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      1例甲氨蝶呤致臨床死亡的用藥分析

      2014-03-06 11:00:45孟擁軍朱蓓德上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院藥劑科上海201800
      藥學(xué)實踐雜志 2014年5期
      關(guān)鍵詞:氯喹甲氨蝶呤葉酸

      孟擁軍,朱蓓德 (上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院藥劑科,上海 201800)

      甲氨蝶呤( methotrexate, MTX) 是葉酸拮抗劑, 為廣譜抗腫瘤藥, 現(xiàn)亦被廣泛用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)。MTX小劑量使用療效確切,不良反應(yīng)較輕,是目前治療RA 的首選藥物。其常見不良反應(yīng),如胃腸道反應(yīng)、黏膜潰瘍、皮疹、頭痛及輕度轉(zhuǎn)氨酶升高等, 多數(shù)只需調(diào)整劑量,通常不會造成嚴重后果。但對于短期小劑量即引起嚴重不良反應(yīng),如骨髓明顯抑制, 因難以預(yù)見,發(fā)生率低,病情進展較快,所以更應(yīng)引起臨床重視。筆者通過1例短期小劑量MTX引起嚴重不良反應(yīng),并最終導(dǎo)致臨床死亡的案例,進行用藥分析和討論, 以探討其原因和對策。

      1 病史摘要

      患者,女,72歲,因類風濕關(guān)節(jié)炎疼痛加重就診風濕病專科門診。醫(yī)生處方口服甲氨蝶呤片(MTX) 10 mg/周,合并使用塞來昔布片0.2 g qd,羥氯喹片0.2 g bid,葉酸片5 mg qd,強的松片10 mg qd。患者遵守醫(yī)囑服用上述藥物,于第1周內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、全身皮疹、口腔潰瘍等癥狀,當時未引起重視。第2周時患者肢體乏力和口腔潰瘍加重,于門診復(fù)診,檢驗結(jié)果顯示:血常規(guī)RBC 3.34×1012/L,Hb 109 g/L,WBC 5.6×109/L,PLT 190×109/L,N 70%,尿常規(guī)示葡萄糖 (+),蛋白 (++),隱血 (+-),白細胞 (+++);血鉀 3.96 mmol/L,ALT 19.9 U/L,Cr 136.6 μmol/L。建議停服甲氨蝶呤,并收治入院做進一步治療?;颊咦栽V共使用MTX 2次,而之前未有MTX用藥史。

      患者RA病史23年,長期外地郵購“風濕骨友靈膠囊”自服;糖尿病史12余年,不規(guī)范治療,且血糖控制不佳。否認高血壓、冠心病、慢支等慢性疾病史。有血吸蟲病史50余年,否認肝炎等傳染病史,25年前行甲狀腺瘤切除術(shù),3年前行腰椎手術(shù)史,否認外傷史,有輸血史,否認輸血反應(yīng),否認肝炎、結(jié)核等傳染病史,否認藥物過敏史。

      2 治療經(jīng)過

      入院后,患者神志清、乏力、低熱。血象提示“三系”細胞計數(shù)較之前嚴重降低,其中WBC 0.3×109/L,PLT 62×109/L。胸部CT:左肺多發(fā)類圓形磨玻璃樣影,考慮肺內(nèi)真菌性感染可能。兩肺下葉基底段慢性炎性病變,部分支氣管痰栓形成。腎功能:BUN 12.9 mmol/L,Scr 103 μmol/L。遂后予以各項對癥處理:①抗感染:先后使用包括泰能、萬古霉素、卡泊芬凈、頭孢哌酮舒巴坦等抗菌藥;②防治出血:止血敏、止血芳酸;③升血細胞:重組粒細胞集落刺激因子、甲強龍;④營養(yǎng)支持:人血免疫球蛋白、清蛋白、參芪扶正注射液、脂肪乳、氨基酸等;⑤其他:胰島素、奧美拉唑、氯化鉀、醒腦靜等。雖經(jīng)積極救治,血白細胞一度升至17.9×109/L,但臨床癥狀仍出現(xiàn)惡化:持續(xù)發(fā)熱、腎功能惡化、血壓下降,患者逐漸出現(xiàn)意識障礙,最后被告病危。家屬決定自動出院,患者共住院2周。后隨訪得知患者出院后不久死亡。

