陳少萍(第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院心血管內科，上海200433)

1 依折麥布是哪一類調脂藥物?

依折麥布(ezetimibe)是一種新型的調脂藥，為一種選擇性腸膽固醇吸收抑制劑，主要作用是降低總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。與他汀類藥物的作用機制不同，依折麥布主要作用于小腸黏膜上NPC1L1轉運蛋白，選擇性地抑制膳食和膽汁中的膽固醇跨小腸轉運，使TC儲存減少及肝臟低密度脂蛋白受體合成增加，降低LDL-C水平，而他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶，減少肝細胞合成TC。所以，依折麥布和他汀類藥物分別作用于膽固醇代謝的外源性和內源性兩個途徑，當兩者合用時可產生協(xié)同作用，強力降低LDL-C水平。

2 依折麥布的降脂作用如何?

依折麥布主要作為他汀類藥物的聯(lián)合用藥，單獨降脂的效能強度較低。一項包括2722例病人的薈萃分析顯示，與安慰劑相比，依折麥布10mg治療組平均降低LDL-C19%，TC14%，三酰甘油(TG)8%，平均升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)3%。當依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合應用時，可進一步增強降脂效能。一項包括5039例病人的薈萃分析顯示，對于單用他汀類藥物LDL-C仍未能達標的病人，加用10mg依折麥布后，病人血脂譜有明顯改善，TC和LDL-C分別進一步降低了16%和24%，HDL-C提高了2%。依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合應用的降脂效能比他汀類藥物劑量加倍的療效更好，因為他汀類藥物劑量加倍僅額外使LDL-C再降低約6%，并且會增加病人不能耐受的風險。

3 依折麥布可以和貝特類藥物聯(lián)合應用嗎?

貝特類藥物的主要作用是降低TG，升高HDL-C，對于混合性高脂血癥的病人既需要降低TG，也需要降低TC和LDL-C。有一項大型的臨床研究將貝特類藥物非諾貝特和依折麥布聯(lián)合用于治療混合性高脂血癥病人，共隨訪52周。結果顯示，聯(lián)合治療組病人的LDL-C、TC和TG分別下降20%、22%和44%，HDL-C上升了19%。另一項用貝特類藥物和依折麥布聯(lián)合治療的研究顯示，聯(lián)合用藥比單藥治療更能改變富含TG的LDL-C亞組分，將易于氧化的小而密的LDL-C轉變?yōu)榇蠖璧腖DL-C，從而發(fā)揮更好的抗動脈粥樣硬化作用。

4 依折麥布的安全性如何?

依折麥布單用或與他汀類藥物合用安全性良好。研究發(fā)現(xiàn)，使用依折麥布的病人出現(xiàn)氨基轉移酶升高達正常值3倍以上的發(fā)生率為1．3%，高于安慰劑組，但是上述情況通常無癥狀，停藥后可恢復到基線水平;聯(lián)合用藥組的肌痛發(fā)生率為4．5%，依折麥布單藥組為5%，與安慰劑組(5%)無明顯差異。其他藥物不良反應，如血小板減少癥、血小板減少性紫癜、蕁麻疹、瘙癢、皮疹和血管性水腫也有報道，但十分少見。

5 依折麥布對動脈粥樣硬化斑塊有什么作用?

一項名為ENHANCE的臨床試驗比較了辛伐他汀80mg單藥治療，以及在此基礎上加用依折麥布10mg強化降脂治療對于頸動脈內膜-中膜厚度(IMT)的影響，結果未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥有進一步縮小斑塊的效應。有研究者質疑該項研究設計存在缺陷，因為聯(lián)合治療組的病人入選前已服用他汀類藥物多年，且IMT基線水平較低。一項名為SANDS的研究入選了IMT基線水平較高的2型糖尿病病人，結果顯示通過加用依折麥布強化降脂，斑塊增長的趨勢能被抑制，甚至達到縮小斑塊的效應。

6 依折麥布對于心腦血管終點事件有什么作用?

他汀類藥物降低心腦血管事件發(fā)生率已經有較多的循證醫(yī)學證據(jù)，而依折麥布降脂治療能否降低心腦血管事件的風險，循證醫(yī)學的證據(jù)尚不充分。SHARP研究是迄今為止世界上最大規(guī)模的有關慢性腎功能不全病人的臨床研究，旨在評價降脂治療對預防心腦血管事件的影響。研究結果顯示，服用依折麥布10mg和辛伐他汀20mg每日一次的病人，較安慰劑組主要動脈粥樣硬化性事件發(fā)生率降低17%，且聯(lián)合用藥組與應用大劑量他汀類藥物治療組降低LDL-C產生的益處相似，其獲益程度與LDLC降低的絕對幅度成正比。聯(lián)合治療避免了大劑量使用他汀類藥物產生不良反應的可能，對腎臟病病人更加有利。IMPROVE-IT研究是第一個對比依折麥布/辛伐他汀(10mg/40mg)聯(lián)合治療與單用辛伐他汀(40mg)治療對于終點事件影響的研究，入選對象為急性冠脈綜合征病人。該研究預期于2014年9月份全部結束，其初步結果計劃在2014年11月份召開的美國心臟協(xié)會(AHA)年會期間公布。假如該研究結果顯示兩組間主要終點事件發(fā)生率無顯著差異，則提示他汀類藥物治療是硬道理，非他汀類藥物的臨床地位將會進一步降低;假如最終結果表明依折麥布/辛伐他汀聯(lián)合治療組病人主要終點事件發(fā)生率明顯低于辛伐他汀單藥治療組，則提示降膽固醇是硬道理，小劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布或許將成為血脂異常干預的主要手段。

7 依折麥布對糖尿病合并動脈粥樣硬化病人LDL-C達標有何益處?

糖尿病合并動脈粥樣硬化病人10年內心血管事件發(fā)生率高。EastWestStudy研究對1373例未患糖尿病者和1059例糖尿病病人進行了7年隨訪。結果顯示，有心肌梗死病史而未患糖尿病的病人7年中再次發(fā)生心臟事件的危險為18．8%，如果延長到10年，預計其再發(fā)心臟事件的危險可達到20%;對于無心肌梗死病史而患糖尿病的病人，7年再發(fā)心臟事件的危險為20．2%，如果延長到10年，預計其再發(fā)心臟事件的危險可達到25%;同時患有心肌梗死和糖尿病的病人，7年再發(fā)心臟事件的危險顯著增高至45%，如果延長到10年，其再發(fā)心臟事件的危險可達到50%。糖尿病病人的血脂成分中富含載脂蛋白B的小而密LDL-C與大而疏的LDL-C相比，小而密LDL-C更容易被氧化形成過氧化脂質，通過非受體通路攝取，被單核-巨噬細胞的清道夫受體識別、吞噬，形成泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生。根據(jù)2013年美國心臟病學會(ACC)/AHA降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病風險膽固醇治療指南要求，糖尿病合并動脈粥樣硬化病人應用高強度他汀類藥物治療是必要的(即LDL-C降幅≥50%)，只有少數(shù)大劑量他汀類藥物單藥治療，如瑞舒伐他汀20～40mg/d或阿托伐他汀40～80mg/d能實現(xiàn)LDL-C的降幅≥50%。依折麥布/他汀類藥物聯(lián)合治療具有雙重抑制的獨特作用機制，為冠心病合并糖尿病病人降脂治療達標提供了新途徑。

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問答題:

1．依折麥布的主要藥理作用是什么?它與他汀類藥物的藥理作用有何不同?

2．依折麥布的常用劑量是多少?安全性如何?

3．依折麥布對冠心病合并糖尿病病人的降脂治療有何益處?