周志剛,王祎

(浙江警察學(xué)院偵查系,杭州 310053)

合成卡西酮類策劃藥的性質(zhì)與監(jiān)測(cè)管理

周志剛,王祎

(浙江警察學(xué)院偵查系,杭州 310053)

合成卡西酮類策劃藥是一類卡西酮衍生物,具有苯丙胺和搖頭丸樣興奮作用,吸食后會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和精神病理等毒理作用。合成卡西酮類策劃藥在越來越多國家和地區(qū)作為娛樂藥流行,帶來了嚴(yán)重的公共健康威脅。該文綜述了合成卡西酮類策劃藥的藥理和毒理作用、濫用和代謝、管制狀態(tài)等,以期加強(qiáng)對(duì)合成卡西酮類策劃藥的研究和監(jiān)管。

卡西酮;策劃藥;藥理作用

近年來,一類主要成分為合成卡西酮的新型娛樂性策劃藥在許多國家和地區(qū)越來越流行[1]?？ㄎ魍惒邉澦幠軒肀奖泛蛽u頭丸樣興奮作用,故被用來替代傳統(tǒng)的毒品而吸食[2]。合成卡西酮類策劃藥嚴(yán)重的毒性作用和導(dǎo)致死亡的案例已經(jīng)引起了國際社會(huì)的高度警覺,部分國家和地區(qū)已將其列入管制。筆者對(duì)合成卡西酮類策劃藥的毒理作用、代謝、濫用和管制等進(jìn)行綜述。

1 合成卡西酮類策劃藥藥理和毒理作用

1.1 合成卡西酮類策劃藥的作用機(jī)制 有關(guān)合成卡西酮類策劃藥人體藥效學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)的信息非常少。當(dāng)前研究表明,合成卡西酮通過增加突觸中多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素等兒茶酚胺類物質(zhì)濃度發(fā)揮苯丙胺樣興奮作用。合成卡西酮類策劃藥一是能夠抑制單胺吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,導(dǎo)致突觸中神經(jīng)遞質(zhì)清除能力下降；二是能夠?qū)е律锇返尼尫臶3]。由于合成卡西酮類策劃藥分子結(jié)構(gòu)中氨基碳鏈β位連有酮基,導(dǎo)致極性增大,通過血-腦脊液屏障的能力比甲基苯丙胺弱,但是吡咯烷衍生物類合成卡西酮策劃藥由于吡咯烷環(huán)導(dǎo)致分子極性變小,此類分子通過血-腦脊液屏障的能力較強(qiáng)。

吸食合成卡西酮類策劃藥的效果包括提高警覺性、興奮、激動(dòng)、移情、精力充沛、增強(qiáng)交流和溝通能力、增強(qiáng)樂感、增強(qiáng)性欲等。大多數(shù)先前吸食過搖頭丸和可卡因的吸毒者認(rèn)為吸食合成卡西酮類策劃藥的效果更類似于搖頭丸[4]。然而上述合成卡西酮類策劃藥藥效學(xué)是基于回顧性自我報(bào)告和網(wǎng)絡(luò)調(diào)查,缺乏相應(yīng)的定量檢測(cè)和法醫(yī)分析。

1.2 合成卡西酮類策劃藥毒理作用 目前有關(guān)合成卡西酮類策劃藥人體長期和短期的毒理信息非常少。通過對(duì)吸食者的調(diào)查證實(shí),反復(fù)多次吸食合成卡西酮類策劃藥會(huì)導(dǎo)致長期恐慌發(fā)作、震顫、焦慮、失眠、惡心、頭痛、耳鳴、眩暈、肌肉抽搐、頭暈、心跳加速、產(chǎn)生幻覺、短期記憶困難、抑郁、精神病等[5]。吸食合成卡西酮類策劃藥后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的急性毒性甚至導(dǎo)致死亡。急性毒性主要包括神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和精神病理學(xué)的癥狀,例如:震顫麻痹、心動(dòng)過速、胸痛、高血壓、高熱、瞳孔放大、頭暈、妄想、震顫、精神激動(dòng)、帕金森綜合征、幻覺、偏執(zhí)性精神病、抑郁癥、恐慌癥、認(rèn)知和情緒穩(wěn)定性的長期改變、橫紋肌溶解、腹痛、嘔吐、腎臟損害、低鈉血癥、腦水腫和癲 發(fā)作等[6-8]。最近有病例報(bào)道證實(shí)吸食亞甲基二氧吡咯戊酮(3,4-methylenedioxypyrovalerone,MDPV)還會(huì)導(dǎo)致血清素綜合征、高熱和多器官衰竭[6,9]。4-甲基甲卡西酮(4-methylmethcathinone,4-MMC)急性中毒患者同樣伴有嚴(yán)重的四肢血管收縮、皮疹、皮膚脫色和夜間磨牙癥[10]。

