維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2 型糖尿病的療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

劉金永，陸 瑤，葛衛(wèi)紅，周長(zhǎng)江#（.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京 0008；.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，南京 0009）

2 型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的主要病理表現(xiàn)為胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性損害，臨床表現(xiàn)為以慢性高血糖為主要特征的代謝性疾病[1]。世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)顯示，全世界有3.47 億糖尿病患者[2]；我國(guó)糖尿病患病率逐年升高，目前糖尿病患者約9 240萬(wàn)[3]，其中90%屬于T2DM。嚴(yán)格的控制血糖是減少糖尿病患者并發(fā)癥、提高患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。但是在現(xiàn)有的藥物治療下，長(zhǎng)期控制血糖仍不理想，因此聯(lián)合應(yīng)用降糖藥物是目前控制血糖的主要措施。二甲雙胍（Metformin，MET）是多個(gè)糖尿病治療指南推薦的一線治療藥物[4]，既可單藥治療也可聯(lián)合其他降糖藥物如磺脲類（SUs）或噻唑烷二酮類（TZDs）等應(yīng)用[5]。維格列汀（Vildagliptin，Vilda）是一種高選擇性的二肽基肽酶（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑，通過(guò)增強(qiáng)胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)來(lái)控制血糖[6]。目前尚沒(méi)有比較Vilda 聯(lián)合MET 與MET 聯(lián)合其他口服降糖藥（Oral antihyperglycemic agent，OHA）治療T2DM 的Meta分析，而現(xiàn)有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）對(duì)于Vilda聯(lián)合MET治療T2DM 的有效性和安全性的比較存在差異。因此，本研究通過(guò)對(duì)Vilda 聯(lián)合MET 治療T2DM 的RCT 進(jìn)行Meta 分析，探討兩藥聯(lián)合治療T2DM 的有效性和安全性，以為臨床合理用藥提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) RCT；無(wú)論是否采用盲法；語(yǔ)種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象年齡＞18 歲；以WHO 或美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）標(biāo)準(zhǔn)診斷為T2DM的患者；性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者Vilda+MET；對(duì)照組患者M(jìn)ET+一種其他OHA治療。兩組患者用藥劑量及療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)為①糖化血紅蛋白（HbA1c）水平；②空腹血糖（FBG）水平；③體質(zhì)量變化。安全性指標(biāo)為④低血糖發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為非T2DM；②非RCT試驗(yàn)；③其他DDP-4 抑制劑聯(lián)合MET 作為對(duì)照組；④隨訪時(shí)間＜12周；⑤無(wú)法獲取全文；⑥未提供充分原始數(shù)據(jù)且向原作者索取數(shù)據(jù)無(wú)果的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane 圖書館、EMBase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于Vilda 聯(lián)合MET 治療T2DM 的RCT，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2013年12月，并追溯納入研究的參考文獻(xiàn)。檢索詞包括：“二甲雙胍”“Vilda”“2 型糖尿病”“臨床研究”“type 2 diabetes mellitus”“type Ⅱdiabetes mellitus”“T2DM”“metformin”“vildagliptin”“vildagliptin-metformin combination”“dipeptidyl peptidase-4”“DPP-4 inhibitor”“controlled clinical trial”“randomized controlled trial”“clinical trial、randomized”等。

以PubMed為例，具體檢索策略如下：

#1 diabetes mellitus or type 2 or typeⅡdiabetes mellitus or type 2 diabetes mellitus or T2DM or type 2 diabetes

#2 metformin

#3 vildagliptin or vildagliptin-metformin combination or dipeptidyl peptidase-4 inhibitor or DPP-4 inhibitor

#4 controlled clinical trial or randomized controlled trial or clinical trial or randomized

#5 #1 and#2 and#3 and#4

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取

1.3.1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane Reviewer’s Handbook 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：①隨機(jī)方法是否正確；②是否實(shí)施分配隱藏；③是否實(shí)施盲法（對(duì)患者及研究結(jié)果評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法）；④有無(wú)失訪或退出，如果有，是否采用意向性治療（ITT）分析。

