老年肥胖和骨質(zhì)疏松

賈紅蔚 朱梅

朱梅主任醫(yī)師

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，超重和肥胖對骨具有保護(hù)作用，有利于抗骨質(zhì)疏松，而低體質(zhì)量則是骨量減少的危險(xiǎn)因素［1］。肥胖者骨密度(BMD)比較高的原因包括:骨骼承受的機(jī)械負(fù)荷一方面通過Wnt/β-catenin信號通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化，從而刺激成骨［2］;另一方面通過調(diào)節(jié)核因子-κB(NF-κB)受體激活物配基(RANKL)/護(hù)骨素(OPG)系統(tǒng)，抑制破骨細(xì)胞分化，從而減少骨吸收［3］。因此，很多學(xué)者一度認(rèn)為肥胖有利于骨量增加或減能少骨量丟失。

但是隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)，肥胖者的BMD尤其是中軸骨增高并不一定是真實(shí)、準(zhǔn)確的。首先，在臨床工作中我們通常用體質(zhì)量指數(shù)(BMI)來定義肥胖，僅強(qiáng)調(diào)了全身體質(zhì)量，未將瘦組織(非脂肪組織)和脂肪組織區(qū)分開來。研究顯示，瘦組織含量與BMD呈正相關(guān)，而脂肪組織含量則與BMD呈負(fù)相關(guān)［4］。因此，BMI與BMD之間的關(guān)系不是簡單的正相關(guān)。其次，我們常以雙能X線骨密度儀的測量結(jié)果——面積骨密度(aBMD)表示骨量，肥胖者由于軟組織的影響，該數(shù)值可能會(huì)偏高，如果以定量CT掃描的結(jié)果——體積骨密度(vBMD)表示骨量，能更反映出真實(shí)情況。因此，肥胖有利于保持骨量的觀念是不正確的。

老年人隨著年齡增加，機(jī)體基礎(chǔ)代謝率減慢，活動(dòng)能力下降，瘦組織減少，內(nèi)臟脂肪增加，將導(dǎo)致肌少癥和肥胖癥［5］。另外，絕經(jīng)也可導(dǎo)致脂肪含量增加，瘦組織減少［6］。因此肥胖的老年人骨丟失比非肥胖者更加嚴(yán)重。有關(guān)肥胖尤其是脂肪組織增多對骨量的不利影響的研究越來越多。脂肪組織作為人體最大的內(nèi)分泌器官，可產(chǎn)生諸多對骨代謝不利的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)［7-8］。肥胖者的脂肪組織中有大量巨噬細(xì)胞浸潤，這些巨噬細(xì)胞是炎性細(xì)胞因子的重要來源，很多炎癥因子促進(jìn)骨吸收過程。1993年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠的脂肪組織中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)增加，首次證實(shí)脂肪組織和炎癥之間的關(guān)系，提出肥胖是一種慢性低度炎性疾?。?］。肥胖人群與正常人相比，脂肪組織中除了表達(dá)大量TNF-α以外，還表達(dá)諸多促炎因子，如白介素-6(IL-6)，C反應(yīng)蛋白(CRP)等。患有牙周炎、胰腺炎、炎性腸病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者骨吸收增加、骨量減少，均與上述炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平升高相關(guān)，提示炎性細(xì)胞因子上調(diào)可能是骨量減少或骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵。絕經(jīng)后骨丟失速度加快除與雌激素水平下降有關(guān)外，亦與炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6的過量表達(dá)有關(guān)［9］。這些細(xì)胞因子通過調(diào)節(jié)RANKL/RANK/OPG通路，刺激破骨細(xì)胞活性，增加骨吸收。此外，TNF-α還可抑制基質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化［10］。因此，老年肥胖者骨丟失更嚴(yán)重。