有關(guān)治療合成卡西酮類策劃藥急性中毒的指導(dǎo)信息非常少,通常采用小劑量或中等劑量的苯二氮 類藥物治療激動(dòng)和癲 ；用抗精神病藥物或異丙酚來控制嚴(yán)重激動(dòng)和精神病癥；高熱應(yīng)當(dāng)積極散熱；低鈉血癥應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充鈉鹽和水分[11]。

2 合成卡西酮類策劃藥的濫用和代謝

2.1 合成卡西酮類策劃藥的濫用 合成卡西酮類策劃藥有多種吸食方式,包括鼻吸、吞服、燙吸、皮下注射、肌內(nèi)注射、靜脈注射、舌下或直腸給藥等[5,12-13]。最常見的吸食方式是鼻吸、口服片劑或膠囊,溶解在水或飲料中服用,或?qū)⒎勰┌诰頍熂堉型萄?所謂的“轟炸”)。偶有報(bào)道采用塞入眼睛,有時(shí)被稱為“目測(cè)”的方式吸食[14-16]。

為了減少吸食合成卡西酮類策劃藥的不良反應(yīng)或增強(qiáng)吸食的效果,部分吸食者將其與其他藥物混合吸食,常見的方式包括:為了抵消心動(dòng)過速,與乙醇、普萘洛爾或其他β-受體阻斷藥聯(lián)用；為了抵消焦慮和過度刺激,與大麻、地西泮或阿普唑侖聯(lián)用；為了抵消胃痛,與法莫替丁、奧美拉唑或普瑞巴林聯(lián)用；為了增強(qiáng)興奮效果,與其他精神興奮藥物如可卡因、甲基苯丙胺、安達(dá)非尼、三氟甲基苯基哌嗪、芐基哌嗪、3,4-亞甲基二氧-N-甲基卡西酮等聯(lián)用；與γ-羥丁酸聯(lián)用增強(qiáng)性欲；與氯胺酮或佐匹克隆聯(lián)用增強(qiáng)致幻效果[2,4,15,17-19]；合成卡西酮類策劃藥相互聯(lián)用的現(xiàn)象也非常普遍。

目前有關(guān)合成卡西酮類策劃藥有效劑量和起效時(shí)間主要限于對(duì)4-MMC和MDPV吸食者的網(wǎng)上調(diào)查和訪談。在線調(diào)查表明將4-MMC 0.5～1.0 g分次吸食后發(fā)揮藥效時(shí)間可以持續(xù)約10 h[12,15]；采用鼻吸的方式吸食4-MMC 25～75 mg后幾分鐘內(nèi)起效,持續(xù)時(shí)間不到1 h；口服吸食4-MMC最常見的劑量是150～250 mg,發(fā)揮精神作用的起效時(shí)間是45 min～2 h,藥效持續(xù)時(shí)間2～4 h[5,12,15]。因此,部分吸食者先鼻吸,然后口服以此達(dá)到快速起效和維持長時(shí)間藥效的效果。吸食者通過靜脈注射方式吸食4-MMC,注射時(shí)有強(qiáng)烈的灼燒感。連續(xù)注射4-MMC會(huì)導(dǎo)致靜脈阻塞、皮膚糜爛、局部感染、水泡、斑點(diǎn)、腫塊、血栓、在注射點(diǎn)形成大孔等[19]。MDPV起作用的最低劑量為3 mg,平均劑量5～20 mg。吸食MDPV后60～90 min后開始發(fā)揮作用,持續(xù)時(shí)間6～8 h[20-21]。如同4-MMC一樣,以單一形式重復(fù)吸食MDPV的情形非常普遍[20]。

