陳志涵，林 禾，高 飛

白塞病又稱貝赫切特病(Behcet′s disease，BD)，是一種慢性全身性血管炎性疾病，好發(fā)于20～50歲中青年，男女發(fā)病比例為1.4∶1，主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害，也可累及血管、神經(jīng)系統(tǒng)、消化道、關(guān)節(jié)、肺、腎等。白塞病累及胃腸道即腸白塞病，患者常出現(xiàn)胃腸道潰瘍、出血、穿孔等，發(fā)病率為10%～50%。本文結(jié)合2例腸白塞病患者的診治過程，復(fù)習(xí)并綜合分析英夫利昔單抗(infliximab，IFX)治療腸白塞病的文獻(xiàn)報道，探討腸白塞病的有效治療。

1 病例簡介

患者1，女，33歲，以“反復(fù)口腔、外陰潰瘍伴右下腹痛7年”為主訴于2010年7月入住本院。入院前7年開始出現(xiàn)口腔、外陰潰瘍，并伴有右下腹持續(xù)鈍痛，偶伴有陣發(fā)性絞痛，腹瀉，每日排稀便4～5次，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“白塞病”，給予潑尼松60 mg，1次/d，癥狀好轉(zhuǎn)，后潑尼松逐漸減量，減量至15 mg時腹痛癥狀再次出現(xiàn)。6年來間斷不規(guī)則“潑尼松，地塞米松，環(huán)磷酰胺”治療，病情反復(fù)。3年前電子腸鏡示回盲部多發(fā)潰瘍，病理示：回盲部末端炎性壞死產(chǎn)物及小腸黏膜急性及慢性炎癥。2年前就診本院，診斷為“腸白塞病，不全性腸梗阻”，行部分結(jié)腸切除術(shù)，術(shù)后給予潑尼松、沙利度胺、柳氮磺胺吡啶、環(huán)磷酰胺等治療后癥狀緩解，出院后規(guī)則治療，但復(fù)查腸鏡提示結(jié)腸潰瘍無明顯減少，病理示：間質(zhì)見炎性細(xì)胞浸潤，肉芽組織增生。予IFX 200 mg/次，3次/d，未再出現(xiàn)口腔、外陰潰瘍，無腹痛，復(fù)查腸鏡示回腸末段、回盲部多發(fā)瘢痕，潰瘍愈合。

患者2，女，39歲，以“反復(fù)口腔、外陰潰瘍4年，下腹痛1年，加重3個月”為主訴于2011年2月入住本院。入院前4年開始出現(xiàn)反復(fù)口腔潰瘍，后出現(xiàn)反復(fù)外陰部潰瘍，1年前出現(xiàn)右下腹痛，并間斷排血便。8個月前查下腹部CT示：盲腸升結(jié)腸及回腸末端管壁增厚，闌尾稍增粗，診斷為“闌尾炎”，行闌尾切除術(shù)，術(shù)后仍有右下腹疼痛。6個月前行腸鏡提示盲腸潰瘍，病理示：黏膜慢性炎癥伴大量炎性滲出及炎性肉芽形成。3個月前腹痛加重，伴鮮血便，仍有口腔、外陰潰瘍，遂入住我院。查腸鏡提示回盲瓣變形、狹窄，于回盲部見一潰瘍灶，大小約4 cm，周邊黏膜充血水腫(見圖1)，病理示：大腸黏膜間質(zhì)中量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及少量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(見圖2)，診斷為“白塞病”，予IFX 200 mg/次，3次/d，復(fù)查腸鏡提示回盲部潰瘍愈合(見圖3)。

2 討論

白塞病患者中有10%～50%消化道受累，可累及消化道的任何部位，包括食管、胃、十二指腸、空回腸、結(jié)腸，但最常見于回盲部?；颊呖捎性l(fā)性腹痛，但多在口腔潰瘍、外生殖器潰瘍和虹膜炎等白塞病特征性癥狀發(fā)作后數(shù)年出現(xiàn)腹痛，多為反復(fù)發(fā)作的右腹部脹痛及黏液血便，可伴低熱，也有以消化道出血、穿孔、肛周膿腫和腸梗阻為首發(fā)癥狀者。在內(nèi)鏡下多數(shù)表現(xiàn)為潰瘍，常多發(fā)，偶見單發(fā)的孤立性潰瘍，邊界清楚，潰瘍周圍黏膜大致正常，回盲部可有結(jié)節(jié)樣息肉樣隆起，結(jié)節(jié)中間可有潰瘍。病理檢查主要表現(xiàn)為小血管炎、管壁淋巴細(xì)胞浸潤、潰瘍及黏膜下淋巴細(xì)胞增生等，還可見炎性滲出及肉芽組織形成。腸白塞病的診斷主要依靠臨床而非內(nèi)鏡或病理。由于臨床表現(xiàn)不典型且復(fù)雜多樣，缺乏特異性，目前尚無明確的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)及病理依據(jù)，臨床上誤診率很高。部分臨床醫(yī)師只關(guān)注消化道癥狀而忽略了有關(guān)白塞病相關(guān)病史的詢問、觀察，更容易漏診、誤診。