      3 分析討論

      MTX原為抗腫瘤藥, 通過調(diào)整用法用量后,使用小劑量MTX也具有免疫抑制及抗炎作用, MTX自20世紀60年代起開始逐漸用于治療自身免疫性疾病, 特別是RA的治療。其作用機制可能與導(dǎo)致活化T淋巴細胞的凋亡,對滑膜細胞及免疫炎癥細胞產(chǎn)生的抑制作用有關(guān),其次,MTX衍生物——多谷氨酸化MTX可直接或間接抑制炎癥細胞因子的產(chǎn)生及其活性,從而起到RA的治療作用[1]。

      目前國內(nèi)外MTX治療RA多采用小劑量每周1次(7.5~25 mg)的給藥方法, 大部分接受小劑量MTX治療的患者均表現(xiàn)出良好的耐受性。但不同患者對于MTX的敏感性及耐受性存在明顯個體差異,少數(shù)患者對MTX存在高敏,導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生, 極少數(shù)患者短期使用即可出現(xiàn),甚至死亡[2,4,5]。

      本例患者MTX的劑量為10 mg/周。共使用2次,停藥后,仍發(fā)生嚴重骨髓抑制且未有逆轉(zhuǎn),白細胞持續(xù)降低,并最終導(dǎo)致繼發(fā)感染而死亡。短期小劑量MTX出現(xiàn)嚴重骨髓抑制致死的原因及概率, 現(xiàn)階段缺乏大樣本的統(tǒng)計資料, 一般認為除藥物本身的因素外, 還存在一些易感因素或協(xié)同因素,目前多考慮的因素有年齡、聯(lián)合用藥、肝腎功能等。

      本例患者年齡72歲,屬于高齡,糖尿病史12余年且血糖控制不佳,有糖尿病腎病和常年服用激素類藥物史。有研究表明, 隨著年齡增長, 腎功能減退,從而導(dǎo)致排泄減緩,造成體內(nèi)藥物蓄積,是老年患者引起嚴重不良反應(yīng)的原因[3]。對于有腎功能不全的患者, 應(yīng)低于常規(guī)劑量使用MTX。一旦出現(xiàn)嚴重副作用,應(yīng)即刻停藥。對有明顯危險因素的患者, 應(yīng)試驗性用藥5 mg 后, 再決定是否能安全應(yīng)用MTX[4]。

      本例MTX的不良反應(yīng)主要為明顯的骨髓抑制,表現(xiàn)為白細胞和血小板減少。而通常MTX所引起的骨髓抑制反應(yīng),一般由大劑量應(yīng)用或長期小劑量口服所致,屬于劑量限制性毒性。例如,治療白血病時MTX的用量每次達到1 000 mg 以上時,其骨髓抑制的副作用會顯現(xiàn)[5]。而對MTX敏感的患者或腎功能不全者,藥物排泄減少時,即使小劑量也可出現(xiàn)明顯的骨髓增生抑制。因此服藥初始階段定期檢查白細胞水平是必要的。本例患者若能在第1次服用MTX后就及時檢測白細胞水平,及時發(fā)現(xiàn),及時停藥和采取相應(yīng)干預(yù)措施,就有可能避免嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

      本例患者除MTX和強的松外,同時服用了葉酸、羥氯喹和塞來昔布。從臨床治療的角度看,聯(lián)合用藥是合理的。葉酸是各種血細胞合成分裂的必須物質(zhì),缺乏葉酸可能導(dǎo)致巨幼紅細胞性貧血和白細胞下降[6]。MTX可以抑制二氫葉酸還原酶,干擾自身葉酸代謝,減少葉酸生成。因此,聯(lián)合服用葉酸可減少MTX不良反應(yīng)的發(fā)生,兩者可以聯(lián)合使用。

      羥氯喹原為抗瘧藥,結(jié)構(gòu)改造后其毒性為氯喹的一半,目前多作為免疫抑制劑廣泛用于RA的治療,Sotoudehmanesh等[7]研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹是MTX治療RA誘發(fā)轉(zhuǎn)氨酶升高的一個保護因素,即羥氯喹與MTX聯(lián)合治療RA 時,可減少因MTX引起肝臟不良反應(yīng)的發(fā)生率。羥氯喹最常見的不良反應(yīng)為眼部不適、腫脹等,少數(shù)發(fā)生白細胞減少的情況多見于用藥后期,且通常癥狀較輕[8],而短期使用造成骨髓嚴重抑制的情況尚未有報道,但在合并服用MTX的情況下,對骨髓抑制作用的影響有待進一步的研究。

