褚麗秀 張衛(wèi) 何喜民 李瑩 張?jiān)撇? 馬瑞蓮 孫民增 姚震

患者男，55歲，2012年11月至12月二次入住心內(nèi)科。首次因“反復(fù)胸痛3年，加重1 h”入院，因勞累后出現(xiàn)心前區(qū)胸痛，約巴掌大小范圍，持續(xù)約0，5 h，向肩背部放射，伴面色蒼白，冒冷汗，四肢冰冷，家人訴患者胸痛發(fā)作時(shí)出現(xiàn)短暫意識(shí)喪失，數(shù)秒鐘后意識(shí)自行恢復(fù)，伴惡心、頭暈、頭悶痛，平日勞累或天氣變化時(shí)易發(fā)作，性質(zhì)大致相同。既往有高血壓病史，血壓最高170/90 mmHg （1 mmHg=0，133 kPa）；20年前曾被電擊傷，自訴爾后發(fā)作胸痛頻繁。吸煙史30年，20支/d，飲酒30年，約200 g/d；體查：體溫36，2 ℃，脈搏78次/min，呼吸22次/min，血壓120/80 mmHg；心濁音界正常，搏動(dòng)范圍直徑約1，5 cm，心率78次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。入院心電圖：竇性心律，ST v2-v4抬高0，2 mV；心肌酶：心肌鈣蛋白I（CTNI） 0，017 μg/L，肌酸激酶（CK） 670，0 U/L（↑），肌酸激酶同工酶（CK-MB） 39，0 IU/L（↑），肌紅蛋白（Myoglo） 172，52 ng/mL（↑），考慮急性冠脈綜合征，收入心內(nèi)科。給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)、鎮(zhèn)靜、止痛、絕對(duì)臥床，硝酸甘油針微量泵持續(xù)靜脈泵入，阿司匹林（拜阿司匹林）、氯吡格雷片（波立維）、低分子肝素鈉針（克賽）、依折麥布辛伐他汀片（葆至能）、單硝酸異山梨酯緩釋片（消心痛）等藥物抗凝、抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、改善心肌供血、營養(yǎng)心肌等綜合治療。胸痛緩解復(fù)查心電圖：竇性心律，大致正常心電圖；同型半胱氨酸（HCY） 17，34 μmol/L（↑），甘油三脂（TG） 0，61 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（H-LDL） 2，11 mmol/L（↑），低密度膽固醇（LDL） 0，93 mmol/L，總膽固醇（CHO）3，6 mmol/L；超敏C反應(yīng)蛋白（h-CRP）0 mg/L；心臟彩超未見異常。24 h動(dòng)態(tài)心電圖：竇性心律，偶發(fā)房早，心率變異性正常。入院后患者胸痛無發(fā)作，征得患者及其家屬同意，積極完善術(shù)前準(zhǔn)備，與入院第5天行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)（CGA）+左心室造影+血管內(nèi)超聲（intRavenous ultRasound，IVUS）檢查，左右冠脈造影提示：LM正常，LAD開口及近端60%狹窄；LCX正常，RCA正常，TIMI血流3級(jí)；左心室造影顯示：左心室大小正常，收縮功能正常；IVUS顯示：血管狹窄小于60%，無冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)指征?？紤]診斷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、不穩(wěn)定型心絞痛。采取內(nèi)科藥物保守治療，另加用美托洛爾片12，5 mg（2次/d），兼顧調(diào)節(jié)血壓、心率，改善心肌重塑，住院10 d，患者無胸痛發(fā)作情況，并按院內(nèi)治療方案帶藥出院。

