選擇性三野淋巴結(jié)清掃術(shù)治療胸段食管鱗癌的臨床研究

馬可 王祥 肖文光 韓泳濤 彭林

手術(shù)是治療胸段食管癌的主要方式，但淋巴結(jié)清掃范圍一直存在爭議。食管癌常規(guī)“三野”淋巴結(jié)清掃術(shù)具有創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、恢復(fù)慢等缺點，在一定程度上限制其臨床運用，較好的策略是篩選出可能從三野淋巴結(jié)清掃術(shù)中獲益的患者。為此，我們嘗試根據(jù)患者術(shù)前腫瘤位置、外侵程度、頸部淋巴結(jié)影像學(xué)表現(xiàn)等臨床資料選擇性地對胸段食管鱗癌患者行三野淋巴結(jié)清掃，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、 一般資料

2009年6月至2012年9月間，我科行完全性手術(shù)切除治療的胸段食管鱗癌患者共127例，其中男92例，女35例，平均年齡(57.6±8.0)歲。全部患者均經(jīng)術(shù)前組織病理學(xué)或細胞病理學(xué)確診為鱗癌，并依照2010年美國癌癥研究聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)制定的TNM分期標(biāo)準行術(shù)后病理分期。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

二、 納入和排除標(biāo)準

1. 選擇性三野淋巴結(jié)清掃標(biāo)準：(1)全身情況較好，能耐受三野手術(shù)；術(shù)前檢查排除遠處轉(zhuǎn)移；既往無其他腫瘤疾病史；(2)術(shù)前估計腫瘤能根治性切除(T2～T3，N1～N2)；(3)食管胸上段癌；(4)術(shù)前CT及彩色超聲顯示頸部淋巴結(jié)長徑≥1.0 cm。

2. 排除標(biāo)準：重大心肺疾患不能耐受手術(shù)；頸部淋巴結(jié)明顯腫大、固定，無法完整切除；在頸、胸、腹區(qū)域淋巴結(jié)范圍內(nèi)有多個明顯腫大的淋巴結(jié)(臨床N3)。

三、 手術(shù)方法

患者取左側(cè)臥位，全身麻醉下插左右雙腔管均可，首先經(jīng)右胸后外側(cè)切口進胸，切斷奇靜脈弓，游離食管并清掃包括上縱隔的左右喉返神經(jīng)旁、氣管旁和上段食管旁淋巴結(jié)；中縱隔的隆凸下、左右主支氣管旁和中段食管旁淋巴結(jié)；下縱隔的下段食管旁和膈肌旁淋巴結(jié)。游離胃：患者轉(zhuǎn)為平臥位，采取上腹正中切口進腹，充分游離胃，清掃食管胃交界部旁、胃大小彎和胃左血管旁、肝總動脈旁、腹腔動脈干旁和脾動脈旁淋巴結(jié)，在食管胃交界部切斷食管，完成管胃制作，食管切端與管胃底縫線作牽引備用。頸部淋巴結(jié)清掃及吻合：在頸部作領(lǐng)狀切口，清掃雙側(cè)3、4、5區(qū)淋巴結(jié)(美國耳鼻咽喉頭頸外科基金學(xué)院及美國頭頸外科學(xué)會頸部淋巴結(jié)分區(qū)，1991年)，游離食管，并將胸段食管自頸部拉出，管胃從食管床上提至頸部吻合，重建上消化道。

四、 隨訪

采用電話、短信和戶籍查詢等多種方式隨訪患者的生存情況，生存時間為自手術(shù)之日至死亡或戶籍注銷之日，運用壽命表法計算中位生存期，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，單因素比較不同亞組的中位生存時間。

五、 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行分析。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。Kaplan-Meier法采用log rank檢驗，以雙側(cè)α=0.05為檢驗水準。