      塞來昔布屬于非類固醇藥,也常和MTX聯(lián)合應(yīng)用于治療RA,但對MTX存在高敏的患者,應(yīng)考慮到兩者的體內(nèi)藥動學(xué)因素所帶來的風險。非類固醇藥能減緩MTX的排泄,競爭性抑制腎小管分泌MTX的功能, 而且還可通過抑制前列腺素合成導(dǎo)致腎血流量減少, 從而延緩MTX的排泄而增加MTX的體內(nèi)蓄積。

      小劑量的MTX主要表現(xiàn)為免疫抑制作用,故長期使用可能會增加感染的發(fā)生率。而本例患者系短期服用MTX,死因是骨髓嚴重抑制后機體免疫機能下降而臨床繼發(fā)感染,同時患者本身為12余年糖尿病,血糖控制不佳,身體免疫功能較差?;颊唠m經(jīng)積極治療,通過使用重組粒細胞集落刺激因子和積極抗感染治療,白細胞有所回升,但也無濟于事,提示個體因素對MTX致嚴重骨髓抑制的救治成功與否起到關(guān)鍵作用。

      4 總結(jié)

      從其整個病程歸納,本例患者對MTX存在超敏反應(yīng)可能性很大,提示臨床醫(yī)生應(yīng)用MTX時,應(yīng)認識到MTX有引起超敏反應(yīng)的可能。同時也不能排除合并用藥可能帶來的風險。該患者有MTX嚴重不良反應(yīng)的危險因素,如高齡、糖尿病、腎功能不全等?;颊咴诔醮问褂肕TX時未及時監(jiān)測血象,致出現(xiàn)重度骨髓抑制,“三系”細胞計數(shù)明顯下降,繼而發(fā)生繼發(fā)性感染,雖經(jīng)積極抗菌治療而未奏效,最終死亡。提示在使用MTX時,應(yīng)充分考慮患者個體性因素,評估用藥風險,在用藥過程中嚴密觀察,積極處理,提高對藥物不良反應(yīng)的警惕性。一旦出現(xiàn)不良反應(yīng),應(yīng)嚴密監(jiān)測,及時停藥,加強抗感染、促血細胞增生,必要時及時予甲酰四氫葉酸或亞葉酸以對抗,以免貽誤搶救時機[9]。

      【參考文獻】

      [1] 王旻晉,武永康,林 輝.甲氨蝶呤治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的不良反應(yīng)及應(yīng)對措施[J].華西醫(yī)學(xué),2013,28(6):940-943.

      [2] 馬志敏, 鄧麗麗, 羅彥玲.甲氨蝶呤致骨髓抑制1例[J].中國藥學(xué)雜志,1999,34(3):194.

      [3] Felson DT , Chernoff M, Andeerson JJ,etal. The effect of age and renal function on the efficacy and toxicity of methotrexate in rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol, 1995, 22: 2218-22231.

      [4] 周惠瓊,吳東海,馬 麗.短期小劑量甲氨蝶呤導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)臨床分析[J].中華風濕病學(xué)雜志,2002,6(2):135-138.

      [5] 馬 麗,林 冰,趙孟君,等.小劑量甲氨蝶呤致嚴重不良反應(yīng)一例[J].中華風濕病學(xué)雜志,2000, 4(1):61.

      [6] 褚春民. 類風濕關(guān)節(jié)炎實驗室診斷的研究進展[J].中國實驗診斷學(xué),2011,15 ( 4) : 749.

      [7] Sotoudehmanesh R, Anvari B, Akhlaghi K,etal. Methotrexate hepatotoxicity in patients with rheumatoid arthritis[J].Middle East J Dig Dis, 2010, 2(2): 104-109.

      [8] 白云靜,姜德訓(xùn),申洪波,等. 硫酸羥氯喹的不良反應(yīng)臨床調(diào)查分析[J].北京醫(yī)學(xué),2011,33(7):575-577.

      [9] 米 瑩.常用抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的防治[J].中國臨床醫(yī)師雜志,2008,36( 3) :18-23.

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