1.3.2 資料提取 由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，根據(jù)用事先設(shè)計(jì)的資料提取表格及信息并交叉核對(duì)，主要內(nèi)容：①一般資料，包括題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來(lái)源；②研究特征，包括研究對(duì)象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預(yù)措施；③結(jié)局指標(biāo)。如遇分歧通過(guò)討論或根據(jù)第三位評(píng)價(jià)員的意見(jiàn)協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.2 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。如果各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P≥0.1且I2≤50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1且I2＞50%）時(shí)，分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果兩組間異質(zhì)性過(guò)大或無(wú)法找尋數(shù)據(jù)來(lái)源時(shí)，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初檢出有關(guān)文獻(xiàn)474 篇。其中，Cochrane 圖書館49 篇，PubMed 162 篇，EMBase 229 篇，CNKI 15 篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)19篇。按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩查，最終納入6 項(xiàng)RCT，均為英文文獻(xiàn)，合計(jì)10 730例患者[7-12]。其中，3項(xiàng)RCT對(duì)照組為MET聯(lián)合SUs[7-9]，3 項(xiàng)RCT 對(duì)照組為MET 聯(lián)合TZDs[10-12]。納入研究基本信息詳見(jiàn)表1。

2.2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的6 項(xiàng)RCT 均對(duì)患者的基線情況進(jìn)行了報(bào)道，6 項(xiàng)RCT均采用正確的隨機(jī)方法和分配隱藏方法，5項(xiàng)RCT采用了雙盲方法[8-12]，6項(xiàng)RCT報(bào)道了失訪或退出研究的人數(shù)及原因，均采用ITT 分析。除1 項(xiàng)RCT 存在中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)外[7]，其他5項(xiàng)RCT 發(fā)生偏倚的風(fēng)險(xiǎn)均較低[8-12]，納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量均較高。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HbA1c 水平變化 6 項(xiàng)RCT 均報(bào)道了治療前后HbA1c的水平變化，各研究結(jié)果間有異質(zhì)性（P＜0.10，I2＝81%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，詳見(jiàn)圖1。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝0.02，95%CI（－0.05，0.09），P＝0.56]，說(shuō)明兩組在降低患者HbA1c 水平方面療效相當(dāng)。根據(jù)不同的對(duì)照組進(jìn)一步行亞組分析。①與SUs+MET組比較，結(jié)果試驗(yàn)組與SUs+MET組在降低患者HbA1c 水平方面療效相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝0.04，95%CI（－0.02，0.11），P＝0.21]；②與TZDs+MET 組比較，結(jié)果試驗(yàn)組與TZDs+MET 組在降低HbA1c 水平方面療效相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝－0.00，95%CI（－0.16，0.16），P＝0.97]。

2.3.2 FBG 水平變化 6項(xiàng)RCT均報(bào)道了治療前后FBG的水平變化，各研究結(jié)果間有異質(zhì)性（P＝0.01，I2＝66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在降低患者FBG 方面顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝0.35，95%CI（0.16，0.54），P＜0.000]。根據(jù)不同的對(duì)照組進(jìn)一步行亞組分析。①與SUs+MET組比較，結(jié)果SUs+MET組在降低患者FBG方面顯著優(yōu)于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝0.16，95%CI（0.02，0.29），P＝0.02]；②與TZDs+MET組比較，結(jié)果TZDs+MET組在降低患者FPG方面亦顯著優(yōu)于試驗(yàn)組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝0.53，95%CI（0.29，0.77），P＜0.000]。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General characteristics of included studies

圖1 兩組患者HbA1c水平的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of HbA1c levels in 2 groups