脂肪組織產(chǎn)生的瘦素和脂聯(lián)素也對骨代謝產(chǎn)生重要的影響。瘦素不僅可以抑制食欲，增加能量消耗，而且具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，血漿CRP、IL-6和瘦素水平與肥胖程度呈正相關(guān)［11］，瘦素是脂肪組織產(chǎn)生的一種促炎因子，參與調(diào)節(jié)肥胖相關(guān)的炎性反應(yīng)過程［12］。但瘦素對骨組織的作用較為復(fù)雜，曾有研究顯示，向缺乏瘦素小鼠的第三腦室注射瘦素，可抑制骨形成，減少骨量［13］。但對于先天性瘦素缺乏的兒童皮下注射重組瘦素，卻可以增加骨量，減輕體質(zhì)量和體脂含量［14］。因此瘦素作用不僅依賴于瘦素的基礎(chǔ)水平，而且與其作用部位(中樞或外周)密切相關(guān)［15］。采用高脂飲食誘發(fā)的肥胖小鼠模型證明，14周的高脂喂養(yǎng)后，盡管體質(zhì)量顯著增加，股骨骨小梁體積和骨小梁數(shù)量卻顯著下降。這些結(jié)構(gòu)改變與血漿瘦素水平升高，成骨細(xì)胞活性下降，破骨細(xì)胞活性增加有關(guān)，具體表現(xiàn)為血漿抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)水平升高，骨鈣素水平下降，骨組織中RANKL/OPG比例增加，TRAP染色陽性的破骨細(xì)胞數(shù)目增加［16］。在臨床研究中有關(guān)瘦素與BMD關(guān)系的研究結(jié)果并不完全一致。一項(xiàng)在瑞士成年男性中所做的研究顯示，血清瘦素水平與全身、腰椎、股骨轉(zhuǎn)子的aBMD呈負(fù)相關(guān)［17］。而在脊髓損傷的女性患者中，瘦素水平與股骨頸、股骨轉(zhuǎn)子、髖部BMD呈正相關(guān)［18］。近期一項(xiàng)納入59項(xiàng)臨床研究的薈萃分析顯示，瘦素水平與BMD呈正相關(guān)，特別是在絕經(jīng)后婦女，此外，隨著瘦素水平升高，腰椎骨折風(fēng)險(xiǎn)下降［19］。

脂聯(lián)素作為一種抗炎因子，可抑制NF-κB的激活。近期有研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)條件下，脂聯(lián)素不僅可刺激成骨細(xì)胞活性，而且能直接抑制破骨細(xì)胞活性，也可通過成骨細(xì)胞RANKL/OPG系統(tǒng)間接增加破骨細(xì)胞活性，其凈效應(yīng)是增加成骨骨量［20］。小鼠體內(nèi)研究證明，脂聯(lián)素可以刺激成骨細(xì)胞活性，抑制破骨細(xì)胞生成，增加骨量［21］。相對于動(dòng)物研究，多數(shù)臨床研究揭示了脂聯(lián)素對BMD的負(fù)面影響。近期的薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素和BMD之間呈顯著負(fù)相關(guān)，且脂聯(lián)素是脂肪源性細(xì)胞因子中與BMD相關(guān)性最強(qiáng)的因子，隨著脂聯(lián)素水平升高，男性腰椎骨折風(fēng)險(xiǎn)增加［18］。一項(xiàng)關(guān)于老年男性骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)的研究顯示，血清脂聯(lián)素水平升高，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加［22］。新近研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖老年人群中，隨著機(jī)體脂肪含量的增加，血漿CRP、IL-6、瘦素水平在男女人群中均逐漸升高，但血清脂聯(lián)素水平僅在男性人群中增加，隨之而來的是全身BMD和股骨BMD下降，骨脆性增加，且多元回歸分析顯示，血清脂聯(lián)素水平升高與BMD下降密切相關(guān)［8］。

