張鈺恒(綜述)，高 進(jìn)(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，呼和浩特 010059)

隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，人們對(duì)巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)的研究越來(lái)越全面。黃仕和等[1]的文獻(xiàn)報(bào)道，有學(xué)者在1932年觀察結(jié)核菌素誘導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)一種物質(zhì)可以抑制巨噬細(xì)胞移動(dòng)，30年后，由Bloom和Bennett發(fā)現(xiàn)了這種物質(zhì)是由活化的淋巴細(xì)胞分泌的，并將其命名為MIF。1993年，人們開(kāi)始對(duì)MIF的結(jié)構(gòu)及功能進(jìn)行研究。研究表明，MIF參與了包括炎癥、膿毒癥、腫瘤、血管和動(dòng)脈粥樣硬化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等在內(nèi)的一系列疾病的發(fā)病機(jī)制[2]。該文綜述了MIF的來(lái)源及分子作用機(jī)制，重點(diǎn)總結(jié)了MIF在紫癜性腎炎(henoch-schonlein purpura nephritis，HSPN)中的研究進(jìn)展，說(shuō)明了MIF在HSPN中的重要作用與價(jià)值。

1 MIF的結(jié)構(gòu)及來(lái)源

人MIF基因定位于第22號(hào)染色體(22q11.2)，由114個(gè)氨基酸殘基組成，全長(zhǎng)約為2119 bp，是相對(duì)分子質(zhì)量為12.5×103的非糖基化蛋白，其編碼區(qū)由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，是具有α鏈和β鏈組成的三維晶體結(jié)構(gòu)，與任何其他已知蛋白質(zhì)之間無(wú)明顯的同源性，不同種族MIF分子間氨基酸序列的同源性>80%，其中最高的為大鼠和小鼠MIF(只相差1個(gè)氨基酸)，而小鼠和人的MIF的同源性約90%[3]。MIF基因不屬于任何已知的細(xì)胞因子家族?，F(xiàn)在已知MIF在-173(G/C)、+254(T/C)、+656(C/C)處存在多態(tài)性位點(diǎn)，此外在-794處存在CATT(5-7)串聯(lián)重復(fù)序列[4]。在這些多態(tài)性位點(diǎn)中，以MIF-173(G/C)位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與疾病的關(guān)系最為密切。目前MIF-173(G/C)測(cè)到有3種基因型，分別是CC、GC和GG型。在MIF家族中有2個(gè)主要成員，分別是OfMIF和OfDDT，大多由肝臟細(xì)胞產(chǎn)生[5]。MIF源于真核生物，是由T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的強(qiáng)有力的前炎性細(xì)胞因子，是免疫和炎性反應(yīng)中的關(guān)鍵成分，而有些內(nèi)分泌系統(tǒng)組織(如下丘腦、垂體、腎上腺)及其他細(xì)胞(如內(nèi)皮細(xì)胞)也能分泌MIF，一個(gè)健康人血清中MIF正常水平為(0.056～9.56)×10-6g/L[6-7]。在正常腎組織中，僅在小部分腎小球壁層上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞以及少量腎小管上皮細(xì)胞有MIF的微弱表達(dá)，正常情況下，MIF均儲(chǔ)存在這些細(xì)胞的胞質(zhì)中，當(dāng)細(xì)胞受到脂多糖、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α、γ干擾素等因子刺激后而被釋放出來(lái)，發(fā)揮生物學(xué)作用。

2 MIF的分子作用機(jī)制

2.1激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)磷酸化級(jí)聯(lián)途徑：Ras→Raf→絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activation protein kinase，MAPK)→ERK，是細(xì)胞增殖的最常見(jiàn)途徑，此途徑有蛋白激酶A的參與[8]。Mitchell等[9]發(fā)現(xiàn)，MIF可快速并持續(xù)磷酸化激活ERK1/ERK2/MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而使處于生長(zhǎng)靜止期的NIH/3T3纖維母細(xì)胞活化增生。

