核基質結合區(qū)結合蛋白質1與腫瘤關系的研究進展

馮 雨(綜述),李高峰(審校)

(昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院胸外科，昆明 650118)

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個極其復雜、涉及腫瘤與宿主之間相互作用的多步驟的過程，受多個相關基因的調控[1]。了解腫瘤的發(fā)生機制、轉移機制及傾向，對其診斷、治療及預后估計等有重要作用。核基質結合區(qū)結合蛋白質1(special AT rich sequence binding protein，SATB1)是一種組織特異性的核基質結合蛋白，在胸腺細胞中呈現(xiàn)高表達，參與組織特異性基因的表達調控，在染色體構建、免疫調節(jié)、腫瘤發(fā)展轉移和細胞凋亡方面有重要作用。該文就SATB1基因與腫瘤關系的研究進展進行綜述。

1 SATB1的構成

真核生物細胞核內，除去核膜、核纖層、染色質、核仁以外，存在著一個由大分子RNA和非組蛋白的纖維蛋白組成的網(wǎng)架結構稱為核基質，存在于染色體中的一段與核基質特異結合的DNA序列稱作核基質結合區(qū)(matrix attachment regions，MAR)。SATB1是一種組織特異性的核基質結合蛋白，最早是于1992年由Dickinson等[2]從人類cDNA文庫中篩選而得，以免疫球蛋白重鏈μ鏈基因增強子3′端的MAR序列為探針標記得出。SATB1基因位于人類第3號染色體第3短臂的23區(qū)，全長共有763個氨基酸，含有3個域結構，分別為MAR結合結構域、二聚體化功能域和同源結構域[3]。SATB1中有2個CUT(cut-like repeats)域，可以通過二聚體的形式與MAR序列相結合，其發(fā)生結合的核心序列是位于氨基酸序列中間的大約150個氨基酸。MAR序列是一段富含腺嘌呤和胸腺嘧啶截面的堿基解配對區(qū)。堿基解配對區(qū)是以腺嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶序列環(huán)境為特點的基因組區(qū)域，而腺嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶序列是由100～300個堿基組成，被哺乳動物基因組所識別，其在負超螺旋力的作用下表現(xiàn)出較強的解配對傾向，該序列以一簇帶有完整胞嘧啶、鳥嘌呤分布的專門序列(大小為20～40 bp)為特點。堿基解配對區(qū)通過最小限度的突變破壞腺嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶環(huán)境可以消除解配對傾向，使SATB1對MAR序列的結合活性消失[4]。SATB1與MAR序列的結合不僅可以調節(jié)組蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化及染色體重塑等過程，并且與脫氧核糖核酸酶Ⅰ超敏感位點具有密切的相關性[5]。

2 SATB1的生物學功能

SATB1參與基因表達的負向調控，它可以結合MAR與核基質，在三者的結合過程中SATB1通過自身多聚化形成一種籠樣結構，從而作為基因調控的結構基礎[6]。SATB1作為染色質高級結構形成的基礎,在主導轉錄調節(jié)、染色質重塑、T淋巴細胞成熟、胸腺發(fā)育以及促進腫瘤轉移中起著重要的生物學功能。

2.1SATB1與淋巴細胞的關系 SATB1在胸腺細胞中呈現(xiàn)高表達，在促進胸腺細胞的發(fā)育和輔助性T細胞2型的激活過程中是不可或缺的。離開SATB1的作用，胸腺細胞只能停留在CD4+、CD8+(雙陽性)的階段；離開SATB1，輔助性T細胞2型不能夠被激活和分泌細胞因子。Nie等[7]交叉反義種系1與反義種系2小鼠，建立了SATB1反義轉基因雜合小鼠模型，通過反轉錄-聚合酶鏈反應分析SATB1的降低與T淋巴細胞發(fā)育的關系，研究發(fā)現(xiàn)SATB1在野生型小鼠的胸腺、脾臟、淋巴結中大量表達，在腦中有少量表達。在SATB1反義轉基因雜合小鼠模型的胸腺中SATB1表達水平顯著降低的同時，CD8細胞在胸腺的比率也顯著減少，但其具體機制目前尚不明確[8]。有研究證明，SATB1可以啟動體內免疫應答系統(tǒng)，使調節(jié)性T淋巴細胞變?yōu)楣粜訲淋巴細胞，從而幫助殺滅抑制免疫系統(tǒng)的病原體[7]。Cai等[9]研究發(fā)現(xiàn)，SATB1在胸腺細胞中形成一種獨特的鐵絲網(wǎng)狀分布，可以錨定異染色質和特定的DNA序列在其網(wǎng)狀結構上，錨定的DNA序列參與SATB1上下游的基因表達調控，形成一種新的基因調控方式來調控多種組織特異性的基因表達。

2.2SATB1與細胞凋亡的關系 越來越多的研究表明，SATB1作為一種MAR結合蛋白，可能與細胞凋亡有關。Sun等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在細胞凋亡蛋白酶3介導下，SATB1在早期凋亡的細胞內形成一種三維網(wǎng)絡體系而從染色質上脫離、裂解，SATB1的裂解促使染色質DNA的降解，完成細胞的整個凋亡過程。Bcl-2是目前學術界一致肯定的細胞凋亡蛋白家族中最重要的調控蛋白之一，Bcl-2基因的轉錄活性主要由其3′端非翻譯區(qū)主要斷點區(qū)所調控，SATB1正是參與了這種調控方式，即SATB1表達量越高，Bcl-2的表達就越高，沉默或下調SATB1的表達會降低Bcl-2的表達[11]。Bcl-2的過表達抑制凋亡，導致細胞增殖與細胞凋亡平衡失調，這可能是SATB1促腫瘤細胞生長和轉移的機制之一。目前對于Bcl-2調控與SATB1介導的凋亡之間具體的內在聯(lián)系尚未有明確的定論，需要進一步的研究[12]。