除脂肪組織分泌的炎性細(xì)胞因子、瘦素和脂聯(lián)素水平升高會(huì)影響骨代謝以外，另一重要因素是骨髓過氧化物酶增殖激活物受體γ(PPAR-γ)表達(dá)上調(diào)，使基質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化增加，因?yàn)橹炯?xì)胞和成骨細(xì)胞均來源于多潛能基質(zhì)干細(xì)胞，脂肪細(xì)胞生成過多，基質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化減少，最終導(dǎo)致骨髓內(nèi)脂肪含量增加，骨量減少［23］。體外研究發(fā)現(xiàn)，大鼠顱蓋骨誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞加入PPAR-γ激動(dòng)劑后，骨形成能力下降85%，而脂滴增加40%～70%［24］。相反，當(dāng)體外培養(yǎng)的骨髓基質(zhì)干細(xì)胞PPAR-γ表達(dá)下調(diào)或者β-catemin信號增強(qiáng)時(shí)，成骨細(xì)胞分化增加，脂肪細(xì)胞生成受抑制［25］。體內(nèi)研究證實(shí)，高脂喂養(yǎng)的肥胖小鼠PPAR-γ、cathepsin κ、IL-6和TNF-α表達(dá)增加，骨髓脂肪含量增加，小鼠的BMD明顯減低［26］。同樣，用添加羅格列酮(PPAR-γ激動(dòng)劑)的飼料喂養(yǎng)C3H/HeJ小鼠，其血清胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平下降，股骨遠(yuǎn)端髓內(nèi)脂肪組織含量增加和骨小梁體積下降，股骨和腰椎BMD下降［27］。此外，增加的骨髓脂肪細(xì)胞還可以直接作用于破骨細(xì)胞前體——造血干細(xì)胞，增加破骨細(xì)胞的生成并促進(jìn)其功能，進(jìn)一步使小鼠BMD和小梁骨體積下降［28］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，采用噻唑烷二酮類藥物治療的糖尿病患者，會(huì)出現(xiàn)BMD下降和女性患者肢體遠(yuǎn)端骨折發(fā)生率增加［29］。多囊卵巢綜合征伴有肥胖的患者使用吡格列酮治療后，會(huì)降低骨轉(zhuǎn)換率和腰椎、髖部的BMD［30］。2項(xiàng)采用核磁共振掃描骨髓內(nèi)脂肪含量的研究顯示，骨髓內(nèi)脂肪含量與股骨皮質(zhì)骨骨量和椎體BMD均成反比［31-32］，說明髓內(nèi)脂肪過多對骨量有不利影響。

此外，肥胖的老年人隨著脂肪組織增加，瘦組織減少，肌肉力量下降和肌肉來源的促成骨因子減少，也會(huì)對骨量帶來不利影響。當(dāng)運(yùn)動(dòng)時(shí)，肌肉收縮，肌細(xì)胞機(jī)械負(fù)荷增強(qiáng)，肌肉組織來源的成纖維細(xì)胞生長因子2(FGF2)和IGF-1生成增加，2者均可促進(jìn)成骨。相反，制動(dòng)或肌肉癱瘓，除了由于機(jī)械應(yīng)力下降可導(dǎo)致骨吸收加快外，肌肉來源的肌肉生長抑制素分泌增加，也可抑制骨形成，更加重骨丟失［33］。

骨折是骨量減少和骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重后果，絕經(jīng)后婦女的研究亦顯示，隨著機(jī)體脂肪含量增加，BMD下降，骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加［34］。一項(xiàng)關(guān)于老年男性的流行病學(xué)調(diào)查研究亦顯示，當(dāng)BMI由低向正常變化時(shí)，骨折風(fēng)險(xiǎn)下降;但當(dāng)BMI超過正常后，數(shù)值越高則骨折風(fēng)險(xiǎn)越大，肥胖老年男性較同年齡正常體質(zhì)量者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加5倍［35］。因?yàn)榉逝值睦夏昊颊?，隨著機(jī)體脂肪含量增加，肌肉組織減少，不僅BMD顯著下降，而且骨的脆性增加［8］。另有研究顯示，將人群按BMI分為正常組、超重組和肥胖組，每一組中按照內(nèi)臟脂肪含量由低到高分為4個(gè)亞組，同時(shí)測定骨礦含量，結(jié)果顯示在每一亞組中，內(nèi)臟脂肪含量與骨礦含量呈顯著負(fù)相關(guān)，內(nèi)臟脂肪含量增加是骨量減少的最重要的危險(xiǎn)因素［36］。