患者出院后半個(gè)月再發(fā)胸痛入院，因排便后胸痛，持續(xù)約數(shù)十分鐘，性質(zhì)與前大致相同，心電圖示：竇性心律，偶發(fā)房早，ST v2-v5上抬0，2～0，4 mV。給予硝酸甘油擴(kuò)管，余處理較前次入院大致相同。本次入院胸痛發(fā)作頻繁，持續(xù)時(shí)間數(shù)秒至數(shù)分鐘不等，心電圖偶無明顯異常，偶有ST段異常改變，胸痛緩解后恢復(fù)正常。復(fù)查24 h動(dòng)態(tài)心電圖示：竇性心律，間歇性竇性心律不齊；偶發(fā)房早，伴成對(duì)；心率變異性大；平板運(yùn)動(dòng)心負(fù)荷試驗(yàn)陽性，心功能I級(jí)；腦電圖未見異常放電?；颊弑敬稳朐盒赝窗l(fā)作頻繁，并多次發(fā)作心電圖變化明顯，為典型不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作，考慮存在冠脈病變，經(jīng)與患者及家屬溝通，建議再次行冠脈造影以明確罪犯血管?；颊呷朐旱?天再次胸痛發(fā)作時(shí)，出現(xiàn)明顯肢體發(fā)冷，冒冷汗，心電監(jiān)護(hù)為頻發(fā)室早，血壓最低80/40 mmHg，立即給予升壓、擴(kuò)容等對(duì)癥處理，約3 min心電監(jiān)護(hù)轉(zhuǎn)為竇性心率，血壓逐漸恢復(fù)正常，待生命體征恢復(fù)正常，遂送至導(dǎo)管室行冠脈造影。結(jié)果顯示，LM正常，LAD細(xì)小，近端狹窄70%，LCX（回旋支）細(xì)?。▓D1），TIMI血流3級(jí)，給予硝酸甘油100 μg冠脈內(nèi)注射后，左冠明顯增粗，LM正常，LAD全程散在斑塊，近端狹窄50%～60%，LCX正常，TIMI血流3級(jí)，RCA（右冠狀動(dòng)脈）細(xì)小，全程散在斑塊，TIMI血流3級(jí)，給予硝酸甘油100 μg冠脈內(nèi)注射后，右冠明顯增粗（圖1），無明顯狹窄，TIMI血流3級(jí)。術(shù)中IVUS檢查，行壓力導(dǎo)絲測定，F(xiàn)FR=0，8?；颊咭衙鞔_冠脈痙攣引起胸痛，停用美托洛爾，加用地爾硫卓口服緩解冠脈痙攣，加用尼可地爾片改善循環(huán)。1周內(nèi)患者未胸痛發(fā)作，出院后繼續(xù)口服上述藥物，避免勞累和情緒激動(dòng)，隨訪至今6個(gè)月未發(fā)生胸痛等癥狀。

A：左冠廣泛彌漫性痙攣；B：左冠痙攣?zhàn)⑸湎屎?，冠脈增粗；C：右冠廣泛彌漫性痙攣；D：右冠痙攣?zhàn)⑸湎屎?，冠脈增粗

討論

CAS指各種原因所致的冠狀動(dòng)脈一過性收縮，引起血管不完全性或完全性閉塞，從而導(dǎo)致心肌缺血，產(chǎn)生心絞痛、心律失常、心肌梗死及猝死的臨床綜合征。應(yīng)用乙酰膽堿或麥角新堿痙攣激發(fā)實(shí)驗(yàn)已作為證實(shí)CAS的重要手段。大量研究試圖闡明在各種情況下CAS的流行病學(xué)和臨床特征，如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、變異型心絞痛、血管痙攣性心絞痛、急性心肌梗死/近期心肌梗死、ACS以及急性或慢性胸痛，研究發(fā)現(xiàn)CAS并不罕見，并在這些疾病中扮演重要角色[1]。

在ACS中CAS的流行病學(xué)特點(diǎn)

CAS是作為變異性心絞痛被首次報(bào)道[2]，并提出是一種可逆性心肌缺血，伴有ST段抬高的心電圖表現(xiàn)。CAS的發(fā)生在不同種族間存在差異，且冠狀動(dòng)脈反應(yīng)性中CAS的發(fā)病率和種族差異的關(guān)系取決于患者人群、冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度和應(yīng)用痙攣激發(fā)試驗(yàn)方案（麥角新堿/乙酰膽堿）[3]。在臺(tái)灣，使用麥角新堿實(shí)驗(yàn)的ACS患者伴有輕微冠脈病變和/或肌鈣蛋白陽性者，CAS發(fā)病率為41%[4]，而西班牙為34%[5]，稍低于Shinji等[6]2012在日本研究所得54%結(jié)果（應(yīng)用乙酰膽堿實(shí)驗(yàn)）。故考慮不同的種族和應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)方案都可能是結(jié)果差異的原因。東亞地區(qū)CAS的發(fā)病率要比世界其他地區(qū)高。PRistipino等[3]報(bào)道，經(jīng)乙酰膽堿實(shí)驗(yàn)證實(shí)的日本CAS發(fā)病率高于高加索人（80% vs， 37%），且急性ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死后的多血管痙攣更常見（64% vs， 17%），而這些患者絕大多數(shù)都有明顯的冠脈病變。

