高雅寧綜述，馬 莉，王 蕾審校

0 引 言

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)疾病如老年癡呆癥、帕金森氏病、中風、脊髓損傷、精神分裂癥、腦卒中等嚴重危害著人類的生命健康。臨床藥物匱乏，CNS藥物在新藥的研究和開發(fā)中處于極其重要的地位。本文對近年來國內(nèi)外中樞神經(jīng)給藥研究的現(xiàn)狀進行總結，對有關CNS的藥物傳輸系統(tǒng)、給藥方法作一綜述。

1 CNS藥物傳輸系統(tǒng)

1.1 前藥系統(tǒng) 血腦屏障是一類脂質(zhì)膜，含-OH、-NH2、-COOH結構的脂溶性差的藥物可通過酯化、酰胺化、等化學反應制成脂溶性大的前體藥物，易透過血腦屏障。進入CNS后，其親脂性基團被水解而釋放出活性藥物［1］，但在增加脂溶性改善透過血腦屏障的同時，可由其他途徑轉(zhuǎn)化為有毒性的物質(zhì)，如二氫毗吮結合制成前體藥物，但后者可能會引起選擇性差、保留性差和代謝產(chǎn)物所產(chǎn)生的不良反應等問題［2］。

化學傳遞系統(tǒng)(chemical delivery system，CDS)不僅使其具靶器官給藥的選擇性，而且也可降低藥物毒性及維持一定的作用時間。理想的腦靶向CDS須具足夠的親脂性，其在外周神經(jīng)系統(tǒng)消除應迅速;最后，停留于CNS的中間物必須能夠降解并持續(xù)釋放出活性藥物。CDS給藥已被廣泛應用于甾體激素、神經(jīng)遞質(zhì)、抗驚厥藥等的腦給藥［1］。Chen 等［3］設計了Tyr-Lys的全身給藥后，通過被動擴散機制透過血腦屏障，經(jīng)酶催化1，4-二氫葫蘆巴堿變?yōu)榧句@鹽型使其存留于腦內(nèi)，并釋放出活性肽發(fā)揮顯著和持續(xù)的止痛作用［4－5］。

1.2 載體給藥系統(tǒng) 經(jīng)過受體介導的跨細胞轉(zhuǎn)運的胰島素、胰島素樣生長因子及轉(zhuǎn)鐵蛋白可作為神經(jīng)肽的轉(zhuǎn)運載體，與載體結合的藥物諸如β內(nèi)啡肽進入腦間質(zhì)釋放后，能與相應受體反應產(chǎn)生藥效。腦微血管內(nèi)皮細胞(brain microvascular endothelial cells，BMECs)上的抗體與受體結合也被證明為通過跨細胞轉(zhuǎn)運來向腦遞送藥物。BMECs上存在Glu特異轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，且已證明該轉(zhuǎn)運系統(tǒng)是雙向的，由血至腦是由于血腦屏障上高親和力的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)介導，由腦至血是由Na+依賴轉(zhuǎn)運系統(tǒng)提供動力［6］。有研究證實D-MOD-L-Glu較D-MOD更易透過BMECs，主要機制是D-MOD-L-Glu被L-Glu特異轉(zhuǎn)運系統(tǒng)識別進行轉(zhuǎn)運，這種轉(zhuǎn)運機制具飽和機制和與溫度有關的特點［7］。

肽放射性藥劑可作為腦功能失常時的顯影劑，Wu等［8］將肽AB40用125I標記與抗生蛋白鏈菌素標記的人胰島素單抗8314載體結合，靜注恒河猴3 h后，它的腦攝取量顯著增加，而不經(jīng)載體結合的標記肽腦攝取量無法測出。