2.3.3 體質(zhì)量變化 6項(xiàng)RCT均報(bào)道了治療前后體質(zhì)量變化，各研究結(jié)果間有異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝79%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝－1.52，95%CI（－1.90，－1.14），P＜0.000]，說(shuō)明試驗(yàn)組在降低患者體質(zhì)量變化方面顯著優(yōu)于對(duì)照組。根據(jù)不同的對(duì)照組進(jìn)一步行亞組分析。①與SUs+MET 組比較，結(jié)果試驗(yàn)組在降低患者體質(zhì)量變化方面顯著優(yōu)于SUs+MET組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝－1.60，95%CI（－1.84，－1.35），P＜0.000]；②與TZDs+MET 組比較，結(jié)果試驗(yàn)組在降低患者體質(zhì)量變化方面顯著優(yōu)于TZDs+MET 組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝－1.56，95%CI（－2.36，－0.75），P＜0.000]。

圖2 兩組患者FBG 水平的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of FBG levels in 2 groups

圖3 兩組患者體質(zhì)量變化的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of body weight in 2 groups before and after treatment

2.3.4 低血糖發(fā)生率 6 項(xiàng)RCT 均報(bào)道了治療過(guò)程中低血糖發(fā)生率，各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.10，I2＝85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者低血糖發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.37，95%CI（0.15，0.90），P＝0.03].。根據(jù)不同的對(duì)照組進(jìn)一步行亞組分析。①與SUs+MET組比較，結(jié)果試驗(yàn)組患者低血糖發(fā)生率顯著低于SUs+MET組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.16，95%CI（0.08，0.30），P＜0.000]；②與TZDs+MET 組比較，結(jié)果試驗(yàn)組患者低血糖發(fā)生率與TZDs+MET 組相當(dāng)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝2.07，95%CI（0.71，6.03），P＝0.18]。

圖4 兩組患者低血糖發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of hypoglycemia in 2 groups

3 討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，Vilda+MET能有效控制T2DM患者的血糖，顯著降低HbA1c 水平、FBG 水平。在降低HbA1c 水平方面，試驗(yàn)組與SUs+MET 組或TZDs+MET 組療效相當(dāng)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在降低FBG 水平方面，SUs+MET 組或TZDs+MET 組均顯著優(yōu)于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于HbA1c和FBG關(guān)聯(lián)性較低且FBG易受各種因素影響引起血糖波動(dòng)，因此以HbA1c和FBG為療效判斷指標(biāo)結(jié)果不一致。

在體質(zhì)量變化方面，試驗(yàn)組顯著優(yōu)于SUs+MET 組或TZDs+MET 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與基線情況比較，6 項(xiàng)RCT 中，有3 項(xiàng)RCT 顯示試驗(yàn)組的患者呈現(xiàn)了不同程度的體質(zhì)量下降的趨勢(shì)，其他3項(xiàng)RCT顯示試驗(yàn)組的患者出現(xiàn)了輕度體質(zhì)量增加，而SUs+MET組或TZDs+MET組體質(zhì)量均出現(xiàn)了不同程度的增加。由于納入研究的患者均接受了飲食和運(yùn)動(dòng)治療，因此減輕體質(zhì)量可能是試驗(yàn)組治療T2DM 比較突出的優(yōu)勢(shì)。

在低血糖發(fā)生率方面，試驗(yàn)組低血糖發(fā)生率顯著低于SUs+MET 組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與TZDs+MET 組相當(dāng)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)納入研究的各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了異質(zhì)性分析，其原因可能是各研究間患者基線情況、給藥劑量和頻次、用藥療程等存在差異。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性：雖然納入研究的RCT 方法學(xué)質(zhì)量較高，但也存在一定的選擇偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的可能性，在藥物選擇、給藥劑量及頻次、療程等方面不統(tǒng)一，影響了評(píng)價(jià)結(jié)果；檢索文種限定為中文和英文，存在發(fā)表偏倚；本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的研究結(jié)果多為實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，與患者生存質(zhì)量密切相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)報(bào)道很少，因此Vilda+MET 能否改善長(zhǎng)期的血糖控制尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，Vilda+MET聯(lián)合治療T2MD安全、有效，其降糖療效不劣于SUs+MET 或TZDs+MET，且不出現(xiàn)SUs+MET 或TZDs+MET產(chǎn)生的體質(zhì)量增加，以及SUs+MET易致的低血糖等不良反應(yīng)。

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