CAS的危險(xiǎn)因素

吸煙是CAS發(fā)生的易感因素，香煙中含有大量的氧自由基，可以使血管產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，使一氧化氮失活或直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，造成內(nèi)皮功能障礙及血管平滑肌細(xì)胞敏感性增高，導(dǎo)致血管痙攣[7]；它促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，還可引起纖溶-抗纖溶系統(tǒng)失衡，加速血栓形成，導(dǎo)致急性血栓事件的發(fā)生。此外CAS的危險(xiǎn)因素還包括高齡、男性、外周血管疾病、血脂代謝紊亂；相關(guān)誘因包括勞累、精神應(yīng)激、寒冷刺激、飲食過飽、過度通氣、鎂缺乏、急性循環(huán)衰竭等。另外使用兒茶酚胺、β受體阻滯劑、抗膽堿酯酶藥、麥角新堿等收縮血管藥物，擬副交感神經(jīng)藥、可卡因及長時(shí)間應(yīng)用硝酸甘油突然撤藥等亦可誘發(fā)本病，冠狀動(dòng)脈心肌橋亦是CAS的高危人群。

本病例存在危險(xiǎn)因素有男性、年齡、吸煙、飲酒及應(yīng)用過β受體阻滯劑，考慮到患者冠脈狹窄約60%，推測外周血管乃至其他血管存在病變的可能性極大，亦是CAS危險(xiǎn)因素，本病例有精神易激惹、勞累誘因，故發(fā)生CAS可能性大。

CAS的發(fā)病機(jī)制

目前CAS發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。研究表明，內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌高反應(yīng)性、血管壁氧化應(yīng)激反應(yīng)、植物神經(jīng)功能失衡、炎癥反應(yīng)等均參與CAS的發(fā)生[8]。研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的概念“血管衰竭（vasculaR failuRe）”是一個(gè)集內(nèi)皮損傷與血管平滑肌異常在內(nèi)的代表，研究認(rèn)為，血管衰竭是冠狀動(dòng)脈痙攣的主要原因[1]。

曾菁等[9]報(bào)道CAS的發(fā)生與基因多態(tài)性有關(guān)。他們通過對(duì)單模樣本的分析，4A/A8002/T5665等位基因明顯地和冠脈痙攣的發(fā)生存在聯(lián)系（P=0，021，OR=4，158），而 3A/G8002/G5665 等位基因?qū)诿}痙攣的發(fā)生有保護(hù)作用。

PRistipino等[3]報(bào)道一例66歲男性伴有血管硬化疾病患者，行非心臟手術(shù)麻醉后發(fā)生CAS，他指出，局部麻醉，例如脊髓和硬膜外麻醉均與心血管并發(fā)癥有關(guān)。Aikpokpo等[10]報(bào)道一例在非心臟手術(shù)過程發(fā)生CAS病例，考慮可能由于自主神經(jīng)系統(tǒng)改變、細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加或血管收縮物質(zhì)增加導(dǎo)致冠脈血管平滑肌觸發(fā)至CAS；另外麻醉藥物及低氧刺激交感神經(jīng)，至患者血壓下降，患者血壓下降可能是麻醉誘導(dǎo)刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)反射性的促使冠狀動(dòng)脈痙攣。

冠脈痙攣的患者在發(fā)生CAS時(shí)會(huì)引起血小板的聚集以及血液中的血小板合成PDGF mRNA增加[11]，推測在副交感神經(jīng)張力增高時(shí)能引起乙酰膽堿釋放增加，作用于血管內(nèi)皮的M3受體，從而導(dǎo)致NO及ET-1水平的失衡，引起炎性細(xì)胞如血小板合成PDGF增多以及引起內(nèi)皮細(xì)胞的損害，血管內(nèi)皮下血小板趨化因子暴露，引起血小板活化，通過其釋放產(chǎn)物PDGF、轉(zhuǎn)化因子、5-羥色胺等，反過來又加重了對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的破壞作用。

本病例發(fā)生機(jī)制尚未能完全明確，患者第2次入院期間癥狀發(fā)作較前次明顯增加，不能排除因服用β受體阻滯劑，使冠脈收縮增強(qiáng)，進(jìn)一步加重CAS，發(fā)作次數(shù)亦增加，故臨床一旦確診CAS，β受體阻滯劑應(yīng)避免使用。

CAS的診斷

CAS患者主要臨床表現(xiàn)為靜息性胸痛或胸悶，可通過在發(fā)作時(shí)心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖檢查診斷；在無發(fā)作時(shí)心電圖記錄情況下，應(yīng)常規(guī)行心臟運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)檢查及核素灌注心肌顯像，以尋找心肌缺血的客觀依據(jù)，必要時(shí)可行冠狀動(dòng)脈造影及CAS 激發(fā)試驗(yàn)（乙酰膽堿/麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)），該檢測手段敏感性和特異性均較高，是目前臨床較實(shí)用的方法。

本病例確證手段為冠脈造影術(shù)，冠狀動(dòng)脈造影時(shí)對(duì)冠狀動(dòng)脈的局部刺激也可引起冠脈痙攣，這也是本病例術(shù)中可術(shù)中發(fā)現(xiàn)冠脈痙攣的原因之一，但該病例會(huì)存在廣泛彌漫性冠脈痙攣原因尚不明確。