2.2 合成卡西酮類策劃藥的代謝 合成卡西酮類策劃藥在體內(nèi)代謝過程較復(fù)雜,主要代謝途徑有:伯胺氮去甲基化、酮基還原成羥基、苯環(huán)上甲基氧化成相應(yīng)的醇或羧酸[22-23]。4-MMC第Ⅰ相代謝的6種代謝產(chǎn)物在大鼠尿液中,第Ⅰ相代謝的7種代謝產(chǎn)物在人的尿液中被檢測(cè)到[23]。利用互補(bǔ)脫氧核糖核酸(complementaryDNA,cDNA)表達(dá)細(xì)胞色素P450(cytochrome P450,CYP)和人類肝微粒制劑研究證實(shí)CYP2D6是4-MMC體外第Ⅰ相代謝的主要酶,其他還原型輔酶Ⅱ依賴酶起少量作用[24]。4例檢測(cè)到4-MMC的法醫(yī)交通案例在血液中檢測(cè)到如下藥物代謝產(chǎn)物:羥基甲苯基-4-甲基甲卡西酮、二氫-4-甲基甲卡西酮、去甲基-4-甲基甲卡西酮和4-羧基-4-甲基甲卡西酮；在尿液樣品中檢測(cè)到羥基甲苯基-4-甲基甲卡西酮、二氫-4-甲基甲卡西酮、去甲基-4-甲基甲卡西酮、4-羧基-4-甲基甲卡西酮和4-羧基二氫-4-甲基卡西酮[25]。MDPV在CYP2D6、CYP2C19和兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶作用下經(jīng)Ⅰ相代謝成甲基兒茶酚胺和吡咯烷,繼而與葡糖醛酸結(jié)合后經(jīng)腎排出體外[25]。

3 合成卡西酮類策劃藥的管制

合成卡西酮類策劃藥在不同國家的管制狀態(tài)不相同,并且在不斷變化。美國目前還沒有將合成卡西酮類策劃藥列入管制,但是1986年通過了一項(xiàng)試圖預(yù)防基于非法毒品分子結(jié)構(gòu)式微小改變逃避現(xiàn)有法律制裁的策劃藥管理法案,依照這一聯(lián)邦類似法案供人吸食合成卡西酮類策劃藥屬于違法。2010年12月,4-MMC被歐盟列入管制[26]。MDPV 2009年在丹麥被列入管制,2010年分別被瑞典、愛爾蘭、英國、德國、澳大利亞、芬蘭、以色列和意大利列入管制[20]。我國于2010年9月將4-MMC列入第一類精神藥品管理,目前尚缺乏對(duì)MDPV等其他合成卡西酮類策劃藥的監(jiān)管措施。

4 結(jié)束語

合成卡西酮類策劃藥被作為一類新型娛樂性毒品被廣泛濫用,吸食后會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和精神病理等毒性作用,甚至導(dǎo)致死亡,帶來了嚴(yán)重的公共健康威脅。目前各個(gè)國家對(duì)合成卡西酮類策劃藥的管制狀態(tài)不同,但都應(yīng)當(dāng)相繼納入管制。鑒于合成卡西酮類策劃藥作用機(jī)制、毒理學(xué)、代謝、臨床、依賴性和戒斷綜合征等信息非常缺乏,相關(guān)機(jī)構(gòu)和部門應(yīng)當(dāng)深入開展相應(yīng)的科學(xué)研究,提前加強(qiáng)監(jiān)管。

[1] ZAWILSKA J B,WOJCIESZAK J.Designer cathinones-an emerging class of novel recreational drugs[J].Forensic Sci Int,2013,231(1-3):42-53.

[2] KARILA L,REYNAUD M.GHB and synthetic cathinones: clinical effects and potential consequences[J].Drug Test Anal,2011,3(9):552-559.

[3] COZZI N V,SIEVERT M K,SHULGIN A T,et al.Inhi-bition of plasma membrane monoamine transporters by betaketoamphetamines[J].Eur J Pharmacol,1999,381(1): 63-69.

[4] CARHART-HARRIS R L,KING L A,NUTT D J.A webbased survey on mephedrone[J].Drug Alcohol Depend, 2011,118(1):19-22.

[5] WINSTOCK A R,MITCHESON L R,DELUCA P,et al.Mephedrone,new kid for the chop?[J].Addiction,2011,106 (1):154-161.

[6] BOREK H A,HOLSTEGE C P.Hyperthermia and multiorgan failure after abuse of bath salts containing 3,4-methylenedioxypyrovalerone[J].Ann Emerg Med,2012,60 (1):103-105.

[7] DURHAM M.Ivory wave:the next mephedrone[J].Emerg Med J,2011,28(12):1059-1060.

[8] PANDERS T M,GESTRING R.Hallucinatory delirium following useofMDPV:“bathsalts”[J].GenHosp Psychiatry,2011,33(5):525-526.

[9] MUGELE J,NANAGASN K A,TORMOEHLEN L M.Serotonin syndrome associated with MDPV use:s case report [J].Ann Emerg Med,2012,60(1):100-102.

