馮立娟，陶吉寒，尹燕雷，招雪晴，王長君

（山東省果樹研究所，山東 泰安 2710 00）

石榴功能物質(zhì)鞣花酸研究進展

馮立娟，陶吉寒，尹燕雷*，招雪晴，王長君

（山東省果樹研究所，山東 泰安 2710 00）

鞣花酸是石榴中重要的酚類物質(zhì)之一，具有抗氧化、抗癌、抗炎、抗菌等生物學效應，與石榴保健功能密切相關。筆者概括了鞣花酸的結構、理化性質(zhì)、石榴中鞣花酸提取工藝和含量測定、代謝途徑和保健功能等，以期為石榴功能品質(zhì)的栽培調(diào)控和加工產(chǎn)品的開發(fā)利用提供參考。

石榴；鞣花酸；代謝途徑；保健功能

石榴（Punica granatum L.）屬石榴科（Punicaceae）石榴屬（Punica）植物，原產(chǎn)于印度、阿富汗等中亞地區(qū)，是一種集生態(tài)、經(jīng)濟、社會效益、觀賞價值與保健功能于一身的優(yōu)良果樹[1]。石榴被譽為超級水果，能預防和治療心腦血管、癌癥和炎癥等疾病，這些功效來自于果實中極為豐富多樣的酚類物質(zhì)，如類黃酮、花青苷、酚酸和鞣花單寧等[2]。鞣花酸（ellagic acid）是石榴中主要的酚類物質(zhì)之一，是沒食子酸的二聚衍生物，呈反式?jīng)]食子酸單寧結構，具有抗氧化、抗癌變、抗誘變、抗突變、抗菌和抗病毒等作用，廣泛應用于食品、醫(yī)藥、醫(yī)療和化妝品等領域[3]。近年來石榴鞣花酸結構、理化性質(zhì)、提取工藝、含量測定、代謝途徑和保健功能等方面的研究已進行了有益的探索。

1 鞣花酸結構與理化性質(zhì)

鞣花酸是廣泛存在于各種軟果、堅果等植物組織中的一種天然多酚組分，是一種多酚二內(nèi)酯。它不僅能以游離的形式存在，而且更多的是以縮合形式（如鞣花單寧、苷等）存在于自然界。鞣花酸與三氯化鐵的顯色反應呈藍色，遇硫酸呈黃色，Greiss-meger反應呈陽性，還易與金屬陽離子如Ca2+、Mg2+結合。純鞣花酸是一種黃色針狀晶體，熔點高于360 ℃，微溶于水、醇，溶于堿、吡啶，不溶于醚[4]。鞣花酸分子式為C14H6O8，其結構如圖1所示。

圖1 鞣花酸結構Fig.1 Structure of ellagic acid

2 石榴鞣花酸提取與含量測定

2.1 石榴鞣花酸提取工藝

鞣花酸提取工藝研究主要集中在石榴果皮中。李海霞等[5]利用正交設計優(yōu)選石榴皮鞣花酸的提取工藝發(fā)現(xiàn)，鞣花酸最佳提取工藝為1 mol/L鹽酸溶液（8 倍量）回流提取1 h，提取2 次；溶劑類型對鞣花酸提取影響最大。邸幼軍等[6]研究表明，在萃取溫度60 ℃、水解酸度1.5 mol/L、超聲波萃取0.5 h條件下，利用超聲波萃取和酸水解一步提取石榴皮渣中鞣花酸，提取率最高達4.3%。超聲波萃取石榴皮鞣花酸工藝具有低成本、節(jié)能和高效特點，值得在醫(yī)藥和食品加工企業(yè)推廣應用。Lu Jingjing等[7]研究發(fā)現(xiàn)，石榴皮中鞣花酸最佳提取條件是60%乙醇水解后，用5.0% H2SO4酸解5 h，然后每克粗提取物用30 mL甲醇純化，獲得鞣花酸純度高達90%以上，該方法操作簡單、成本低，適合應用于食品工業(yè)。

2.2 石榴鞣花酸含量測定

目前，石榴鞣花酸含量測定方法主要有紫外分光光度法、高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）、反相高效液相色譜法（reversed phase-high performance liquid chromatography，RP-HPLC）和高效毛細管電泳法（high-performance capillary electrophoresis，HPCE）等。陳笳鴻等[8]利用紫外分光光度法測定了鞣花酸含量，將鞣花酸試樣溶于適量稀堿配制分析試液，解決了其難溶于水和有機溶劑的難題；確定了鞣花酸紫外特征吸收峰測定波長為357 nm，該方法操作簡便、耗用溶劑少、分析成本低、誤差小，適用于鞣花酸工業(yè)產(chǎn)品含量分析。