綜上所述，過多的脂肪組織可抵消機(jī)械負(fù)荷對于骨量的有利作用。因此老年人保持合理膳食，適量運(yùn)動(dòng)，避免過度肥胖，才能減少對骨量的不利影響，避免骨折，從而保證生活質(zhì)量。

［1］Villareal DT，Apovian CM，Kushner RF，et al.Obesity in older adults:technical review and position state-ment of the American Society for Nutrition and NAASO，The Obesity Society［J］.Am J Clin Nutr，2005，82(5):923-934.

［2］Bonewald LF，Johnson ML.Osteocytes，mechanosensing and Wnt signaling［J］.Bone，2008，42(4):606-615.

［3］Li J，Wan Z，Liu H，et al.Osteoblasts subjected to mechanical strain inhibit osteoclastic differentiation and bone resorption in a co-culture system［J］.Ann Biomed Eng，2013，41(10):2056-2066.

［4］Kim JH，Choi HJ，Kim MJ，et al.Fat mass is negatively associated with bone mineral content in Koreans［J］.Osteoporosis Int，2012，23(7):2009-2016.

［5］Vincent HK，Raiser SN，Vincent KR.The aging musculoskeletal system and obesity-related considerations with exercise［J］.Ageing Res Rev，2012，11(3):361-373.

［6］Messier V，Rabasa-Lhoret R，Barbat-Artigas S，et al.Menopause and sarcopenia:A potential role for sex hormones［J］.Maturitas，2011，68(4):331-336.

［7］HotamisligilGS，ShargillNS，Spiegelman BM.Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha:direct role inobesity-linkedinsulinresistance［J］.Science，1993，259(5091):87-91.

［8］Aguirre L，Napoli N，Waters D，et al.Increasing adiposity is associated with higher adipokine levels and lower bone mineral density in obese older adults［J］.J Clin Endocrinol Metab，2014，99(9):3290-3297.

［9］Mundy GR.Osteoporosis and inflammation［J］.Nutr Rev，2007，65(12 Pt 2):S147-S151.

［10］Zupan J，Jeras M，Marc J.Osteoimmunology and the influence of pro-inflammatory cytokines on osteoclasts［J］.BiochemMed(Zagreb)，2013，23(1):43-63.

［11］Kotake S，Nanke Y.Effect of TNFα on osteoblastogenesis from mesenchymal stem cells［J］.Biochim Biophys Acta，2014，1840(3):1209-1213.

［12］Aeberli I，Molinari L，Spinas G，et al.Dietary intakes of fat and antioxidant vitamins are predictors of subclinical inflammation in overweight Swiss children［J］.Am J Clin Nutr，2006，84(4):748-755.

［13］Dib LH，Ortega MT，F(xiàn)leming SD，et al.Bone marrow leptin signaling mediates obesity-associated adipose tissue inflammation in male mice［J］.Endocrinology，2014，155(1):40-46.

［14］Ducy P，Amling M，Takeda S，et al.Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay:a central control of bone mass［J］.Cell，2000，100(2):197-207.

［15］Farooqi IS，Matarese G，Lord GM，et al.Beneficial effects of leptin on obesity，T cell hyporesponsiveness，and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency［J］.J Clin Invest，2002，110(8):1093-1103.

［16］Cao JJ，Sun L，Gao H.Diet-induced obesity alters bone remodeling leading to decreased femoral trabecular bone mass in mice［J］.Ann N Y Acad Sci，2010，1192:292-297.

［17］Lorentzon M，Landin K，Mellstr?m D，et al.Leptin is a negative independent predictor of areal BMD and cortical bone size in young adult Swedish men［J］.J Bone Miner Res，2006，21(12):1871-1878.