結(jié) 果

一、 一般資料結(jié)果

全組127例食管癌患者中，腫瘤位于胸上段、胸中段和胸下段者分別為49、67、11例，術(shù)后TNM病理分期為T13例，T213例，T3105例，T46例；N027例，N146例，N239例，N315例，據(jù)此，Ⅰ期2例，Ⅱ期26例，Ⅲ期99例(表1)。平均手術(shù)時間為(325.6±9.3)min，平均出血量(316.0±18.7)ml，手術(shù)共清掃4 963枚淋巴結(jié)，平均每例清掃39.3枚。

表1 行三野淋巴結(jié)清掃術(shù)的胸段食管鱗癌患者基線資料

二、 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率

術(shù)后76例患者出現(xiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率為59.8%(表2)。肺部感染是最常見并發(fā)癥(20.5%，26/127)；其次為心血管并發(fā)癥(16.5%，21/127)；15例患者發(fā)生喉返神經(jīng)麻痹(11.8%)，3個月后復(fù)查均恢復(fù)正常；3例患者(2.4%)出現(xiàn)永久性聲音嘶啞。術(shù)后30 d內(nèi)2例患者死亡，分別死于急性腎功能衰竭伴肺部感染和呼吸功能衰竭，因此圍手術(shù)期病死率為1.6%。

表2 胸段食管鱗癌患者選擇性三野淋巴結(jié)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

三、 原發(fā)腫瘤位置與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系

本組22例患者術(shù)后病理淋巴結(jié)為陰性，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為82.7%(105/127)。單一頸部淋巴結(jié)陽性18例，腫瘤位于上段11例(22.4%)；中、下段7例(9.0%)，其中有1例上段癌T1患者出現(xiàn)頸部單一淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。分析原發(fā)腫瘤位置與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系(表3)，發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在胸上段和中、下段癌中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.885，P=1.000)，在上、中縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中則中段癌明顯升高(χ2=0.022，P=0.025)，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移下段癌與上段癌差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.002，P=0.005)。因此，本組胸段食管鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點仍然符合由近及遠的總體規(guī)律。

四、 胸段食管癌喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較

喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)是食管癌上縱隔區(qū)域清掃的重點區(qū)域。分析顯示全組喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為40.2%(51/127)；結(jié)合全組患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為55.9%(71/127)。進一步分析顯示，中、下段癌患者出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)(χ2=0.005，P=0.006)，上段癌患者則未發(fā)現(xiàn)兩者有明顯相關(guān)，但接近有統(tǒng)計學(xué)意義的臨界值(χ2=0.037，P=0.057，表4)。

表3 行三野淋巴結(jié)清掃術(shù)的胸段食管鱗癌患者各區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[例(%)]

表4 行三野淋巴結(jié)清掃術(shù)的胸段食管鱗癌患者喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系[例(%)]

五、 選擇性三野淋巴結(jié)清掃術(shù)后生存分析

截至2013年12月，全組隨訪時間6～53個月，中位生存時間(35.0±1.9)個月，3年生存率51.8%(圖1)。其中Ⅱ期中位生存時間(42.1±3.4)個月，3年生存率74.5%；Ⅲ期生存時間(32.3±2.0)個月，3年生存率44.8%，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.940，P=0.047，圖2)。頸部淋巴結(jié)陽性患者的中位生存時間(26.2±2.1)個月，3年生存率34.9%；陰性患者中位生存時間(41.5±2.3)個月，3年生存率67.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.283，P<0.001，圖3)。

圖1 胸段食管鱗癌患者選擇行三野淋巴結(jié)清掃術(shù)后全組生存曲線

圖2 胸段食管鱗癌患者選擇性三野淋巴結(jié)清掃術(shù)后Ⅱ期和Ⅲ期患者的生存曲線

圖3 選擇性三野淋巴結(jié)清掃術(shù)后頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的生存曲線