[10] REGAN L,MITCHELSON M,MACDONALD C.Mephedrone toxicity in Scottish emergency department[J].Emerg Med J,2011,28(12):1055-1058.

[11] SPILLER H A,RYAN M L,WESTON R G,et al.Clinical experience with analytic confirmation of“bath salts”and“l(fā)egal highs”(synthetic cathinones)in the United States [J].Clin Toxicol(Phila),2011,49(6):499-505.

[12] SCHIFANO F,ALBANESE A,FERGUS S,et al.Mephedrone(4-methylmethcathinone,‘meowmeow’): chemical,pharmacologicalandclinicalissues[J]. Psychopharmacology(Berl),2011,214(3):593-602.

[13] DARGAN P I,SEDEFOV R,GALLEGOS A,et al.The pharmacology andtoxicologyofthesyntheticcathinone mephedrone(4-methylmethcathinone)[J].Drug Test Anal, 2011,3(7-8):454-463.

[14] FORRESTER B B.Synthetic cathinone exposures reported to Texas Poison Centers[J].Am J Drug Alcohol Abuse, 2012,38(5):609-615.

[15] WINSTOCK A,MITCHESON L,RAMSEY J,et al.Mephedrone:use,subjectiveeffectsandhealthrisks[J]. Addiction,2011,106(11):1991-1996.

[16] VARDAKOU I,PISTOS C,DONA A,et al.Athanaselis, naphyrone:a“l(fā)egal high”not legal any more[J].Drug Chem Toxicol,2012,35(4):467-471.

[17] MARINETTI L J,ANTONIDES H M.Analysis of synthetic cathinones commonlyfoundinbathsaltsinhuman performanceandpostmortemtoxicology:method development,drug distribution and interpretation of results [J].J Anal Toxicol,2013,37(3):135-146.

[18] MCELRATH K,O'NEILL C.Experiences with mephedrone pre-and post-legislative controls:perceptions of safety and sources of supply[J].Int J Drug Policy,2011,22(2):120-127.

[19] VAN HOUT M C,BINGHAM T.“A Costly Turn On”:Patterns of use and perceived consequences of mephedrone based head shop products amongst Irish injectors[J].Int J Drug Policy,2012,23(3):188-197.

[20] Crew-drug Index.MDPV[EB/OL].[2013-09-08].http://crew2000.org.uk/drugs/drugsa-Z.html.

[21] ROSS E A,WATSON M,GOLDBERGER B.“Bath salts”intoxication[J].N Engl J Med,2011,365(10):967-968.

[22] MEYER M R,WILHELM J,PETERS F T,et al.Beta-keto amphetamines:studies on the metabolism of the designer drugmephedroneandtoxicologicaldetectionof mephedrone,butylone,and methylone in urine using gas chromatography-massspectrometry[J].AnalBioanal Chem,2010,397(3):1225-1233.

[23] MEYER M R,VOLLMAR C,SCHWANINGER A E,et al. New cathinonederived designer drugs 3-bromomethcathinone and 3-fluoro-methcathinone:studies on their metabolism in rat urine and human liver microsomes using GC-MS and LC-high-resolution MS and their detectability in urine[J].J Mass Spectrom,2012,47(2):253-262.

[24] PEDERSEN A J,REITZEL L A,JOHANSEN S S,et al.In vitrometabolism studies on mephedrone and analysis of forensic cases[J].Drug Testi Anal,2013,5(6):430-438.

[25] STRANO-ROSSI S,CADWALLADER A B,TORRE X,et al.Toxicological determination andin vitrometabolism of the designer drug methylenedioxypyrovaler-one(MDPV)by gaschromatography/massspectrometryandliquid chromatography/quadrupoletime-of-flightmass spectrometry[J].Rapid Commun Mass Spectrom,2010,24 (18):2706-2714.

[26] Europa.Commission achieves EU-wide ban on ecstasy-like drug mephedrone[EB/OL].[2010-06-14].http://europa.eu/rapid/pressReleasesAction.do?reference=MEMO/10/646.

DOI 10.3870/yydb.2014.09.024

R971.7；R969.3

A

1004-0781(2014)09-1201-03

2013-08-28

2013-10-22

周志剛(1983-),男,湖北天門人,講師,碩士,研究方向:禁毒。電話:0571-87787253,,E-mail: zhouzhigang1208@126.com。

王祎(1967-),女,浙江杭州人,教授,碩士,研究方向:禁毒。電話0571-87787252,E-mail:wangyi@zjjcxy. cn。