1.3 微粒給藥系統(tǒng) 微粒給藥系統(tǒng)(microparticle drug delivery systerm，MDDS)是近年來國內(nèi)外的研究熱點，其有助于提高難溶性藥物的溶解度及生物利用度、改善藥物的穩(wěn)定性，具有明顯的緩釋作用?，F(xiàn)在MDDS的研究熱點主要在微乳、脂質(zhì)體、納米粒、微球這幾方面［9］。脂質(zhì)體方面，目前使用較多的是針對大鼠轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的鼠源單抗OX26、針對小鼠轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的大鼠單抗8D3以及針對人胰島素受體的鼠源單抗83-14等［10］。研究者嘗試用不同手段來增強脂質(zhì)體與構成血腦屏障的腦毛細血管內(nèi)皮細胞的親和性，如改變磷脂的組成，增加糖脂片段，用抗體對脂質(zhì)體包衣，或者利用局部高熱打開血腦屏障。網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬作用可從血液中清除脂質(zhì)體，通過對脂質(zhì)體進行修飾如親水性聚乙二醇修飾，可延長其體循環(huán)時間，并逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的攝取。微粒方面，用不同類型表面活性劑裝載dalargin的納米粒入腦的影響進行研究，結果表明聚山梨酯類的表面活性劑能夠較好地引發(fā)藥物鎮(zhèn)痛作用［11］。目前作為腦靶向制劑進行研究的主要是聚氰基丙烯酸丁酯(Poly butyl cyano Arylate，PBCA)納米粒和硬脂酸納米粒，選用的模型藥物包括:多柔比星、喜樹堿、洛哌丁胺、阿米替林、達拉根、京都啡肽等。

1.4 植入性鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng) 顱內(nèi)給藥適合于大分子如反義寡核苷酸、抗毒素和某些蛋白質(zhì)。腦部疾病如帕金森氏病，由于左旋多巴不能透過血腦屏障，一直缺乏有效的治療方法，而植入式輸注器可將藥物直接輸入腦部靜脈，從而引起了人們極大的關注［11］。皮下植入的奧馬耶貯器和腦室內(nèi)導管系統(tǒng)，外科植入的可程控裝置，用于慢性疼痛綜合征的嗎啡給藥裝置已獲批準［12］。

1.5 促滲透劑型 RMP-7(受體介導促滲劑)靜脈給藥時，9-氨基酸緩激肽激動劑與血腦屏障內(nèi)皮細胞結合，使血腦屏障的緊密連接結構開放約20 min，以利于碳鉑或其他抗癌藥物進入。由此可見，尋找更適合、簡便的能利用滲透作用原理透過血腦屏障達到腦室給藥也不失為一個突破口［5］。

2 給藥方式

2.1 腦室內(nèi)注射 該方法只適用于治療腦部表面的疾病，如腦室注射甲氨蝶呤治療腦膜白血病、青霉素治療細菌性腦膜炎、免疫球蛋白治療病毒性腦膜炎、嗎啡治療慢性疾病、巴氯芬治療脊柱損傷或中風等引起的痙攣。實驗還證明，腦室內(nèi)注射異戊巴比妥鈉和苯巴比妥鈉效果相當于靜脈注射［13］?？勺⑸渚酆衔锕羌艿奈⒛一幬镆部捎糜谀X室內(nèi)直接給藥［14］。

2.2 植入療法 顱內(nèi)給藥適合于大分子，如反義寡核苷酸、抗毒素和某些蛋白質(zhì)，但這種方式的一個最大缺點是有明顯的侵害性。復發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤屬對常規(guī)藥物治療有高度耐藥性的難治性腫瘤，手術剝離后，在腫瘤部位植入少量含3.8%的卡氮芥的可生物降解的聚合物，藥物可通過聚酐骨架緩慢釋放達1個月，有利于殺死殘留的腫瘤細胞。相比于全身性化學治療，本方案不良反應較少［15］。

2.3 靜脈給藥 長期輸注維A酸或肉豆蔻醋酸酯PMA可使20%～30%緊密連接的腦微管變成有孔的毛細血管，停止輸注后1～2個月又可恢復正常［16］。緩激肽及其類似物RM P27為受體介導促滲劑，靜脈給藥，與血腦屏障內(nèi)皮細胞上的β2受體結合，使得緊密聯(lián)接結構開放約20 min，以利于碳鉑或其他抗癌藥物進入［17］。頸動脈內(nèi)給予高滲溶液(如甘露糖、阿拉伯糖)或作用于血管的分子(如白三烯)通過收縮內(nèi)皮細胞和短暫地破壞細胞間的緊密聯(lián)接，可使藥物順利通過血腦屏障。