討 論

食管癌一旦突破到黏膜下層，就容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而且更傾向于沿著食管縱軸方向朝頸部和腹腔淋巴結(jié)“雙向”隱性、跳躍式轉(zhuǎn)移。Tanaka等[1]報道了黏膜下食管癌三野淋巴結(jié)清掃術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為36.2%，其中頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率就高達23.7%。常規(guī)食管癌三野淋巴結(jié)清掃術(shù)能夠提高食管癌病理分期的準確性，降低局部復(fù)發(fā)率，延長生存期，但卻具有創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、恢復(fù)慢等特點。有研究報道常規(guī)開胸并發(fā)癥高達50%、病死率高達10%，在一定程度上限制了三野淋巴結(jié)清掃的運用[2]。Shim等[3]對胸上段食管鱗癌患者術(shù)前行CT和PET/CT檢查，提示頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者選擇三野淋巴結(jié)清掃，無轉(zhuǎn)移者行二野淋巴結(jié)清掃，比較兩組患者的生存率，結(jié)果顯示兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率、病死率和5年生存率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示在沒有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù)下行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，患者生存并不能獲益。Natsugoe等[4]報道超聲診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度和準確性分別為74.5%、94.1%和87.6%,并能使以根治性手術(shù)為目的的頸部淋巴結(jié)清掃患者獲益。Omloo等[5]認為，在常規(guī)CT檢查后聯(lián)合頸部超聲檢查可以提高陽性淋巴結(jié)診斷率，同時頸部體表超聲檢查有無創(chuàng)、簡單、易行等優(yōu)點，應(yīng)列入食管癌常規(guī)術(shù)前檢查。因此，我們嘗試根據(jù)患者的術(shù)前腫瘤位置、外侵程度、頸部淋巴結(jié)超聲或CT等臨床資料選擇性行三野淋巴結(jié)清掃。目的是避免對Tis-T1、T4、N3患者增加無效的操作，N3患者遠處轉(zhuǎn)移率增加，更大范圍淋巴結(jié)清掃并不能提高患者的5年生存率。本組資料術(shù)后病理結(jié)果顯示T2-3患者118例(92.9%)，N0-2患者112例(88.2%)，較好地反映出本研究三野淋巴結(jié)清掃的選擇標(biāo)準。

系統(tǒng)性三野淋巴結(jié)清掃的最大爭議在于術(shù)后并發(fā)癥的增加。然而，我們的結(jié)果顯示術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為39.4%，其中15例(11.8%)發(fā)生喉返神經(jīng)麻痹，3個月后復(fù)查均恢復(fù)正常；3例(2.4%)出現(xiàn)永久性聲音嘶啞，圍手術(shù)期病死率1.6%。與近年相關(guān)文獻比較，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率在可接受范圍內(nèi)，手術(shù)病死率也并無明顯增加。

以往研究顯示胸上段食管癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高[6]。Shiozaki等[7]報道食管癌胸上段頸部淋巴結(jié)陽性率為48%，中段28%，下段13%。29%的上段癌患者首先出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)單一轉(zhuǎn)移(中段為13%，下段未見)。本研究中，單一頸部淋巴結(jié)陽性的18例患者中上段癌11例(22.4%)，中下段癌7例(9%)，其中有1例上段癌T1b患者出現(xiàn)頸部單一淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由于在食管癌第七版TNM分期中，頸部淋巴結(jié)已歸入?yún)^(qū)域淋巴結(jié)，從手術(shù)根治性角度而言，食管胸上段鱗癌患者應(yīng)常規(guī)行頸部淋巴結(jié)清掃。

食管胸中下段癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯低于胸上段癌[8]，Shimada等發(fā)現(xiàn)中下段癌患者中T1b沒有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，T2-4轉(zhuǎn)移率為16%。有文獻報道，約13%～32%的頸部陽性淋巴結(jié)患者在行三野淋巴結(jié)清掃術(shù)后生存時間仍可超過5年。為避免手術(shù)的擴大化，較好的策略是從中下段癌患者中篩選出可能從三野淋巴結(jié)清掃術(shù)中獲益的患者。本組數(shù)據(jù)顯示，中下段食管癌經(jīng)選擇后頸部淋巴結(jié)陽性淋巴結(jié)檢出率較既往常規(guī)三野淋巴結(jié)清掃增高，在胸上段和中、下段癌中差異無統(tǒng)計學(xué)意義，較好地選擇出頸部淋巴結(jié)陽性的中下段癌患者，手術(shù)的根治性得以提高。