圖1 腸鏡示回盲部出現(xiàn)潰瘍灶

Figure1 Colonoscopy showed ileocecal ulcers

圖2 大腸黏膜病理檢查

Figure2 Pathological examination of large intestine mucosa

圖3 IFX治療后回盲部潰瘍愈合

Figure3 Ileocecal ulcer healing after IFX treatment

傳統(tǒng)的臨床治療以激素治療為主，常規(guī)口服給藥，嚴(yán)重者可靜脈滴注。激素能減少潰瘍面積，特別是在疾病的急性期。然而，激素應(yīng)用常有不良反應(yīng)，并且隨著激素的減量，病情復(fù)發(fā)的概率極大增加。除了激素以外，聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑也是常用的治療方案，例如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素A等，但是免疫抑制劑同樣也不能維持病情的長期緩解，其毒性常讓患者無法耐受長期服用。目前尚未建立一種有效的能夠維持病情長期緩解的治療方案。

在研究白塞病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子α(TNF-α)在白塞病病因和病程中發(fā)揮重要作用。Misumi等[1]研究發(fā)現(xiàn)，處于活動期的白塞病患者外周血中TNF-α水平較非活動期患者明顯增多，分泌TNF-α的細(xì)胞水平在規(guī)范治療后明顯下降，而在易復(fù)發(fā)的患者中檢出了較高水平的TNF-α分泌細(xì)胞。近年來，TNF-α抑制劑在除了強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病之外的多種炎性疾病中得到了廣泛應(yīng)用。

以“Infliximab”和“gastrointestinal Behcet′s disease/Intestinal Behcet′s Disease/entero-Behcet′s disease”為檢索詞于PubMed上檢索，共獲得15篇相關(guān)文獻(xiàn)，涉及患者107例，其中4篇回顧性分析，11篇病例報道，目前尚未有隨機(jī)對照研究。2001年，Hassard等[2]首先在1例對傳統(tǒng)藥物治療無效的腸白塞病患者中試用IFX，由于缺乏專門的病情評估指數(shù)，借用了克羅恩病臨床活動指數(shù)，經(jīng)過持續(xù)6個月的4劑IFX治療，臨床指數(shù)、內(nèi)鏡下表現(xiàn)及病理表現(xiàn)均獲得了明顯改善。綜合分析所有文獻(xiàn)報道，無論是初發(fā)多種藥物治療無效或不能耐受，還是術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，IFX不僅治療效果良好，而且起效迅速，短期內(nèi)能獲得良好的臨床療效。Byeon等[3]報道，患者輸注IFX后第5天腹痛消失，第15天復(fù)查腸鏡示：腸道潰瘍基本愈合。Iwata等[4]應(yīng)用IFX結(jié)合甲氨蝶呤治療10例難治性腸白塞病患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過1年治療后，9例患者回盲部潰瘍愈合，而且激素平均用量從22 mg/d減至1.8 mg/d，減少了大劑量激素長期應(yīng)用帶來的不良反應(yīng)。而對于IFX治療腸白塞病的長期預(yù)后，1例患者[5]持續(xù)應(yīng)用IFX達(dá)6年之久，規(guī)則隨訪表明，單用生物制劑即可維持病情的長期緩解，耐受良好。本文2例患者同樣表明，對于傳統(tǒng)治療無效的難治性白塞病，TNF-α抑制劑IFX能夠獲得良好的療效。韓國Lee等[6]組織多中心回顧性研究，收集了來自8家3級醫(yī)院的28例腸白塞病患者的臨床數(shù)據(jù)，每例患者至少用過1次IFX，分別在2、4、30、54周評估病情，研究發(fā)現(xiàn)，約40%的患者能夠獲得長期的臨床緩解，對于中重度腸白塞病患者，IFX是一種有效且耐受良好的治療手段，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，診斷年齡、性別、病程、免疫抑制劑合用、第4周時對藥物的臨床應(yīng)答等5個因素能夠作為IFX治療反應(yīng)的預(yù)測因子。