石榴鞣花酸含量測定普遍利用HPLC和RP-HPLC法。李鴻飛等[9]采用RP18色譜柱，以乙腈-1.2%磷酸（20∶80）為流動相洗脫，在254 nm波長處，利用HPLC檢測了石榴皮中鞣花酸含量，該方法操作簡便，結果可靠，重現(xiàn)性好，可作為石榴皮中鞣花酸檢測方法。劉玉革等[10]在254 nm檢測波長處，以3%冰乙酸（A）-純甲醇（B）為流動相，梯度洗脫條件下，利用HPLC法測定了石榴葉提取物游離鞣花酸的含量，鞣花酸含量高低與葉片成熟度有關，該方法用于測定鞣花酸是切實可行的。彭海燕等[11]以甲醇-0.1%三氟乙酸為流動相，梯度洗脫，在254 nm波長條件下，利用RP-HPLC法測定了石榴汁中鞣花酸含量，該方法可作為檢測石榴汁中鞣花酸含量的方法。

Zhou Benhong等[12]對毛細管電泳和HPLC兩種方法測定石榴皮中鞣花酸含量進行了比較，毛細管電泳緩沖液為30 mmol/L三羥甲基氨基甲烷-30 mmol/L磷酸二氫鉀（pH 8.4），HPLC法采用Zobax SB C18色譜柱，流動相為甲醇-乙酸乙酯-磷酸二氫鉀（均為0.05 mmol/L，34∶2∶64，V/V），檢測波長均為254 nm。結果表明，兩種方法均適用于石榴皮中鞣花酸含量的測定，應根據(jù)實驗需要選擇適宜的測定方法。

3 石榴鞣花酸生物合成途徑

鞣花酸是植物體內(nèi)一種天然的酚類物質(zhì)，可以通過多種途徑代謝生成。石榴果皮、果汁和葉片等部位產(chǎn)生的次生代謝物沒食子酸、安石榴苷等鞣花單寧類物質(zhì)可代謝成鞣花酸。

3.1 沒食子酸代謝生成鞣花酸

研究表明，沒食子酸由莽草酸途徑代謝產(chǎn)生（圖2）。莽草酸在莽草酸脫氫酶作用下生成3-脫氫莽草酸，3-脫氫莽草酸烯醇化后在3-脫氫莽草酸脫氫酶作用下生成沒食子酸[13]。沒食子酸在過氧化酶作用下，在圖2所示的途徑下生成鞣花酸[14]。

圖2 沒食子酸代謝生成鞣花酸途徑[13-14]Fig.2 Metabolic mechanism of gallic acid to generate ellagic acid[13-14]

3.2 安石榴苷代謝生成鞣花酸

安石榴苷是2～3 個鞣花酸的低聚合化合物，是已知分子質(zhì)量最大的酚類物質(zhì)，具有較強的抗氧化性。石榴果皮和果汁中安石榴苷含量占整個酚類物質(zhì)的一半以上。因為其含有配糖基，易溶于水，可降解形成鞣花酸[15]。如圖3所示，安石榴苷水解產(chǎn)生六羥基聯(lián)苯二酰酸，六羥基聯(lián)苯二酰酸代謝生成鞣花酸，鞣花酸代謝產(chǎn)生其衍生物二甲酯鞣花酸，二甲酯鞣花酸代謝生成葡糖苷酸二甲酯鞣花酸和硫酸二甲酯鞣花酸[16]。

圖3 安石榴苷水解生成鞣花酸[15-16]Fig.3 Hydrolysis of punicalagin into ellagic acid[15-16]

4 石榴鞣花酸微生物代謝途徑

石榴中安石榴苷等鞣花單寧類物質(zhì)不能直接吸收進入血液，而是先被水解成鞣花酸。鞣花酸可以直接被人體吸收利用，鞣花酸被代謝后在血漿中以尿石素A、尿石素B等形式存在[17]。鞣花酸經(jīng)腸道微生物代謝成尿石素，其微生物代謝途徑如圖4所示[18]，鞣花單寧代謝生成鞣花酸（11），鞣花酸可以代謝生成Nasutin A（12）和Isonasutin（13）。尿石素M-5（10）可能是由鞣花酸生成的中間產(chǎn)物代謝而成的，它代謝生成尿石素D（8）和尿石素M-6（9）。尿石素M-6代謝生成尿石素C（6）和尿石素M-7（7），兩者均可代謝生成尿石素A（4）。尿石素C代謝生成異尿石素A（5），異尿石素A可以代謝生成異尿石素B（3）和尿石素B（2），尿石素B還可以由尿石素A代謝生成。尿石素A可以代謝合成8-羥基尿石素（1）。

