尹素改 江 華 吳耀松 陳玉龍

（河南中醫(yī)學院科研處分子生物實驗中心,鄭州450046）

人乳頭瘤病毒致宮頸癌機制的研究進展※

尹素改 江 華 吳耀松 陳玉龍*

（河南中醫(yī)學院科研處分子生物實驗中心,鄭州450046）

在世界女性惡性腫瘤的發(fā)病率中,宮頸癌排第三位,并且人乳頭瘤病毒（human paplilloma virus,HPV）感染是宮頸癌最常見的病因。隨著對HPV研究的不斷深入,HPV與宮頸癌的關系越來越清晰,本文就HPV的生物學特性,致宮頸癌的主要機制進行闡述。

人乳頭瘤病毒;子宮頸癌;機制

宮頸癌是世界女性高發(fā)的第三大惡性腫瘤[1］,是威脅我國女性健康的主要惡性腫瘤,并且發(fā)病的年齡也有年輕化的趨勢。現已證實人乳頭瘤病毒（human papilloma virus,HPV）的感染是導致宮頸病變的主要病因[2］。

1 HPV簡介

HPV是一種常見的小DNA雙鏈病毒,目前已知的HPV型別有200多種,約40種型別可引起女性生殖道感染,其中,HPV16和18型是世界范圍內宮頸癌感染的主要型別,感染率分別約為50%和20%[3］。

2 HPV致癌機制的研究

近年來HPV的感染與宮頸癌發(fā)生關系研究愈來愈受到人們的關注,近年來國內外學者對HPV的致宮頸癌機制的最新研究主要有以下幾個方面。

2.1 HPV DNA與宿主基因組的整合 HPV感染宿主后以兩種狀態(tài)存在于宿主細胞中,一種是游離狀態(tài),另一種是整合狀態(tài)。低危型HPV-DNA總是保持游離狀態(tài),而大部分高危型HPV感染宿主細胞后其DNA可整合到宿主細胞基因組中,常導致宿主細胞出現基因缺失或突變,且有報道稱其能干擾宿主細胞中諸多癌基因與抑癌基因的表達。

也有報道HPV常整合在重要的癌相關基因的附近,如c-myc位點附近。整合使c-myc高表達,可能為癌變的起始因素,但HPV的感染導致c-myc基因的高表達機制尚不很清楚,有待進一步研究。

2.2 HPV E6／E7蛋白的作用 E6蛋白通過E6相關蛋白（E6-AP）的介導與P53抑癌基因蛋白結合,E6AP（E-6assiociated protein）是細胞編碼的一種泛素蛋白連接酶,能與人乳頭瘤病毒E6癌蛋白相結合形成E6-E6AP復合體,可導致P53的降解,P53的降解還導致抑癌基因的功能降低,同時啟動細胞周期,抑制細胞凋亡。

E7蛋白則可與細胞Rb基因蛋白及其相關蛋白的相互作用,隨即從Rb基因復合物中釋放出EF2轉錄激活因子,EF2可與DNA結合,促進細胞增殖相關基因的表達,從而使細胞過度增殖,最終導致細胞的永生化或腫瘤的發(fā)生[4-5］。

Goodwin等[6］研究證實HPV-E6蛋白可激活人端粒酶逆轉錄酶（h TERT）的轉錄而上調端粒酶活性,而維持細胞正常凋亡的端粒酶如果被激活將導致細胞凋亡受阻而無限增殖最終癌變。

3 展望

以上資料顯示,在宮頸癌形成過程中,高危HPV的感染一方面可導致基因缺失或突變,干擾諸多癌基因和抑癌基因的表達,另一方面可作用于端粒酶以及細胞因子,這些都是影響細胞惡性增殖的部分內在機制,但是人乳頭瘤病毒致宮頸癌的機制還不系統,不夠完善,針對目前研究中存在的諸多問題,我們應進一步加強HPV的感染與宮頸癌發(fā)生關系的研究,研制出針對性的人乳頭狀瘤病毒疫苗,使人類免受宮頸癌及其他HPV相關疾病的危害。

[1］ferlay J,shin HR,Bray F,et al.Estimatrs of worldwide burden of cancer in 2008：Globocan 2008[J］.Int J Ccancer,2010,127：2893-2917.

[2］walboomers JM,Jacobs MV,Manos MM,et al.Human papillomavirus is a necessary cause of Invasecervical cancer worldwide[J］.Pathol,1999,159,12-19.

[3］Smith JS,Lindsay L,Hoots B,et al.Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions：a meta-analys update[J］.Int J Cancer,2007,121（3）：621-632.

[4］Um SJ,Rhyu JW,Kim EJ,et al.Abrogation of IRF-1 response by high risk HPV E7 protein in vivo[J］.Cancer Lett,2002,179：205-212.

[5］Von Knebel Docberitz M,Bauknecht T,Bartsch D,et al.Influence chromosomal integration on glucocorticoid-regulated transcription of growth stimulating papilloma virus genes E6 and E7 in cervical carcinoma cell[J］.PNAS,1991,88：411-415.

[6］Goodwin EC,Yang E,Lee CJ,et al Rapid induction of senescence in human cervical carcinma cells[J］.Proc Natl Acad Sci USA,2000,97（20）：10978-10983.

10.3969/j.issn.1672-2779.2014.01.099

1672-2779（2014）-01-0156-01

??吳義紅 本文校對：陳玉龍

2013-11-10）

國家自然科學基金資助項目［No：81173177］

*通訊作者