Sfikakis等[7]最早提出TNF-α抑制劑應(yīng)用于腸白塞病治療的指征，其認(rèn)為，對于聯(lián)用兩種以上免疫抑制劑無效或者潑尼松用量>7.5 mg/d的患者，可以考慮試用TNF-α抑制劑。而日本學(xué)者早在2007年已經(jīng)就腸白塞病的診治達(dá)成專家共識，但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，常規(guī)/傳統(tǒng)治療并不能獲得良好的臨床緩解。隨著生物制劑在臨床應(yīng)用的逐漸廣泛，適用疾病譜的不斷擴(kuò)大，越來越多的?？漆t(yī)師應(yīng)用其治療腸白塞病。2013年對該專家共識[8]進(jìn)行了修改，將生物制劑的治療從可選擇治療措施提升到標(biāo)準(zhǔn)治療措施。但是，該專家共識有很大缺陷，其共識來源均為專家的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)或者病例報道，沒有雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的研究作為支撐，所以共識意見的正確性還有待臨床進(jìn)一步檢驗(yàn)。

檢索國內(nèi)文獻(xiàn)，僅有2011年發(fā)表的1篇病例報道，同樣缺乏隨機(jī)對照研究作為理論依據(jù)。但多數(shù)風(fēng)濕科臨床醫(yī)生已在臨床應(yīng)用，并在實(shí)踐中證實(shí)，IFX能夠獲得良好的療效。

但是，由于TNF-α抑制劑在拮抗病理炎性反應(yīng)的同時，也拮抗炎性因子限制并清除病原體的正面效應(yīng)，同時，部分TNF-α抑制劑，如IFX含有異體蛋白，易導(dǎo)致過敏反應(yīng)，所以需要注意TNF-α抑制劑的不良反應(yīng)，如過敏反應(yīng)、感染、腫瘤的發(fā)生。在文獻(xiàn)報道的100余例病例中，僅出現(xiàn)1例嚴(yán)重感染，1例輸液反應(yīng)，1例發(fā)熱(未發(fā)現(xiàn)感染，可能為輸液反應(yīng))?？傮w而言，IFX治療腸白塞病的安全性較高。對于國內(nèi)患者而言，由于結(jié)核及乙肝的感染率很高，所以在臨床應(yīng)用IFX前，必須常規(guī)篩查，且在長期治療隨診過程中，注意監(jiān)測并發(fā)感染及腫瘤的可能。

1 Misumi M，Hagiwara E，Takeno M，et al.Cytokine production profile in patients with Behcet′s disease treated with infliximab[J].Cytokine，2003，24(5)：210-218.

2 Hassard PV，Binder SW，Nelson V，et al.Anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy for gastrointestinal Behcet′s disease：a case report[J].Gastroenterology，2001，120(4)：995-999.

3 Byeon JS，Choi EK，Heo NY，et al.Antitumor necrosis factor-alpha therapy for early postoperative recurrence of gastrointestinal Behcet′s disease：report of a case[J].Dis Colon Rectum，2007，50(5)：672-676.

4 Iwata S，Saito K，Yamaoka K，et al.Efficacy of combination therapy of anti-TNF-α antibody infliximab and methotrexate in refractory entero-Behcet′s disease[J].Mod Rheumatol，2011，21(2)：184-191.

5 Maruyama Y，Hisamatsu T，Matsuoka K，et al.A case of intestinal Behcet′s disease treated with infliximab monotherapy who successfully maintained clinical remission and complete mucosal healing for six years[J].Intern Med，2012，51(16)：2125-2129.

6 Lee JH，Cheon JH，Jeon SW，et al.Efficacy of infliximab in intestinal Behcet′s disease：a Korean multicenter retrospective study[J].Inflamm Bowel Dis，2013，19(9)：1833-1838.

7 Sfikakis PP，Markomichelakis N，Alpsoy E，et al.Anti-TNF therapy in the management of Behcet′s disease-review and basis for recommendations[J].Rheumatology：Oxford，2007，46(5)：736-741.

8 Hisamatsu T，Ueno F，Matsumoto T，et al.The 2nd edition of consensus statements for the diagnosis and management of intestinal Behcet′s disease：indication of anti-TNFα monoclonal antibodies[J].J Gastroenterol，2014，49(1)：156-162.