商艷麗，馮巧巧

（1.山東省陽(yáng)信縣人民醫(yī)院，山東陽(yáng)信251800；2.山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心，山東濟(jì)南250013）

·藥物信息·

外周T細(xì)胞淋巴瘤治療藥
——Beleodaq

商艷麗1，馮巧巧2

（1.山東省陽(yáng)信縣人民醫(yī)院，山東陽(yáng)信251800；2.山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心，山東濟(jì)南250013）

2014年7月3 日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Beleodaq（belinostat）用于外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）患者的治療，這次的批準(zhǔn)是在FDA加速批準(zhǔn)程序下完成。外周T細(xì)胞淋巴瘤是一種罕見并發(fā)展迅速的非霍奇金淋巴瘤，Beleodaq通過阻止有助于T細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）發(fā)生癌變的酶起作用。這款藥物適用于治療后（復(fù)發(fā)性）疾病或?qū)σ郧爸委煙o(wú)效（難治性）的患者。

商品名：Beleodaq

通用名：Belinostat

化學(xué)名：（2E）－N－h(huán)ydroxy－3－［3－（phenylsulfamoyl）phenyl］prop－2－enamide

分子式：C15H14N2O4S

結(jié)構(gòu)式：

1 作用機(jī)制

Belinostat是一種組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑。HDACs催化組蛋白和一些非－組蛋白的賴氨酸殘基去除乙?；?。在體外，belinostat使乙?；M蛋白和其他蛋白積蓄，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和（或）一些轉(zhuǎn)化細(xì)胞凋亡。與正常細(xì)胞比較，belinostat顯示優(yōu)先向腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性。Belinostat在納摩爾濃度（＜250 nM）下抑制組蛋白去乙?；傅拿富钚?。

2 藥效動(dòng)力學(xué)

臨床心電圖（ECG）和belinostat血漿濃度數(shù)據(jù)分析顯示，Belinostat對(duì)心臟復(fù)極化作用無(wú)有意義的影響。沒有一個(gè)試驗(yàn)顯示Belinostat對(duì)心率、PR持續(xù)時(shí)間或QRS持續(xù)時(shí)間有任何臨床上的相關(guān)變化，作為自主狀態(tài)、房室傳導(dǎo)或去極化的措施；沒有扭轉(zhuǎn)性室速病例。

3 藥代動(dòng)力學(xué)

Belinostat劑量范圍為150～1 200 mg·m－2的Ⅰ／Ⅱ期臨床研究合并數(shù)據(jù)分析了belinostat的藥代動(dòng)力學(xué)特征?？傮w平均血漿清除率和消除半衰期分別為1 240 mL·min－1和1.1 h?？傮w清除率接近平均肝臟血流量（1 500 mL· min－1），這表明了高肝臟提取率（清除率具有血流依賴性）。

分布：belinostat的血漿平均分布容積接近身體總水量，表明belinostat有受限的機(jī)體組織分布。體外血漿研究表明，在一項(xiàng)平衡透析分析中，92.9%～95.8%的belinostat與蛋白結(jié)合，在500～25 000 ng·mL－1范圍內(nèi)不依賴于血漿濃度。

代謝：Belinostat主要被肝臟UGT1A1代謝。強(qiáng)有力的UGT1A1抑制劑可增加belinostat暴露量。Belinostat同樣經(jīng)歷肝臟代謝，被CYP2A6、CYP2C9和CYP3A4酶代謝形成belinostat酰胺化物和belinostat酸化物。

排泄：Belinostat主要通過新陳代謝被消除，低于劑量2%的未變化藥物在尿中被回收。給藥后24 h內(nèi)，所有的主要代謝產(chǎn)物（甲基belinostat、belinostat酰胺化物、belinostat酸化物、belinostat葡萄糖醛酸苷和3－ASBA）經(jīng)尿排泄。代謝物3－ASBA和belinostat葡萄糖醛酸苷代表了經(jīng)尿排泄belinostat劑量的最高部分（分別為4.61%和30.5%）。

4 臨床研究

在62個(gè)中心進(jìn)行的一項(xiàng)標(biāo)簽公開、單組、非－隨機(jī)化國(guó)際試驗(yàn)中，129例有復(fù)發(fā)或難治周邊T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的患者在21 d療程中的第1～5天每天1次靜脈輸注、歷時(shí)30 min給予Beleodaq 1 000 mg·m－2。有120例通過中央審查評(píng)價(jià)療效而在組織學(xué)上被確證的PTCL患者。患者每三周重復(fù)周期治療直至疾病惡化或出現(xiàn)不可接受的毒性。

主要療效終點(diǎn)是應(yīng)答率（完全有效和部分有效），通過一個(gè)獨(dú)立審評(píng)委員會(huì)（IRC）利用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)研討會(huì)（IWC）（Cheson 2007）進(jìn)行評(píng)價(jià)。關(guān)鍵性次要療效終點(diǎn)為應(yīng)答持續(xù)時(shí)間。在前12個(gè)月每6周、然后每12周對(duì)應(yīng)答進(jìn)行評(píng)價(jià)，直至從研究治療開始2年。應(yīng)答持續(xù)時(shí)間的測(cè)量是從記錄應(yīng)答的第一天到疾病惡化或死亡。疾病應(yīng)答和惡化由IRC利用IWC進(jìn)行評(píng)價(jià)。

表1總結(jié)了研究人群的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和疾病特征，其療效是可評(píng)價(jià)的。

表1 PTCL患者基線特征

在所有用Beleodaq治療的可評(píng)價(jià)患者（n＝120）中，每個(gè)中心利用IWC評(píng)價(jià)的總體應(yīng)答率為25.8%（n＝31）（見表2），兩個(gè)納入的最大亞型的應(yīng)答率分別為PTCL與NOS 23.4%，AITL 45.5%。

表2 復(fù)發(fā)或難治愈PTCL患者利用IWC的每個(gè)中心評(píng)價(jià)的應(yīng)答分析

基于應(yīng)答第一天到疾病惡化或死亡的中位應(yīng)答時(shí)間為8.4個(gè)月（95%CI：4.5～29.4）。對(duì)于應(yīng)答者，應(yīng)答的中位時(shí)間為5.6周（范圍4.3～50.4周）。利用Beleodaq治療后，9例患者（7.5%）能夠進(jìn)行干細(xì)胞移植。

5 規(guī)格與劑量

注射劑：500 mg，凍干粉為重建的一次性使用小瓶。

劑量：Beleodaq的推薦劑量是在21 d療程的第1～5天每天1次1 000 mg·m－2通過靜脈歷時(shí)30 min輸注給藥。

6 適應(yīng)證

Beleodaq適用于有復(fù)發(fā)或難治周邊T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）患者的治療。

7 不良反應(yīng)

Beleodaq最常見不良反應(yīng)是惡心、疲勞、發(fā)熱、貧血和嘔吐。

R979.1

A

2095－5375（2014）09－0557－002

商艷麗，女，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)，E－mail：shangshang112233＠126.com