2.2可能的膜受體 當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化及某些炎性反應(yīng)發(fā)生時(shí)，MIF可作為趨化因子CXC亞家族受體(CXC subfamily receptor，CXCR)2的非同源配體，CXCR2有CXCL1、CXCL8等配體，但MIF并不屬于CXC趨化因子配體家族；研究發(fā)現(xiàn)，MIF也可與CXCR4特異性結(jié)合；通過(guò)受體-配體特異性結(jié)合，MIF依靠巨噬細(xì)胞黏附于血管壁上，并隨著血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移而發(fā)揮作用[10]。

2.3抑制Jab1的活性 Jab1有促進(jìn)細(xì)胞炎性反應(yīng)發(fā)生的作用，當(dāng)MIF與Jab1相關(guān)區(qū)域特異性地結(jié)合后，可抑制其作用，且這種抑制與劑量有關(guān)。另外，MIF還可增強(qiáng)肝細(xì)胞、瘤細(xì)胞內(nèi)肝促紅素的表達(dá)，后者可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。由此，MIF對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)既有促進(jìn)又有抑制的作用[8]。

2.4上調(diào)Toll樣受體4的表達(dá) 在MIF基因缺失的小鼠，其體內(nèi)的巨噬細(xì)胞對(duì)脂多糖和格蘭陰性細(xì)菌反應(yīng)低下，細(xì)胞因子分泌減少，但對(duì)缺氧等刺激的反應(yīng)卻不受影響，這可能與MIF上調(diào)Toll樣受體4(Toll-like receptors 4，TLR-4)的表達(dá)有關(guān)，TLR-4有促進(jìn)巨噬細(xì)胞增生、釋放炎性因子的作用；MIF可通過(guò)上調(diào)TLR-4的表達(dá)，促使淋巴細(xì)胞對(duì)革蘭陰性菌的識(shí)別與清除，具有重要的天然免疫作用[11]。

2.5抑制由p53基因引起的凋亡 MIF可抑制p53引起的凋亡，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和生長(zhǎng)[12]。由巨噬細(xì)胞釋放的一氧化氮被認(rèn)為是MIF基因缺失促使巨噬細(xì)胞凋亡增加的最重要原因。MIF與一氧化氮的作用相反。MIF對(duì)p53的拮抗需要ERK1/ERK2、環(huán)加氧酶等系列的激活。研究發(fā)現(xiàn)，MIF對(duì)p53功能的抑制可以表現(xiàn)為長(zhǎng)期慢性炎癥容易發(fā)生癌變[13]。

2.6上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的功能 基質(zhì)金屬蛋白酶有降解作用并被認(rèn)為可導(dǎo)致類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者組織的降解。MIF通過(guò)一些細(xì)胞因子(如MIF-2等)上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，介導(dǎo)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者某些組織的降解，從而引發(fā)一些特異的組織病理改變。

2.7Ca2+通道作用途徑 在一項(xiàng)對(duì)于饑餓后48 h后的野生型小鼠和敲除MIF基因小鼠的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，MIF對(duì)于維護(hù)心肌收縮功能起著重要作用，可能原因?yàn)榘麅?nèi)Ca2+濃度的異常[14]。Ca2+濃度增高作為第二信使，進(jìn)一步引發(fā)一系列生理、病理反應(yīng)。

3 MIF的生物學(xué)作用

3.1參與免疫炎性反應(yīng) 不論在固有免疫、還是在適應(yīng)性免疫中都有MIF的參與，并且它是固有免疫的重要調(diào)節(jié)器。MIF是宿主炎性反應(yīng)不可缺少的成分，它可作為初始炎性因子促使白細(xì)胞介素(interleukin，IL)2、IL-6、IL-8、一氧化氮、前列腺素E2等炎性因子的產(chǎn)生，從而引發(fā)一系列的炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，MIF可能就是氧化應(yīng)激時(shí)分泌的因子中的一種，是一種重要的反應(yīng)蛋白[6]。

