張麗香

依達拉奉注射液的藥理作用與其基因蛋白的研究進展

張麗香

依達拉奉是一種合成的自由基清除藥物和抗氧化藥物，臨床上多用于腦出血、腦水腫、腦梗死患者的抗氧自由基、抗炎、抗水腫臨床治療，其臨床應用已漸漸擴展到神經系統(tǒng)以外領域，且臨床療效顯著。該文對依達拉奉的藥理作用及其相關HOAT、Bcl-2、Bax等基因蛋白進行系統(tǒng)性論述，為進一步對依達拉奉的研究提供綜合資料。

依達拉奉；藥理作用；基因蛋白

依達拉奉注射液（Eda）是一種合成的自由基清除藥物和抗氧化藥物，是日本三菱制藥公司研究開發(fā)的治療腦缺血性腦卒中的新藥物。臨床研究提示，N-乙酰門冬氨酸（NAA）是特異性的存活神經細胞的標志，腦梗塞發(fā)病初期含量急劇減少。依達拉奉作為一種腦保護劑，腦梗塞急性期患者給予依達拉奉，可抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少，使患者發(fā)病后腦內N-乙酰門冬氨酸含量明顯升高。依達拉奉注射液臨床多用于治療腦出血、急性腦梗塞所致的神經癥狀、日常生活活動能力和功能障礙。近幾年，依達拉奉在糖尿病、放射性腦水腫等疾病中，也有較多的實驗性研究。

1 依達拉奉藥理作用

依達拉奉的主要藥理作用包括：清除缺血周邊和缺血再通部位產生的大量羥自由基，抑制脂質過氧化作用；抑制白三烯的生物合成，保護血管內皮細胞，抗腦水腫作用；抑制神經細胞損害作用；抑制血管痙攣的作用。因此，依達拉奉可較好地治療腦出血與腦缺血性神經系統(tǒng)疾病。另外，依達拉奉在基礎研究與臨床應用時，發(fā)現(xiàn)了新的藥理作用。依達拉奉可使高濃度葡萄糖在生物體系中產生的氧化應激減少，降低低密度脂蛋白脂質氧化，抑制誘導內皮細胞 V304 凋亡，從而減慢動脈粥樣硬化（AS）的形成和發(fā)展[1]。依達拉奉可顯著降低肝缺血再灌注損傷的應激反應，顯著減少炎性細胞和黏附分子的產生，抑制隨后的變性反應，降低肝I/R損傷。

2 依達拉奉與藥動-藥效相關的基因蛋白

2.1 依達拉奉與人體轉運載體蛋白基因關系人體血液依達拉奉與組織里的氧自由基反應，發(fā)生療效后的中間代謝產物或原型藥物，在肝臟被代謝酶二相反應成葡萄糖醛酸絡合物與硫酸絡合物。依達拉奉硫酸絡合物的性質與結構有相應的關系，因此人體腎小管細胞中 HOAT1/HOAT3載體主要轉運依達拉奉硫酸絡合物。Naomi Mizuno等[2]研究依達拉奉與人體陰離子通道-1（HOAT-1）與陰離子通道-3（HOAT-3）的關系時，指出依達拉奉硫酸絡合物的結構很好的適應轉運載體，然而依達拉奉葡萄糖醛酸絡合物受到載體的排斥。

2.2 Eda與ROS基因的關系活性氧自由基（ROS）作為中介炎癥物質并且積極參與各種血管疾病的發(fā)病機制。Tomohiro Aoki等[3]通過免疫組化與Rt-PCR分析，首次研究腦動脈瘤（CA）的ROS基因和抑制基因。ROS基因在浸潤巨噬細胞和內側動脈壁平滑肌細胞中高表達，ROS與ROS抑制基因也在動脈瘤壁上大量的產生。依達拉奉通過抑制炎癥相關的基因在動脈瘤的壁表達，有效抑制腦動脈瘤的形成。

2.3 依達拉奉對 CAM-1蛋白的影響細胞間粘附分子-1（CAM-1）作為免疫球蛋白超家族中的大分子糖蛋白單體，是一種細胞表面跨膜蛋白抗原，主要位于內皮細胞上，其作用主要是與活化的炎癥細胞表面的淋巴細胞功能相關抗原-1結合，使炎癥細胞固定于血管內皮表面，以利于炎癥細胞變形穿過內皮 細胞浸潤到缺血組織內。徐述雄等[4]在研究依達拉奉對缺血再灌注腎臟ICAM-1的表達影響時，得到正常大鼠組腎臟組織中幾乎不表達ICAM-1蛋白，缺血再灌注24h時腎內ICAM-1在腎血管、腎小管和腎間質等部位表達，以腎血管為顯著。因此，依達拉奉可抑制缺血再灌注腎臟ICAM-1的表達，對缺血再灌注的組織具有治療作用。

2.4 依達拉奉與細胞凋亡基因Bcl-2/Bax的關系Bcl -2/Bax比值是衡量細胞凋亡抑制作用強弱的重要指標，正常情況下，Bcl-2/Bax比值處于相對穩(wěn)態(tài)，當Bcl-2/Bax比值降低，細胞趨于凋亡，而當Bcl-2比值增大，細胞趨于存活。侯晞[5]等指出依達拉奉聯(lián)合用藥能降腦缺血再灌注損傷模型鼠腦組織細胞凋亡基因Bax的表達，增加Bcl-2基因表達，從而抑制神經細胞凋亡，加速神經功能的恢復，共同發(fā)揮腦保護作用。

3 依達拉奉的不良反應

據(jù)相關報道，神經系統(tǒng)反應、皮疹、肝功能異常、黃疸、血小板減少等是依達拉奉注射液的主要不良反應，同時發(fā)現(xiàn)失眠、心律失常，不良反應發(fā)生率為2.4%。在使用過程中應密切觀察其不良反應發(fā)生情況，密切監(jiān)控依達拉奉的臨床聯(lián)合用藥。

4 依達拉奉的臨床應用展望

依達拉奉注射液相關分布、代謝、排泄蛋白的豐富性可以為依達拉奉的臨床合理用藥做出準確、科學的根據(jù)。同時，依達拉奉在機體內對細胞增殖、生長、凋亡可能的雙向調節(jié)及大劑量可引發(fā)的藥物的毒副作用等問題，需要廣泛的臨床試驗全面論證。

[1] 張曉慶.依達拉奉藥理作用和臨床應用的研究進展[J].醫(yī)藥導報,2011,30(7):918-921.

[2] Naomi Mizuno,Tsuyoshi Takahashi. Human Organic Anion Transporters 1(hOAT1/SLC22A6)and 3(hOAT3/SLC22A8)Transport Edaravone (MCI-186;3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)and Its Sulfate Conjugate[J]. Drug metabolism and disposition,2007,35(8): 1429-1434.

[3] Tomohiro Aoki,Masaki Nishimura. Reactive oxygen species modulate growth of cerebral aneurysms:a study using the free radical scavenger edaravone and p47phox-/-mice[J].Laboratory Investigation, 2009(89):730-741.

[4] 徐述雄,孫兆林.依達拉奉抑制缺血再灌注腎臟ICAM-1的表達[J].貴州醫(yī)藥,2006,30(9):774-776.

[5] 侯晞,梁楓.銀杏葉提取物聯(lián)合依達拉奉對氣虛血瘀型腦缺血再灌注大鼠細胞凋亡及Bcl-2/bax表達的影響[J].皖南醫(yī)學院學報, 2011,30(4):264-266.

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