嚴建維 (余姚市人民醫(yī)院內(nèi)科,浙江 余姚 315400)

紫杉醇是目前治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、食管癌等惡性腫瘤的主要化療藥物之一，但其不良反應(yīng)周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率較高，影響了臨床應(yīng)用。它的神經(jīng)毒性屬劑量依賴型，常見癥狀為感覺異常、麻木、手足疼痛等。左卡尼汀(Levocarnitine)即左旋肉毒堿，近年來有基礎(chǔ)和臨床研究顯示，其可顯著改善化療藥物引起的神經(jīng)毒性[1,2]。本研究旨在評價左卡尼汀對紫杉醇周圍神經(jīng)毒性的預(yù)防作用。

1 資料和方法

1.1病例選擇 以2008年9月—2012年6月我院收治的64例使用紫杉醇化療的惡性腫瘤患者為研究對象。男性33例，女性31例，年齡40～78歲，平均(56.2士8.6)歲。其中胃癌25例，乳腺癌29例，食管癌10例。所有病例均經(jīng)病理確診，治療前心、肺、肝、腎功能及血常規(guī)均正常，KPS(卡氏功能狀態(tài)評分標(biāo)準)評分>60分。排除糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、以及其他藥物引起的神經(jīng)病變。

1.2藥品 注射用左卡尼汀(商品名：佐益汀，錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，制劑規(guī)格：0.5 g)，紫杉醇注射液(揚子江藥業(yè)集團有限公司，制劑規(guī)格： 5 ml∶30 mg)。

1.3方法 64例患者隨機分為預(yù)防性治療組和對照組，兩組患者均選用含紫杉醇+卡培他濱方案化療，具體劑量：紫杉醇135 mg/m2，靜脈滴注，第l天；卡培他濱1 000 mg/m2,口服,2次/d,第1天至第14天；21 d為1個周期。其中，預(yù)防性治療組在應(yīng)用化療前1天開始使用左卡尼汀50 mg/(kg·d)溶于250 ml生理鹽水靜脈滴注，連用7 d，對照組化療方案同上，但不使用左卡尼汀。每例患者予4～6周期化療。第4周期化療結(jié)束后一周評價療效。

1.4療效評價標(biāo)準 用WHO規(guī)定抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準評價周圍神經(jīng)毒性[3]： 0級：正常；I級：短時間的感覺異常、感覺麻木；Ⅱ級：2個治療周期間持續(xù)存在的感覺異常、感覺麻木；Ⅲ級：感覺異常、感覺麻木引起的功能障礙；Ⅳ級：癱瘓。比較兩組間各級周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率及總發(fā)生率。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析 采用χ2檢驗，P<0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者于第4個周期完成后進行評價，詳見表1。結(jié)果顯示，預(yù)防組周圍神經(jīng)毒性總發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，兩組間各級周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率無顯著性差異。

表1 兩組第4周期化療后神經(jīng)毒性比較(n=32)

1)P<0.05，與對照組比較

3 討論

紫杉醇是一種抗微管裝配的抑制劑，自1992年在美國上市以來，越來越廣泛地應(yīng)用在乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、胃癌、食管癌等的一線二線治療中。 其毒副作用包括過敏反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性和心臟毒性等，是限制其臨床進一步應(yīng)用的重要原因。其神經(jīng)毒性發(fā)生率較高，呈劑量依賴，多為周圍神經(jīng)病變，表現(xiàn)為麻木、感覺異常等。研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇致神經(jīng)毒性的機制與鉑類藥物類似：其會導(dǎo)致感覺神經(jīng)元線粒體功能損害，表現(xiàn)為線粒體呼吸功能減弱、ATP產(chǎn)量減少等[4]。目前臨床上尚無有效預(yù)防及治療周圍神經(jīng)毒性的藥物及治療方案。

左卡尼汀是人體能量代謝必需物質(zhì)，廣泛存在于機體各組織中，心肌和骨骼肌含量較高，主要功能是調(diào)節(jié)能量代謝。足量游離左卡尼汀可使因缺氧缺血堆積的酯酰CoA進入線粒體從而使氧化磷酸化順利進行，在新陳代謝中起重要的作用。有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)左卡尼汀可通過改善周圍神經(jīng)軸突線粒體功能保護周圍神經(jīng)免受神經(jīng)毒性藥物損害[5,6]。更有研究發(fā)現(xiàn)在紫杉醇及鉑類藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)病變的大鼠模型中，同時預(yù)防性給予左卡尼汀可以保護線粒體功能而避免神經(jīng)毒性發(fā)生[1-7]。

本研究嘗試選用左卡尼汀來預(yù)防紫杉醇的周圍神經(jīng)毒性。臨床觀察發(fā)現(xiàn)：在應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合卡培他濱化療的患者中加用左卡尼汀組的周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。初步說明左卡尼汀對紫杉醇引起的周圍神經(jīng)毒性具有預(yù)防及治療作用，其機制可能與其改善神經(jīng)細胞能量代謝及保護線粒體功能有關(guān)。左卡尼汀也可嘗試聯(lián)合B族維生素以及還原性谷胱甘肽等藥進一步減少紫杉醇等化療藥物的神經(jīng)毒性及各種不良反應(yīng)，最大限度發(fā)揮化療藥物的抗腫瘤活性，改善患者生存質(zhì)量。作為一個新型的周圍神經(jīng)保護劑，左卡尼汀值得臨床應(yīng)用及進一步研究。

【參考文獻】

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