圖4 鞣花酸生成尿石素的微生物代謝途徑[18]Fig.4 Microbial metabolism pathways from ellagitannins to urolithins[18]

5 石榴鞣花酸保健功能

石榴果皮、果汁和葉片中均含有鞣花酸，石榴各部分在抗氧化、抗癌、抗菌、抗炎、調(diào)節(jié)血脂、預防動脈粥樣硬化等方面有較強的保健功能，均與鞣花酸的作用密切相關。

5.1 抗氧化作用

研究發(fā)現(xiàn)，鞣花酸能清除過氧化氫、二氧化氮和過氧亞硝酸鹽等反應性氧自由基（ROS）和氮自由基（RNS），微濃度鞣花酸可有效地抑制大鼠肝微粒體內(nèi)由γ射線輻射誘導的脂質(zhì)過氧化，可作為親脂性的抗氧化劑[19]。鞣花酸可以作為中斷鏈反應的抗氧化劑，因為其羥基可以穩(wěn)定地與鏈中的過氧化氫自由基反應，從而終止由自由基引發(fā)的增殖反應[20]。

H a n等[21]研究表明，鞣花酸具有很高的清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-d i p h e n y l-2-picrylhydrazyl，DPPH）自由基和抑制膜脂過氧化能力，鞣花酸處理肺V79-4細胞后，過氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性顯著增加。鞣花酸能顯著減少人體骨肉瘤（human osteosarcoma，HOS）細胞增殖，誘導細胞凋亡和Bax蛋白表達，激活半胱氨酸蛋白酶-3活性，這說明，鞣花酸在V79-4細胞內(nèi)具有抗氧化性，并通過上調(diào)Bax蛋白和半胱氨酸蛋白酶-3活性，在HOS細胞內(nèi)誘導細胞凋亡。

石榴提取物中鞣花酸能被人體吸收，其在血液中的代謝物尿石素A、尿石素B、羥基尿石素A、葡糖苷酸-尿石素A和葡糖苷酸二甲酯鞣花酸均能被檢測出，抗氧化能力較強[22]。藥物動力學研究表明，大鼠口服石榴葉片提取物后，鞣花酸在其血液中吸收較慢但排泄較快，大部分從胃中吸收，能防止組織氧化并維持較高含量，可見鞣花酸是一種有效的體內(nèi)抗氧化劑[23]。

5.2 抗癌作用

5.2.1 抗前列腺癌

研究發(fā)現(xiàn)，鞣花酸能抑制前列腺癌細胞株PC-3生長，誘導細胞凋亡，阻滯細胞周期，對治療激素非依賴性前列腺癌有重要價值[24]。鞣花酸通過抑制脂多糖誘導的環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、膜結合型前列腺素E2合酶（membrane-associated prostaglandin E2 synthase-2，mPGEs-1）和胞漿型磷脂酶A2a蛋白的表達，抑制人體單核細胞中前列腺素E2（PGE2）的釋放，抑制前列腺癌[25]。除了抑制細胞增殖和細胞分化外，鞣花酸通過降低十二烷酸合成和血紅素加氧酶系統(tǒng)蛋白表達，抑制前列腺癌細胞血管形成，起到抗前列腺癌的作用[26]。

鞣花酸是石榴汁中起藥理作用的主要活性成分之一[27]。Seeram等[28]研究發(fā)現(xiàn)，人體喝石榴汁后，果汁中的鞣花單寧物質(zhì)在血液中水解釋放鞣花酸。鞣花酸通過腸道微生物代謝成尿石素A。鞣花酸和尿石素A通過調(diào)控細胞周期和細胞凋亡，協(xié)同作用抑制雄激素非依賴性前列腺癌細胞生長[29]。因此，可以通過喝石榴汁預防和治療前列腺癌。