［18］Sabour H，Norouzi JA，Latifi S，et al.Relationship between leptin and adiponectin concentrations in plasma and femoral and spinal bone mineral density in spinal cord injured individuals［J］.Spine J，2014.［Epub ahead of print］.

［19］Biver E，Saliot C，Combescure C，et al.Influence of adipokines and ghrelin on bone mineral density and fracture risk:a systematic review and meta-analysis［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011，96(9):2703-2721.

［20］Kanazawa I.Adiponectin in metabolic bone disease［J］.Curr Med Chem，2012，19(32):5481-5492.

［21］Oshima K，Nampei A，Matsuda M，et al.Adiponectin increases bone mass by suppressing osteoclast and activating osteoblast［J］.Biochem Biophys Res Commun，2005，331(2):520-526.

［22］Johansson H，Odén A，Lerner UH，et al.High serum adiponectin predicts incident fractures in elderly men:Osteoporotic Fractures in Men(MrOS)Sweden［J］.J Bone Miner Res，2012，27(6):1390-1396.

［23］Lecka-Czernik B.Marrow fat metabolism is linked to the systemic energy metabolism［J］.Bone，2012，50(2):534-539.

［24］Patel JJ，Butters OR，Arnett TR.PPAR agonists stimulate adipogenesis at the expense of osteoblast differentiation while inhibiting osteoclast formation and activity［J］.Cell Biochem Funct，2014，32(4):368-377.

［25］Sen B，Xie Z，Case N，et al.Mechanical strain inhibits adipogenesis in mesenchymal stem cells by stimulating a durable beta-catenin signal［J］.Endocrinology，2008，149(12):6065-6075.

［26］Halade GV，Rahman MM，Williams PJ，et al.High fat diet-induced animal model of age-associated obesity and osteoporosis［J］.J Nutr Biochem，2010，21(12):1162-1169.

［27］Ackert-Bicknell CL，Shockley KR，Horton LG，et al.Strain-specific effects of rosiglitazone on bone mass，body composition，and serum insulin-like growth factor-1［J］.Endocri-nology，2009，150(3):1330-1340.

［28］Naveiras O，Nardi V，Wenzel PL，et al.Bone-marrow adipocytes as negative regulators of the haematopoietic microenvironment［J］.Nature，2009，460(7252):259-263.

［29］Riche DM，King ST.Bone loss and fracture risk associated with thiazolidinedione therapy［J］.Pharmacotherapy，2010，30(7):716-727.

［30］Glintborg D，Andersen M，Hagen C，etal.Associationofpioglitazone treatment with decreased bone mineral density in obese premenopausal patients with polycystic ovary syndrome:a randomized，placebo-controlled trial［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93(5):1696-701.

［31］Wren TA，Chung SA，Dorey FJ，et al.Bone marrow fat is inversely related to cortical bone in young and old subjects［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011，96(3):782-786.

［32］Griffith JF，Yeung DK，Antonio GE，et al.Vertebral bone mineral density，marrow perfusion，and fat content in healthy men and men with osteoporosis:dynamic contrast-enhanced MR imaging and MR spectroscopy［J］.Radiology，2005，236(3):945-951.

［33］Hamrick MW.A role for myokines in muscle-bone interactions［J］.Exerc Sport Sci Rev，2011，39(1):43-47.

［34］Armstrong ME，Cairns BJ，Banks E，et al.Different effects of age，adipocity and physical activity on the risk of ankle，wrist and hip fractures inpostmenopausalwomen［J］.Bone，2012，50(6):1394-1400.

［35］Nielson CM，Marshall LM，Adams AL，et al.BMI and fracture risk in older men:the Osteoporotic Fractures in Men Study(MrOS)［J］.J Bone Miner Res，2011，26(3):496-502.

［36］Zhao LJ，Jiang H，Papasian CJ，et al.Correlation of obesity and osteoporosis:effect of fat mass on the determination of osteoporosis［J］.J Bone Miner Res，2008，23(1):17-29.