3 SATB1與腫瘤的關系

過去對于SATB1基因的研究大多是關于其結構和生理功能的研究，現(xiàn)在越來越多的學者關注并發(fā)現(xiàn)SATB1基因與臨床相關疾病的關系。

Han等[13]對1318例乳腺癌患者的組織學樣本進行反轉錄-聚合酶鏈反應分析后發(fā)現(xiàn),SATB1是乳腺癌細胞進行增殖、轉移侵襲所不可或缺的,并且發(fā)現(xiàn)乳腺癌細胞的侵襲轉移能力與SATB1的表達水平呈正相關，而在正常細胞中SATB1無表達；在剔除癌細胞中的SATB1基因后發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長和轉移速度變慢，從而在一定程度上逆轉腫瘤的發(fā)生，在對這1318例包含所有類型乳腺癌的患者進行統(tǒng)計學分析后，顯示SATB1是乳腺癌診斷的一個獨立因素，Han等[13]還對985例乳腺導管癌患者5～10年的回訪結果進行分析,結果顯示在腫瘤細胞核中SATB1高表達的患者具有較短的總生存時間(約6%的患者)；相反，SATB1低表達或不表達的患者具有較長的生存時間，表明SATB1的表達水平與患者的生存時間相關，而與淋巴結的狀態(tài)無明顯相關性。根據(jù)上述兩個試驗的結論，提示可以通過檢測SATBI水平對早期乳腺癌患者進行疾病相關預測并制訂合適的治療方案，從而提高患者的治愈率和存活率。

Cheng等[14]和Lu等[15]在對胃癌的組織學樣本進行研究時發(fā)現(xiàn)，不同類型胃癌的TNM分期、腫瘤浸潤程度、淋巴結轉移程度和預后等與SATB1的表達水平也呈正相關。SATB1表達水平越高，胃癌TNM分期越晚，腫瘤浸潤程度越深，淋巴結轉移越多。在其他的消化道惡性腫瘤中(如結直腸癌)，SATB1也有相同的作用[16]。

Zhou等[17]通過反轉錄-聚合酶鏈反應技術檢測了非小細胞肺癌患者的肺癌組織與正常肺組織中SATB1信使RNA的表達情況，發(fā)現(xiàn)在癌組織中SATB1的表達量高出正常組織大約12倍，兩者具有顯著統(tǒng)計學差異，并發(fā)現(xiàn)其在非小細胞肺癌組織中的表達水平與患者的年齡、性別、抽煙與否、組織學類型無關，但與TNM分期、淋巴結轉移有顯著的相關性，提示SATB1基因的表達水平與非小細胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展及侵襲性之間可能存在密切關系。Selinger等[18]最新研究發(fā)現(xiàn)，SATB1基因在早期的鱗狀細胞癌前病變中存在表達缺失，而這種表達缺失與肺鱗狀細胞癌的不良預后有一定關系。由于SATB1基因在肺癌中的研究尚淺，需要加大研究力度，盡早明確其相關性，解釋兩者之間的矛盾。

SATB1作為基因組組織者，可以通過調節(jié)1000多種基因的表達控制細胞黏附、信號轉導及胞外基質構成等。在腫瘤轉移相關基因方面,SATB1可以上調編碼轉移蛋白鈣離子結合蛋白S100蛋白家族A4、血管內皮生長因子B、基質金屬蛋白酶2、基質金屬蛋白酶3、基質金屬蛋白酶9等；另外SATB1還上調了人類表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor，HER)家族(HER-1、HER-2、HER-3、HER-4)以及表皮生長因子受體配體神經(jīng)調節(jié)蛋白和雙調蛋白，HER-2是表皮生長因子受體家族成員之一；相反,SATB1可以下調轉移抑制基因乳腺癌轉移抑制基因1、轉移抑制基因1等的表達，抑制緊密連接蛋白家族成員(緊密連接蛋白1、3、10、11)的功能，從而促進腫瘤的侵襲轉移。SATB1可顯著改變腫瘤細胞的基因調控方式,從而促進腫瘤細胞的侵襲轉移[19]。

4 展 望

對于癌細胞是否通過淋巴或血液系統(tǒng)發(fā)生了其他組織的擴散轉移，目前醫(yī)學手段尚無法預測,而SATB1有望成為預測這一問題的一項重要指標[20]。SATB1可促進腫瘤細胞侵襲轉移這一發(fā)現(xiàn)不僅使早期癌轉移可以被人們盡早發(fā)現(xiàn),還將有助于研發(fā)出針對SATB1靶點的藥物。目前已有報道[21]利用RNA干擾沉默SATB1基因的表達,可抑制癌細胞的增殖，因此未來可利用小干擾RNA、穿透能力強的小分子藥物、反義寡核苷酸、肽、核酸適體等針對SATB1進行靶向治療。SATB1有望在腫瘤的診斷、預后方面成為新的敏感指標，并在治療方面成為新的有效靶點,為未來癌癥研究治療提供新的有力武器。

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