降低細(xì)菌性陰道病復(fù)發(fā)的治療藥物

平成斌,劉立

(武漢市普愛醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430033)

·藥學(xué)進(jìn)展·

降低細(xì)菌性陰道病復(fù)發(fā)的治療藥物

平成斌,劉立

(武漢市普愛醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430033)

對國內(nèi)外復(fù)發(fā)性細(xì)菌性陰道病治療的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析,總結(jié)各種藥物治療細(xì)菌性陰道病的優(yōu)勢與復(fù)發(fā)率。該文認(rèn)為聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性細(xì)菌性陰道病比單用甲硝唑等療效好,復(fù)發(fā)率低,用藥安全。

甲硝唑;陰道病,細(xì)菌性,復(fù)發(fā)性

細(xì)菌性陰道病(bacterial vaginosis,BV)是以陰道乳桿菌減少或消失,而陰道加德納菌、各種厭氧菌、動彎桿菌及支原體等大量繁殖引起的混合感染。BV與盆腔炎、不孕不育、流產(chǎn)、婦科和產(chǎn)科手術(shù)后感染、早產(chǎn)、胎膜早破、宮頸癌、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)和產(chǎn)褥感染等有關(guān)。中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會BV治療指南中,BV推薦首選方案[1]:甲硝唑400 mg,bid,po,共7 d;或甲硝唑陰道栓(片)200 mg,qd,共5～7 d;或2%克林霉素膏5 g,陰道上藥,qn,共7 d。替換方案:克林霉素300 mg, bid,po,共7 d。2004年美國疾病預(yù)防控制中心BV工作組的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示[2]:25個(gè)試驗(yàn)的2 742例婦女,甲硝唑500 mg,bid,po,共5～7 d;或甲硝唑2 g頓服。2周后療效相似,治療1個(gè)月后,單劑頓服組復(fù)發(fā)率較高(前者復(fù)發(fā)率為20%,后者為34%～50%);其中6個(gè)試驗(yàn)包括946例婦女參與評估陰道局部治療,甲硝唑凝膠、克林霉素膏或克林霉素栓都有廣泛的初始治愈率(50%～95%),但治療1個(gè)月后,復(fù)發(fā)率均高于口服甲硝唑7 d(34%～49%)。

BV治療后復(fù)發(fā)率較高,患者再次出現(xiàn)癥狀時(shí),需再次檢查和治療。推薦的治療方案包括:強(qiáng)化和鞏固治療、聯(lián)合治療、硼酸、硝呋太爾、臭氧、維生素C、中藥等。筆者比較BV復(fù)發(fā)的治療藥物療效。

1 BV復(fù)發(fā)的原因

BV復(fù)發(fā)與多種因素有關(guān),GARDNER和DUKE首先提出BV由陰道加德納菌感染引起。后來研究發(fā)現(xiàn),與BV相關(guān)的微生物還包括厭氧菌、動彎桿菌和支原體等,即多微生物致病說。BRADSHAW等[3]發(fā)現(xiàn)甲硝唑治療后復(fù)發(fā)的BV 患者陰道阿托波菌檢出率較高,合并加德納菌混合感染也較多見。這些BV相關(guān)微生物濃度比健康女性陰道中增高100～1 000倍,乳桿菌減少或消失。乳桿菌多種代謝產(chǎn)物有抑菌或殺菌功能,乳桿菌減少與BV發(fā)病相關(guān),也有觀點(diǎn)認(rèn)為,只有BV患者陰道內(nèi)的陰道加德納菌存在于細(xì)菌生物被膜中,可能與BV反復(fù)發(fā)作相關(guān)。

