(yīng)用艾塞那肽后非糖尿病肥胖受試者體重已開(kāi)始下降，與Dushay等的結(jié)果存在一致性[10]。因研究時(shí)程有限，尚需后續(xù)進(jìn)一步分析艾塞那肽對(duì)非糖尿病肥胖受試者體重、體脂分布、胰島素、胰島素抵抗、血脂譜、血同型半胱氨酸、血壓等指標(biāo)的長(zhǎng)期影響。

綜上，艾塞那肽短期應(yīng)用于非糖尿病肥胖受試者無(wú)低血糖風(fēng)險(xiǎn)，主要不良事件為輕中度消化道癥狀及頭暈等。尚需進(jìn)一步開(kāi)展大規(guī)模、長(zhǎng)周期的臨床試驗(yàn)以評(píng)估艾塞那肽在非糖尿病肥胖人群中應(yīng)用的安全性及有效性。

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The Safety of Exenatide Administered in Non-diabetic Obese Population

MOU Lun-pan,JIANG Jian-jia,LIN Zhen-zhong,SU Jin-bo,SUN Bing-qing,ZHUANG Yu-jun,MING De-song
(Quanzhou First Hospital Affiliated Fujian Medical University,Quanzhou 362000)

Objective:To investigate the initial safety of exenatide administered in Non-diabetic obese population.Methods: Non-diabetic obese volunteers,＞18 years old,BMI＞25 kg/m2,waistline (male＞90 cm and female＞85 cm).Baseline and 7 days after application of exenatide,fasting plasma glucose,2 h postprandial plasma glucose,and 72 h dynamic blood glucose were measured. Results:29 Cases completed the clinical observation.Baseline and after application of exenatide,the fasting plasma glucose were(5.2± 0.3)mmol/L and(4.7±0.3)mmol/L(P＜0.01).The 2 h plasma glucose were(6.2±1.1)mmol/L and(5.9±1.0)mmol/L(P＞0.05).The body weight were(80.6±7.6)kg and(79.5±7.7)kg(P＜0.01).The 72 h dynamic blood glucose monitoring shows the low-value was 3.1 mmol/L and the high-value was 8.7 mmol/L.The most frequent adverse events was mild or moderate alimentary symptoms,nausea 9 cases,vomiting 3 cases and abdominal distension 2 cases.Other adverse event was dizziness (3 cases).No hypoglycemia event. Conclusions:Exenatide short-term applied to non-diabetic obese population hasn’t the risk of hypoglycemia,mild to moderate alimentary symptoms is the main adverse events.

Exenatide;Obesity;Hypoglycemia;Adverse event

R589.2

B

10.13638/j.issn.1671-4040.2014.02.001

福建省泉州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（基金編號(hào)：2010Z21）

2013-12-13）