CAS的治療

CAS患者的治療目標(biāo)為緩解胸痛，防止復(fù)發(fā)。首先患者絕對(duì)禁煙，及時(shí)應(yīng)用血管擴(kuò)張劑長效鈣通道阻滯劑（CCBs）為一線用藥，可加用長效的硝酸鹽類和/或尼可地爾治療有效[12]。不提倡β-受體阻滯劑單藥治療CAS，它可使得α-腎上腺素活躍而加重冠脈痙攣；而當(dāng)患者CSA性心絞痛發(fā)作時(shí)，應(yīng)立即舌下含服硝酸鹽類藥物。向定成等[13]對(duì)不同鈣拮抗劑對(duì)CAS患者療效比較發(fā)現(xiàn)，貝尼地平、地爾硫卓、硝苯地平控釋劑均能有效地治療CAS，但地爾硫卓療效優(yōu)于硝苯地平控釋劑，而貝尼地平的療效和依從性最好。

對(duì)于臨床上應(yīng)用以上方案治療效果不理想者，可考慮以下方案。應(yīng)用維生素C或維生素E可改善氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能損傷，對(duì)于內(nèi)皮功能紊亂患者CSA的治療有效[14]。他汀類藥物對(duì)于血管炎癥引起CSA可能有一定作用[15]。鹽酸法舒地爾是一種選擇性的Rho激酶抑制劑，可改善冠脈痙攣，它是一種細(xì)胞內(nèi)鈣離子拮抗劑，它可阻斷肌球蛋白輕鏈磷酸化造成血管收縮，而對(duì)血管平滑肌高反應(yīng)性CSA患者治療有效，但目前該藥僅適用靜脈給藥，若口服劑型問世必將對(duì)CSA的防治大有益處。

5-羥色胺 （5-hydRoxytRyptamine，5HT）是由聚集的血小板釋放，是重要的血管活性物質(zhì)。研究已證實(shí)5HT與CSA具有相關(guān)性，5HT（1B）和5HT（2A）受體基因型在人冠脈平滑肌細(xì)胞被表達(dá)，在CSA患者中，5HT濃度升高[16]，而且靜脈輸入5-羥色胺或5-羥色胺受體拮抗劑能激發(fā)血管痙攣[17]。一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，一種選擇性5-HT（2A）血清素激活受體拮抗劑可阻5-羥色胺誘發(fā)冠脈痙攣[18]。

本病例藥物治療采用聯(lián)合治療方案，以地爾硫卓+尼可地爾為主預(yù)防CAS發(fā)作，結(jié)合阿司匹林腸溶片、氯吡格雷抗血小板聚集，依折麥布辛伐他汀（10 mg/20 mg）預(yù)防脂類代謝紊亂，去除誘因，避免CAS再次發(fā)作，第二次入院治療方案較合理。

CAS患者一般預(yù)后較好。研究表明，與非痙攣性ACS患者相比，約20%痙攣性ACS患者可發(fā)生急性心肌梗死和室性心動(dòng)過速或室顫未能及時(shí)就診所致死亡[19]。CAS在臨床并不少見，由于醫(yī)生缺乏經(jīng)驗(yàn)極易誤診，故臨床醫(yī)生需重視胸痛患者ECG的變化，及時(shí)診斷、治療，恢復(fù)缺血心肌的血流供應(yīng)。

該病例存在發(fā)生CSA的危險(xiǎn)因素及誘因，包括長期吸煙、飲酒史、高血壓及曾有電擊傷史所致精神易緊張，加之勞累等誘因而至CAS發(fā)作；故對(duì)于該患者的應(yīng)絕對(duì)禁止吸煙，長期藥物預(yù)防CSA發(fā)作，避免飲酒，控制血壓，避免情緒激動(dòng)、勞累，給予心理輔導(dǎo)，同時(shí)減少動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，低脂飲食、適量運(yùn)動(dòng)。

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（收稿日期：2013-07-06）

（本文編輯：邵菊芳）

DOI：10，3760/cma，j，issn，1671-0282，2014，01，025

基金項(xiàng)目：三亞市院地合作項(xiàng)目（2011Y100）

作者單位：550002 貴陽，貴陽中醫(yī)學(xué)院研究生院（褚麗秀、孫民增）；三亞市人民醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（張衛(wèi)）；三亞市人民醫(yī)院心內(nèi)科（喜民、李瑩、張?jiān)撇?、馬瑞蓮、孫民增、姚震）

通信作者：姚震，Email：yao，zhen@126，com

P101-105