5.2.2 抗結腸癌

石榴中鞣花酸及其腸內(nèi)代謝物尿石素A和尿石素B能調(diào)節(jié)結腸癌Caco-2細胞內(nèi)第1和第2時期解毒酶的活性。腸內(nèi)微量濃度的鞣花酸和尿石素類物質(zhì)能誘導細胞色素單氧環(huán)酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（基）轉(zhuǎn)移酶基因的活性和表達，抑制很多磺基轉(zhuǎn)移酶的活性，在一定程度上預防腸癌[30]。鞣花酸代謝物尿石素類物質(zhì)還能通過抑制細胞增殖和誘導細胞分化，降低患結腸癌的風險[31]。

Wnt信號通路在人體結腸致癌方面起重要作用，90%結腸癌是信號級聯(lián)反應的不恰當激活。研究表明，利用經(jīng)典Wnt通路介導轉(zhuǎn)錄激活的熒光素酶報告基因，鞣花酸及其代謝物尿石素A能抑制人體293T細胞內(nèi)的Wnt信號通路。這說明，富含鞣花酸的食品能預防結腸癌，尿石素A是結腸內(nèi)相關的活性成分[32]。

Larrosa等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在S期，鞣花酸下調(diào)細胞周期A和B1，上調(diào)細胞周期E，經(jīng)內(nèi)源性途徑誘導細胞凋亡，下調(diào)抗凋亡基因Bcl-xL），誘導線粒體釋放細胞色素c進入到細胞質(zhì)中，并激活啟動子細胞凋亡蛋白酶9（Caspase-9）和效應物細胞凋亡蛋白酶3（Caspase-3）。在結腸癌Caco-2細胞中，鞣花酸通過線粒體途徑誘導細胞凋亡抑制結腸癌，在正常的腸CCD-112CoN細胞內(nèi)則沒有這種作用。

5.2.3 抗乳腺癌、肝癌和胰腺癌

鞣花酸對乳腺癌和肝癌細胞增殖有顯著的抑制作用，其作用機理可能與抑制腫瘤細胞DNA合成，誘導腫瘤細胞凋亡和細胞周期阻滯有關[34]。Adams等[35]研究石榴中鞣花單寧衍生物鞣花酸及其代謝物尿石素A和尿石素B等抗芳香酶活性和抑制睪丸激素誘導乳腺癌細胞增殖的能力表明，與其他物質(zhì)相比，尿石素B更能有效地抑制活細胞中芳香酶的活性，顯著地抑制睪丸激素誘導乳腺癌細胞MCF-7aro增殖。這說明，石榴中鞣花酸及其代謝物尿石素類物質(zhì)對雌激素反應乳腺癌有預防作用。鞣花酸通過抑制蘇氨酸蛋白激酶、音猬因子和Notch信號途徑抑制胰腺癌細胞生長、血管形成和新陳代謝，有利于胰腺癌治療[36]。

5.3 抗動脈粥樣硬化

石榴果皮、籽粒和花中均含有鞣花酸，能抗動脈粥樣硬化。Aviram等[37]研究表明，石榴皮、籽粒和花提取物均具有抗氧化性，能顯著減少動脈粥樣硬化病變區(qū)域，增加對氧磷酶2活性，降低過氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，Ox-LDL）吸收速率。石榴花提取物還能降低血脂和葡萄糖水平，對高血脂和巨噬細胞動脈粥樣硬化預防效果更佳。石榴酚類物質(zhì)鞣花酸能降低DPPH自由基光密度值，抑制血清低密度脂蛋白氧化和Ox-LDL的吸收，降低細胞內(nèi)氧化壓力，起到預防動脈粥樣硬化作用。

血清膽固醇升高能導致動脈粥樣硬化，石榴葉片中主要的鞣花單寧物質(zhì)鞣花酸與膽固醇水平高低有關。Lan等[38]研究發(fā)現(xiàn)，石榴葉片中鞣花酸能運輸?shù)饺烁伟┘毎鸋epG2內(nèi)，促進膽固醇在細胞間運輸和細胞內(nèi)代謝。膽固醇需要運輸?shù)礁渭毎麅?nèi)進行代謝，鞣花酸促進膽固醇運輸?shù)礁渭毎麑ρ芯恐惔x具有重要意義。鞣花酸在肝細胞運輸?shù)膭恿W特點能為調(diào)控細胞內(nèi)膽固醇水平、抗動脈粥樣硬化提供理論依據(jù)。