3.2促進(jìn)腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移 近年研究發(fā)現(xiàn)，MIF在原發(fā)性肺癌等癌細(xì)胞表達(dá)水平均比同類(lèi)非癌細(xì)胞中高，且MIF促進(jìn)腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移，提示MIF影響腫瘤嚴(yán)重程度及預(yù)后[15-16]。MIF可通過(guò)抑制p53基因活性而直接促腫瘤生成，50%以上的人類(lèi)腫瘤的發(fā)生與p53有關(guān)；另外，p53可激活MAPK家族成員及腫瘤血管生成促進(jìn)腫瘤增殖[17]。

3.3內(nèi)分泌作用 MIF是一種免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌細(xì)胞因子。MIF可促進(jìn)IL-1、IL-6和TNF-α的分泌，這些因子可激活丘腦-垂體-腎上腺軸。MIF的抗糖皮質(zhì)激素效應(yīng)也在大腦中起作用[18]。MIF可由一些內(nèi)分泌組織表達(dá)，其分泌方式與激素類(lèi)似，受下丘腦-垂體的控制，而糖皮質(zhì)激素也能調(diào)節(jié)它的合成與分泌。MIF與胰島素能同時(shí)從胰島素β細(xì)胞里釋放，可作為胰島素釋放的正向刺激劑，MIF在葡萄糖代謝和宿主糖代謝中起作用，可能與糖尿病和肥胖癥有關(guān)。

3.4其他作用 MIF還與細(xì)胞的分化、生長(zhǎng)和發(fā)育有關(guān)，在動(dòng)脈粥樣硬化和血管重構(gòu)發(fā)病中起重要作用，尤其是目前治療動(dòng)脈粥樣硬化斑塊時(shí)往往首選MIF作為治療靶點(diǎn)，MIF與成人呼吸窘迫綜合征、特異性皮炎、炎癥性腸病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、腎病和腎小球腎炎等疾病亦有關(guān)[15，19-20]。MIF是膿毒血癥的重要介質(zhì)。在損傷修復(fù)中，MIF的表達(dá)有增加趨勢(shì)，而應(yīng)用抗MIF抗體則可推遲損傷的愈合。

4 MIF在腎臟疾病中的發(fā)病機(jī)制

巨噬細(xì)胞是腎組織的主要浸潤(rùn)細(xì)胞，在腎臟疾病中的重要作用得到越來(lái)越多學(xué)者的重視[21]。MIF由巨噬細(xì)胞釋放，從而MIF與多種腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并且能夠估計(jì)患兒的預(yù)后[22]。國(guó)外學(xué)者通過(guò)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)相繼發(fā)現(xiàn)腎臟固有細(xì)胞，如腎小球系膜細(xì)胞、上皮細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞等也可產(chǎn)生MIF，且研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗MIF中和抗體干預(yù)可明顯減輕腎組織內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、腎臟病理?yè)p害及改善腎功能[23]。MIF介導(dǎo)腎臟疾病主要是通過(guò)吸引巨噬細(xì)胞在炎癥局部的浸潤(rùn)，抑制其移動(dòng)，使其增生、活化、分泌一些細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、一氧化氮，從而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腎臟損傷?；罨木奘杉?xì)胞也可以自分泌MIF，從而更進(jìn)一步加重腎組織內(nèi)炎性反應(yīng)[24]。MIF可抑制糖皮質(zhì)激素分泌，從而使得激素對(duì)某些細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-6、IL-8)生成的抑制作用有所減弱，加重腎損害。MIF也可刺激腎臟足細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1等促炎性因子，后者能促進(jìn)腎小球硬化，導(dǎo)致腎損害。

5 MIF與HSPN的關(guān)系

過(guò)敏性紫癜是一種以小血管炎為主要病變的血管炎綜合征，累及到腎臟出現(xiàn)血尿和(或)蛋白尿則稱(chēng)為HSPN，其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確[25]。