2.4 電滲法 研究發(fā)現(xiàn)，將兩電極插入腦內(nèi)4 mm深處，相距5 mm，給感染有神經(jīng)膠質(zhì)瘤的大鼠靜脈輸注硼化合物BSH或BOPP后的4 min和7 min，分別給予一標準電滲單位(強度為80 V/cm，持續(xù)時間為100 μs)，結果發(fā)現(xiàn)在腦腫瘤組織中，BSH和BOPP的攝取量分別提高了2倍和10倍［18］。

2.5 鼻腔給藥 鼻腔在解剖學上與腦部存在獨特的直接通道，鼻腔給藥后，藥物經(jīng)鼻吸收后可繞過血腦屏障進入CNS，即腦脊液或腦組織而發(fā)揮治療作用［19］。Chou 等［20］研究發(fā)現(xiàn):可卡因鼻腔給藥 1 min時嗅球與血漿的藥物濃度比是靜脈給藥的3倍。靜脈輸注后，各腦組織可卡因濃度幾乎相同，而鼻腔給藥，藥物濃度分布為嗅球＞嗅旁區(qū)＞其他腦組織。Karczmarczyk等［21］比較了3H-二氫麥角胺經(jīng)鼻腔和靜脈給藥30 min后血漿和7個腦組織的分布，結果顯示鼻腔給藥后嗅球區(qū)3H-二氫麥角胺的濃度是靜脈的51倍，其余各組織則為3～7倍不等。但鼻腔給藥也有一定的不良反應，嚴重者還會影響鼻腔的正常生理功能。

2.6 納米載藥 載藥納米粒用于CNS疾病的治療(腦膜炎、腫瘤細胞、癲癇等)，可以使治療達到微創(chuàng)甚至無創(chuàng);納米粒的靶向治療可使治療部位的藥物濃度明顯提高，給藥方式簡化，由于用藥量的減少使治療費用降低，減少藥物對全身的不良反應，還能使藥物在CNS持續(xù)緩釋，從而延長作用時間［5，22］。

2.7 鞘內(nèi)注射 鞘內(nèi)注射是臨床上常用的一種治療方法。在腰穿時將不易通過血腦屏障的藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔的方法就是鞘內(nèi)注射，是治療CNS白血病最有效的方法之一。鞘內(nèi)注射化療不良反應多，但這一般都在停藥后自行緩解。對于這類患者建議可以在術后采用中藥如人參皂苷Rh2(護命素)進行輔助治療，通過提高自身的免疫力來殺死淋巴系統(tǒng)和血液系統(tǒng)中游離的癌細胞。人參皂苷Rh2(護命素)還可減輕放、化療的不良反應，維持白細胞和血小板的正常值，抗炎、止痛，改善睡眠，對于提高患者生活品質(zhì)很有幫助［19］。

2.8 其他方式 微包囊技術、抑制外排泵的活性、基因治療、雌激素替代療法等［23－24］。

3 結 語

目前將藥物轉(zhuǎn)運至中樞的方式有:①侵入性給藥法:頸動脈注射、鞘內(nèi)注射給藥、腦室注射給藥。②利用脂溶性前體藥物、CDS、載體介導轉(zhuǎn)運系統(tǒng)、吸附介導和受體介導的胞飲轉(zhuǎn)運系統(tǒng)、免疫脂質(zhì)體和納米給藥系統(tǒng)等方式，促進藥物透過血腦屏障。③鼻腔給藥繞過血腦屏障進入腦部。由于血腦屏障的存在，大多數(shù)常規(guī)藥物難以進入腦部，影響著藥物療效。因此，研究提高藥物生物利用度，提高難溶藥物水溶性，提高藥物藥代動力學，提高CNS藥物濃度及延長藥效，增加藥物對腦內(nèi)病灶部位的靶向性是一個亟待解決的問題。

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