混合感染可能是BV復(fù)發(fā)的另一個(gè)原因,治療失敗可能與沒有根除原發(fā)感染有關(guān)。岳文燕等[4]研究了BV患者陰道分泌物病原體種類及分布,采集婦科門診就診的陰道炎患者陰道分泌物。結(jié)果67例復(fù)發(fā)患者共檢出病原體32例(47.76%),單純病原體感染19例(28.36%),其中單純假絲酵母感染10例(14.93%),單純滴蟲感染1例(1.49%),單純BV陽性8例(11.94%);病原體混合感染13例(19.40%),其中假絲酵母并發(fā)BV陽性10例(14.93%),滴蟲并發(fā)BV陽性2例(2.99%),滴蟲并發(fā)假絲酵母和BV陽性1例(1.49%)。同期非復(fù)發(fā)性陰道炎患者123例(對照組)共檢出病原體50例(40.65%),包括單純病原體感染為40例(32.52%),其中單純假絲酵母18例(14.63%),單純滴蟲感染2例(1.63%),單純BV陽性20例(16.26%);病原體混合感染10例(8.13%),其中假絲酵母并發(fā)BV陽性8例(6.50%),滴蟲并發(fā)BV陽性2例(1.63%)。復(fù)發(fā)性BV患者陰道病原體混合感染占檢出病原體病例的近半數(shù),尤其是并發(fā)細(xì)菌感染。

2 降低BV復(fù)發(fā)的治療藥物

2.1 強(qiáng)化和鞏固治療 對診斷明確,初始治療有效,但一年內(nèi)發(fā)作≥3次,可考慮0.75%甲硝唑陰道凝膠外用10 d,之后每半周用1次,連用4～6個(gè)月。SOBEL等[5]研究112例復(fù)發(fā)性BV患者,59例應(yīng)用甲硝唑凝膠鞏固治療,每2周一次,共16周,53例使用安慰藥。第16周隨訪發(fā)現(xiàn),甲硝唑組有13例(22.0%)BV復(fù)發(fā),對照組有26例(49.1%)BV復(fù)發(fā);第28周末,甲硝唑組BV復(fù)發(fā)26例(44.1%),治愈率55.9%,對照組BV復(fù)發(fā)33例(62.3%),治愈率37.7%。提示每2周一次甲硝唑凝膠鞏固治療可有效降低BV復(fù)發(fā)率。LARSSON等[6]對100例BV患者應(yīng)用克林霉素軟膏治療7 d后,在月經(jīng)后應(yīng)用乳桿菌制劑或安慰藥治療10 d。共3個(gè)月,乳桿菌組首周期后治愈率77.08%(37/48),安慰藥組為78.00%(39/ 50)。其中76例治愈患者完成6個(gè)周期治療后,乳桿菌組BV治愈率為64.86%(24/37),安慰藥組46.15% (18/39)。兩組BV復(fù)發(fā)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,顯示乳桿菌制劑鞏固治療可預(yù)防BV復(fù)發(fā)。

2.2 聯(lián)合治療 混合感染可能是BV復(fù)發(fā)的原因之一,不應(yīng)單獨(dú)選擇甲硝唑或克林霉素等治療復(fù)發(fā)性BV,聯(lián)合治療BV復(fù)發(fā)為現(xiàn)在比較流行的策略。

2.2.1 甲硝唑聯(lián)用微生態(tài)制劑 DECENA等[7]對90例BV患者隨機(jī)使用甲硝唑口服或乳酸軟膏經(jīng)陰道給藥,或兩者聯(lián)合治療,其中乳酸軟膏組及聯(lián)合治療組BV患者陰道乳桿菌均明顯增長,而聯(lián)合治療組臨床癥狀明顯改善,在恢復(fù)陰道乳桿菌菌群方面,其遠(yuǎn)期療效優(yōu)于單用甲硝唑,可有效預(yù)防BV復(fù)發(fā)。

2.2.2 奧硝唑聯(lián)用微生態(tài)制劑 黃靜[8]探討奧硝唑栓聯(lián)合乳酸菌素陰道膠囊治療復(fù)發(fā)性BV的臨床療效,將200例復(fù)發(fā)性BV患者隨機(jī)分為兩組。對照組100例用奧硝唑栓治療1周;治療組100例用奧硝唑栓治療1周后,月經(jīng)期前分別用乳酸菌素陰道膠囊7 d,連續(xù)2個(gè)療程。用藥后觀察治療后兩組有效率及復(fù)發(fā)率。結(jié)果停藥后1,2,3,6個(gè)月治療組有效率明顯高于對照組(P＜0.05),治療組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組(P＜0.05)。