5.4 抗炎、抗菌和抗毒性

石榴提取物鞣花酸及其腸道代謝物尿石素（主要是尿石素A）通過降低蛋白激酶MAPKs磷酸化作用、COX-2和一氧化氮合酶過度表達，抑制核因子NF-κB活化，減輕小鼠結腸炎癥狀[39-40]。鞣花酸對葡聚糖硫酸鈉誘導的急性和慢性結腸炎均有抑制作用，對治療慢性潰瘍性結腸炎有特效[41]。

石榴皮中鞣花酸能有效抑制腐霉菌、豆炭疽病菌、馬鈴薯炭疽病菌、煙草赤星病菌、輪狀鐮刀霉菌、腐皮鐮刀菌、接骨木鐮孢和立枯絲核菌菌絲生長，具有抑菌活性，可作為抗真菌劑防治植物真菌病害[42]。由于鞣花酸具有抗菌性，在非洲東南部偏遠地區(qū)鞣花酸有望成為治療肺結核病的藥物[43]。

從生理、組織結構和生化方面，鞣花酸（30 mg/kg）能減輕順鉑治癌藥物誘導的腎毒性癥狀，具有修復機制[44]。鞣花酸也有利于緩解飲酒導致的肝毒性癥狀，具有抗毒性[45]。

5.5 其他作用

石榴皮中鞣花酸通過抑制脂肪酸合成酶活性和3T3-L1脂肪細胞表達，降低脂肪形成，可用于預防和治療肥胖[46]。

鞣花酸能減輕紫外線輻射后皮膚中色素沉淀，緩解皮膚皺紋和紫外輻射引起的炎癥等癥狀，起到保護皮膚的作用[47]。

鞣花酸處理能降低糖尿病小鼠大腦和坐骨神經(jīng)組織中丙二醛含量、總氧化劑容量、氧化損傷指數(shù)和一氧化氮水平，對預防和治療糖尿病有特效[48]。

6 結 語

鞣花酸生物學效應廣泛，與石榴較強的保健功能密切相關，石榴果實中鞣花酸代謝機理等方面的研究鮮有報道。目前研究主要集中在石榴中鞣花酸的提純分離與含量測定等方面，研究層次相對滯后。為此，筆者建議應加強以下幾個領域的研究工作：1）研究石榴果實中鞣花酸的代謝機理。從生理和分子兩個層面研究石榴發(fā)育期果實中鞣花酸與其生物合成關鍵調(diào)控酶活性、關鍵調(diào)控酶結構基因表達的關系，揭示石榴果實中鞣花酸的代謝機理；2）選育富含鞣花酸的優(yōu)良品種。測定全國主產(chǎn)區(qū)主栽石榴品種果實中鞣花酸含量，選育富含鞣花酸的石榴品種加以開發(fā)利用；3）對石榴提取物或加工產(chǎn)品進行臨床研究，探索其保健功能如抗癌、抗心血管疾病等的作用機理，探明這些保健功能與鞣花酸的關系。

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Recent Progress in Research on Ellagic Acid as a Functional Component in Pomegranate

FENG Li-juan, TAO Ji-han, YIN Yan-lei*, ZHAO Xue-qing, WANG Chang-jun
(Shandong Institute of Pomology, Taian 271000, China)

Ellagic acid is an important phenolic compound in pomegranate, which is closely associated with health protective effects of pomegranate consumption. The phenolic compound has a wide range of biological activities such as antioxidant, anticancer, anti-inflammatory and antibacterial functions. The structure, physicochemical properties, separation and purification, quantitative determination, metabolic pathways and health beneficial effects of ellagic acid are reviewed in this article. This review will hopefully lay the theoretical foundation for the cultivation regulation of pomegranate for improved functional qualities as well as the exploitation and utilization of processed pomegranate products.

pomegranate; ellagic acid; metabolic pathways; health beneficial effects

S663.9

A

1002-6630（2014）23-0325-06

10.7506/spkx1002-6630-201423063

2014-01-13

山東省國際科技合作項目（2013GHZ31003）；國家科技部科技基礎性工作專項子課題（2012 FY110100-4）；山東省果樹研究所所長基金項目（2013KY04）

馮立娟（1982—），女，助理研究員，博士研究生，主要從事果樹遺傳資源與育種研究。E-mail：flj_19820227@163.com

*通信作者：尹燕雷（1976—），男，副研究員，碩士，主要從事果樹遺傳資源與育種研究。E-mail：yylei66@sina.com