既往研究表明，頸部和上縱隔區(qū)域是食管癌二野淋巴結(jié)清掃術(shù)后最常見的復(fù)發(fā)部位，提示該區(qū)域是食管癌淋巴結(jié)清掃的重點。基于喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)的高轉(zhuǎn)移率和位于頸胸交界的特殊解剖位置，有人提出喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)可能是預(yù)測中下段癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前哨淋巴結(jié)。Ueda等[9]研究顯示，71例行三野淋巴結(jié)清掃患者中，喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)陽性者有49%頸部淋巴結(jié)也呈陽性，而喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)陰性者為10.2%(P=0.007)；多因素分析顯示，喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的強烈預(yù)測因子(OR=2.98,95%CI為1.139%～7.775%，P=0.03)。而喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)陽性患者行三野淋巴結(jié)清掃術(shù)后總生存率優(yōu)于二野淋巴結(jié)清掃，但對喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)陰性的患者，三野清掃未能帶來更大的生存獲益[7]。本研究結(jié)果顯示，中、下段癌患者出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)(P=0.006)，上段癌患者則未發(fā)現(xiàn)兩者有明顯相關(guān)，但接近有統(tǒng)計學(xué)意義的臨界值(P=0.057)。因此，喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)陽性似乎可以作為中下段食管癌三野淋巴結(jié)清掃的選擇條件之一。

Akiyama等[10]回顧了近20年的食管癌根治術(shù)的經(jīng)驗，比較393例二野清掃術(shù)和324例三野清掃術(shù)的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三野淋巴結(jié)清掃R0切除的Ⅲ期和Ⅳ-pN患者術(shù)后3年生存率明顯提高(Ⅲ期三野為59.6%，二野為38.5%；Ⅳ-pN期三野為32.9%，二野為11.1%)。本組結(jié)果顯示全組中位生存時間(35.0±1.9)個月，3年生存率51.8%。其中Ⅱ期中位生存期(42.1±3.4)月，3年生存率74.5%；Ⅲ期中位生存期(32.3±2.0)月，3年生存率44.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.940，P=0.047)，與既往文獻比較，提示選擇性三野淋巴結(jié)清掃術(shù)后患者的生存率并不差于常規(guī)三野淋巴結(jié)清掃術(shù)。

頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在以往的食管癌TNM分期中是歸于Ⅳ-pN，而第七版分期中則歸入?yún)^(qū)域淋巴結(jié)。文獻報道頸部淋巴結(jié)陽性患者3年和5年生存率分別為36.2%和25.3%，而陰性患者則為63.8%和56.6%(P=0.0005),因此即使有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者仍能從三野淋巴結(jié)清掃中獲益。本組資料中頸部淋巴結(jié)陽性患者中位生存時間為(26.2±2.1)個月，3年生存率為34.9%；陰性患者中位生存時間為(41.5±2.3)個月，3年生存率為67.6%(χ2=15.283，P<0.001)，符合既往報道。

綜上所述，我們的研究結(jié)果顯示：胸段食管鱗癌患者行選擇性三野淋巴結(jié)清掃術(shù)后病死率并無明顯增加，并發(fā)癥率在可接受范圍，手術(shù)安全可行。頸部淋巴結(jié)切除率提高，手術(shù)更為徹底，同時又能篩選出潛在獲益患者，延長生存期。中、下段食管鱗癌患者喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，同時與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，可考慮作為術(shù)中判斷是否行三野淋巴結(jié)清掃術(shù)的標(biāo)準之一。

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