2.2.3 克林霉素與甲硝唑 李旌[9]探討甲硝唑聯(lián)合克林霉素治療BV的臨床療效和安全性。選擇108例BV患者,對照組給予甲硝唑,治療組給予甲硝唑和克林霉素。結(jié)果治療組總有效率(90.74%)明顯高于對照組(70.37%),而治療組患者治療復(fù)發(fā)率(7.41%)明顯低于對照組(25.93%),不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.4 硝呋太爾制霉素聯(lián)用甲硝唑 楊文娟[10]探討甲硝唑片聯(lián)合硝呋太爾制霉菌素陰道栓治療BV的臨床效果。將120例患者隨機(jī)分為研究組和對照組各60例,研究組采用硝呋太爾制霉菌素聯(lián)合甲硝唑進(jìn)行治療,對照組單用硝呋太爾制霉菌素進(jìn)行治療。結(jié)果對照組總有效率80.0%,研究組總有效率93.3%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。研究組起效時(shí)間(3±2)d,復(fù)發(fā)率11.7%;對照組起效時(shí)間(7±2)d,復(fù)發(fā)率33.3%。研究組患者起效時(shí)間較對照組顯著縮短,復(fù)發(fā)率較對照組顯著地降低,均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2.5 納米銀聯(lián)用微生態(tài)制劑 陳靜[11]采用納米銀與乳桿菌聯(lián)合治療BV。將130例復(fù)發(fā)性BV病例隨機(jī)分為A、B組各65例,A組采用納米銀治療,B組采用納米銀聯(lián)合乳桿菌治療。結(jié)果B組患者有效率明顯高于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);對兩組患者在治療后進(jìn)行半年隨訪,結(jié)果B組復(fù)發(fā)人數(shù)明顯少于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.3 硼酸(boric acid,BA) REICHMAN等[12]報(bào)道,外用BA旨在去除細(xì)菌生物被膜,以便硝基咪唑類藥物誘導(dǎo)和維持治療,作者創(chuàng)造了一個(gè)三階段方案,方法:先給予硝基咪唑口服,7 d,隨后陰道內(nèi)用BA 600 mg·d-1,共使用21 d,緩解期治療采用外用甲硝唑凝膠,每周兩次,共16周。結(jié)果共77例復(fù)發(fā)BV患者,其中58例完成了6次后續(xù)療效評價(jià)。7周和12周后的首次訪問治療結(jié)果,硝基咪唑和BA治愈率88%～92%。隨后治療后12,16,28周累計(jì)治愈率分別為87%,78%,65%。觀察36周后復(fù)發(fā)率50%。外用BA未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。復(fù)發(fā)BV三階段方案的臨床經(jīng)驗(yàn)值得借鑒。

2.4 臭氧 臭氧是一種強(qiáng)氧化劑,在一定濃度下能與細(xì)菌、病毒等微生物產(chǎn)生生物化學(xué)氧化反應(yīng)。能直接與細(xì)菌、病毒發(fā)生作用,破壞其細(xì)胞器和核糖核酸,使細(xì)菌的物質(zhì)代謝生長和繁殖過程受到破壞,導(dǎo)致細(xì)胞溶解死亡。朱紅艷[13]探討治療復(fù)發(fā)性BV的最佳方案。對700例復(fù)發(fā)性BV患者分別使用臭氧(臭氧沖洗陰道,并局部用藥)和米可定栓治療,結(jié)果表明在短期療效上,二者無明顯差異。但30,90 d后隨訪復(fù)查,治療組30 d后隨訪無復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為0;90 d隨訪2例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率5.88%。對照組30 d后隨訪100例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率33.33%;90 d后隨訪130例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率43.33%。治療組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.5 維生素C 維生素C能有效改善陰道內(nèi)酸性環(huán)境,抑制陰道各種致病微生物的生長,調(diào)整各種原因引起的菌群失調(diào),從而恢復(fù)陰道內(nèi)生態(tài)環(huán)境。為評價(jià)維生素C陰道片治療BV的有效性及安全性,PETERSEN等[14]進(jìn)行隨機(jī)雙盲安慰藥對照研究。研究對象為100例BV患者,隨機(jī)分為治療組(維生素C)50例,對照組(安慰藥)50例。1個(gè)療程20 d,其中連續(xù)用維生素C陰道片治療6 d,每日250 mg,睡覺前放入陰道。結(jié)果治療組治療后僅14.0%仍有感染癥狀,對照組為35.7%,兩組差異顯著。陰道分泌物中,治療組線索細(xì)胞消失率為79.0%,安慰藥組為53.0%;細(xì)菌消失率分別為77.0%和54.0%;乳酸桿菌再現(xiàn)率分別為79. 1%和53.3%;2組陰道pH均明顯降低。停止治療后1周,治療組陰道pH≥4.7者明顯低于對照組(16.3%比38.6%)。