研究表明，巨噬細(xì)胞在腎小球的浸潤(rùn)增多及新月體形成是HSPN病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，通過(guò)研究人巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD68時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨病變程度的加重，HSPN患者腎小球和小管介質(zhì)內(nèi)的MIF的表達(dá)和浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞數(shù)明顯增加[26]。MIF在腎組織內(nèi)表達(dá)增加，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞聚集，進(jìn)而產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，引起局部組織的免疫炎癥損傷可能介導(dǎo)了HSPN的發(fā)生和進(jìn)展。并且，MIF的表達(dá)與HSPN的分級(jí)有很大關(guān)系。研究中還觀察到，HSPN患兒腎組織MIF蛋白水平與血清MIF水平呈明顯正相關(guān)，提示除腎小球系膜細(xì)胞及腎小管間質(zhì)細(xì)胞分泌MIF外，循環(huán)中也存在MIF，這表明臨床通過(guò)檢測(cè)外周血中MIF水平可了解腎組織MIF表達(dá)情況，同時(shí)，HSPN患兒腎MIF表達(dá)與24 h尿蛋白定量和尿.-乙酰-β-葡萄糖苷酶均呈顯著相關(guān)，更進(jìn)一步提示腎MIF可作為判斷病情的一項(xiàng)指標(biāo)，其上調(diào)表達(dá)可作為反映HSPN腎損害程度的指標(biāo)[27]。

MIF基因突變與HSPN的發(fā)生有關(guān)。MIF在-173(G/C)、+254(T/C)、+656(C/C)處存在多態(tài)性位點(diǎn)，MIF在-173位點(diǎn)正常位G，若發(fā)生突變，則由G轉(zhuǎn)換為C[4,6]。大量資料表明，健康人群該位點(diǎn)也會(huì)發(fā)生突變，突變類(lèi)型為GC、CC型。據(jù)研究顯示，HSPN的嚴(yán)重程度與MIF-173(G/C)的基因分型存在一定的關(guān)系，尤其是C等位基因可能是HSPN的易患基因，有研究顯示CC基因型的頻率在HSPN患兒中明顯增加[28-29]。也有研究發(fā)現(xiàn)突變純合子CC型僅見(jiàn)于HSPN組，單純HSP組及正常對(duì)照組中只檢出GG和GC型；攜帶C等位基因的HSPN患兒血清的MIF水平顯著高于不攜帶者，提示攜帶C等位基因的個(gè)體可能通過(guò)促進(jìn)MIF的高度表達(dá)，進(jìn)而增加HSPN的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[30]。在臨床上對(duì)HSPN患兒及早進(jìn)行基因檢測(cè)，將具有重要意義。國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，MIF-173G/C基因多態(tài)性與HSP及HSPN無(wú)明顯相關(guān)性；且根據(jù)哈迪-溫伯格平衡定律，在具有種族差異的HSPN患兒與正常對(duì)照組之間的MIF基因多態(tài)性也沒(méi)有明顯的偏差[31]。提示在內(nèi)蒙古地區(qū)，對(duì)于蒙族兒童與漢族兒童的MIF基因位點(diǎn)是否有差別也具有一定的研究性。

6 展 望

MIF是一個(gè)多效性細(xì)胞因子，是集細(xì)胞因子、神經(jīng)內(nèi)分泌激素和酶特性于一身的多效能蛋白分子[25]。MIF有調(diào)節(jié)先天性和獲得性免疫，誘導(dǎo)細(xì)胞因子、化學(xué)因子、黏附分子的產(chǎn)生，與糖皮質(zhì)激素相互作用等作用[26]。明確MIF的作用機(jī)制可有助于合理調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)。MIF作為目前唯一與糖皮質(zhì)激素相關(guān)的細(xì)胞因子，起抵抗糖皮質(zhì)激素的抗炎、免疫抑制作用，在免疫炎性疾病中，MIF也許可作為一個(gè)新的治療靶點(diǎn)[32]。而抗MIF干預(yù)治療及MIF互變異構(gòu)酶活性的小分子抑制物能否阻止HSPN的發(fā)生和進(jìn)展，值得進(jìn)一步探討[33]。MIF基因多態(tài)性與其他原發(fā)性和繼發(fā)性腎臟疾病的關(guān)系還有待繼續(xù)研究，以便更好地服務(wù)于臨床。

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