張玉新等[15]探討維生素C治療BV的療效。將150例門診就診BV患者隨機(jī)分為3組,每組50例,A組給予甲硝唑,B組給予乳桿菌活菌膠囊,C組給予維生素C,觀察治療1周有效率,及停藥后1周、1個(gè)月復(fù)發(fā)率。治療1周后A、B、C組有效率分別是92.0%, 94.0%,90.0%,3組停藥后1周復(fù)發(fā)率分別是18.0%,14.0%,20.0%,停藥后1個(gè)月復(fù)發(fā)率分別是30.0%,32.0%,14.0%。

2.6 中藥治療 中藥可調(diào)節(jié)陰道內(nèi)優(yōu)勢菌,發(fā)揮其生物拮抗作用,從而達(dá)到重建陰道微生態(tài)平衡,且不良反應(yīng)小,繼發(fā)感染少,不易出現(xiàn)耐藥。朱劍文等[16]觀察口服并經(jīng)陰道給予獨(dú)一味膠囊對頑固性細(xì)菌性陰道病的療效。100例門診BV患者隨機(jī)分成兩組,治療組50例,口服獨(dú)一味膠囊3粒,tid,同時(shí)陰道后穹隆給予獨(dú)一味膠囊1粒,qod;對照組50例,口服甲硝唑片0.2 g,tid,同時(shí)陰道局部用甲硝唑栓,每次1粒,qod。治療組總有效率86.0%,對照組總有效率56.0%。

賈惠[17]采用復(fù)方沙棘籽油栓聯(lián)合甲硝唑片治療BV,將104例BV患者隨機(jī)分為治療組和對照組各52例,治療組每晚陰道內(nèi)放復(fù)方沙棘籽油栓1枚和甲硝唑片2片,對照組每晚陰道內(nèi)放甲硝唑片2片,7 d為1個(gè)療程,結(jié)果第1個(gè)療程結(jié)束后治療組與對照組總有效率分別為92.3%與76.9%,第2個(gè)療程總有效率分別為87.5%與77.3%。

3 討論

陰道是一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng),正常情況下,陰道內(nèi)各種微生物菌群之間相互制約,相互作用,相互依賴,共同維持微生態(tài)平衡。乳酸桿菌是陰道微生態(tài)系統(tǒng)中的優(yōu)勢菌,對維持陰道微生態(tài)系統(tǒng)平衡有重要作用。月經(jīng)期前后的陰道環(huán)境極不穩(wěn)定,極易受外界因素的影響而破壞陰道微生態(tài)平衡狀態(tài),故在此期間使用乳酸菌陰道膠囊來改善陰道微環(huán)境,使其達(dá)到平衡,有利于預(yù)防BV復(fù)發(fā)。應(yīng)用抗菌藥物聯(lián)合乳桿菌制劑預(yù)防BV復(fù)發(fā)是今后的研究方向,硼酸、硝呋太爾、臭氧、維生素C、中藥等也為BV治療增加了更多途徑。

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DOI 10.3870/yydb.2014.11.022

R978.1;R711

A

1004-0781(2014)11-1479-03

2013-08-16

2013-09-20

平成斌(1966-),男,湖北仙桃人,主任藥師,學(xué)士,主要從事臨床藥學(xué)工作。電話:027-68835024,E-mail:pingchengbin@126.com。