蔡 睿，卜俊國，許嘉俊(綜述)，鄭靜芬，張積仁，※(審校)

(1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬珠江醫(yī)院腫瘤中心，廣州 510282； 2.廣東省腫瘤靶向干預(yù)與防控研究院，廣東 清遠(yuǎn) 511500)

重金屬在體內(nèi)蓄積影響著細(xì)胞的正常生理功能，其可以引起DNA和蛋白質(zhì)的損傷以及構(gòu)象的改變，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期改變以及細(xì)胞癌變。由于重金屬其毒性很高，即使低水平的暴露也會(huì)對人體造成很大的損害，并且隨著環(huán)境污染的加劇，重金屬暴露也越來越多。因此，重金屬致癌也越來越受到人們的重視。目前，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)已將砷、鎘、鉻、鎳等多種重金屬列為人類致癌物質(zhì)。隨著對重金屬與癌癥關(guān)系的研究逐步深入，重金屬致癌的分子醫(yī)學(xué)研究受到廣泛的關(guān)注。該文重點(diǎn)討論重金屬鎘、砷、鉛、汞暴露及其致癌機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 鎘暴露及其致癌機(jī)制

世界衛(wèi)生組織的癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer,IARC)已公布的研究結(jié)果表明，鎘暴露可以導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[1]。瑞典于默奧大學(xué)職業(yè)與環(huán)境醫(yī)學(xué)部的Jin等[2]對鎘的毒理及生化代謝研究結(jié)果提示，環(huán)境污染中的鎘暴露進(jìn)入人體后，在體內(nèi)半衰期較長,將對人體產(chǎn)生較大的毒性效應(yīng)。Wang等[3]通過流行病研究表明，鎘暴露能增加患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)并可提高癌癥患者的病死率。美國國家癌癥研究機(jī)構(gòu)的國家環(huán)境健康科學(xué)研究所等統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，鎘暴露可引起乳腺癌、肺癌、前列腺癌以及胃腸道腫瘤[4-6]。鎘在環(huán)境中的分布非常廣泛，而其也被用于多種工業(yè)生產(chǎn)中，如合金的制作、染料的加工，以及電池的生產(chǎn)等。因此，其致癌機(jī)制的研究越來越受到重視。

基因組的穩(wěn)定性對維持細(xì)胞正常生理功能，保證正常的基因的復(fù)制、表達(dá)以及蛋白質(zhì)合成具有非常重要的作用。而鎘可能通過多種機(jī)制影響正常的生理活動(dòng)。鎘可以影響多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，Thévenod等[7]通過研究鎘對青蛙交感神經(jīng)元的影響，發(fā)現(xiàn)其可以肌醇多磷酸鹽的形成，增加細(xì)胞基質(zhì)內(nèi)自由鈣水平；Suszkiw等[8]研究表明，二價(jià)鎘離子可降低小鼠大腦鈣離子通道敏感性；Takiguchi等[9]研究鎘對DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性的影響發(fā)現(xiàn)，鎘可以影響DNA的甲基化。這些都可能是鎘誘導(dǎo)異常基因表達(dá)的原因。誘導(dǎo)DNA損傷后可引起細(xì)胞周期阻滯，基因突變，基因組的不穩(wěn)定性，從而引起細(xì)胞凋亡和細(xì)胞癌變。Joseph[10]通過已有研究得出，鎘引起癌癥的機(jī)制有很多，包括異?；虻谋磉_(dá)，抑制DNA損傷的修復(fù)，誘發(fā)氧化應(yīng)激，抑制細(xì)胞凋亡，而這些機(jī)制中氧化應(yīng)激起著核心作用。鎘通過氧化應(yīng)激可以引起DNA損傷，從而間接影響基因組的穩(wěn)定性。McMurray等[11]通過基因毒性研究表明，鎘不僅可以通過誘導(dǎo)活性氧類的產(chǎn)生，還可通過抑制DNA修復(fù)以及減弱細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽等抗氧化劑活性來破壞基因組的穩(wěn)定。在其致癌作用中，鎘抑制DNA修復(fù)的機(jī)制也發(fā)揮著非常重要的作用，Jin等[12]通過檢測細(xì)胞突變率表明，鎘在較低濃度時(shí)就能夠抑制錯(cuò)配修復(fù)，在酵母菌中，鎘暴露可以影響錯(cuò)配修復(fù)蛋白Msh2-Msh6(MutSα)和Msh2-Msh3(MutSβ)的活性，減少ATP水解以及Msh2-Msh6和Msh2-Msh3與DNA的結(jié)合。鎘暴露也影響核苷酸切除修復(fù)，Cleaver等[13]發(fā)現(xiàn)，其可以抑制著色性干皮病基因A(xeroderma pigmentosum A，XPA)，而這種蛋白可以識別DNA損傷位置，以及促進(jìn)其他修復(fù)蛋白的聚集。Hartmann等[14]用遷移率變動(dòng)分析法分析鎘對DNA修復(fù)損傷識別的影響發(fā)現(xiàn)，XPA有一種特有的四半胱氨酸鋅指節(jié)構(gòu)，在鎘中毒時(shí)DNA與XPA的結(jié)合能力明顯下降。Asmuss等[15]以哺乳動(dòng)物XPA蛋白為模型，發(fā)現(xiàn)鎘中毒時(shí)DNA與XPA結(jié)合能力明顯下降的原因可能是在鋅指節(jié)構(gòu)中鋅被鎘所取代造成的。Golovine等[16]通過對添加鋅后鎘暴露對X連鎖凋亡抑制蛋白表達(dá)的影響分析發(fā)現(xiàn)，鎘的毒性很大一部分是因?yàn)槠湓谏锓磻?yīng)中具有取代鋅的作用，而鋅是DNA、RNA、蛋白質(zhì)合成過程中一些酶的重要組成部分，鋅被取代后這些酶的活性便受到了影響。另外，Sa?d等[17]通過鋅治療鎘誘導(dǎo)的睪丸病理生理損傷研究證明，鋅可以減輕鎘的致癌作用。除此之外，Garrett等[18]通過對人近端小管細(xì)胞暴露于鎘的研究發(fā)現(xiàn)，一些原癌基因出現(xiàn)了過表達(dá)，如c-fos、c-myc、c-Jun，c-myc和c-Jun RNA等細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞由G0期向G1期過渡中發(fā)揮著重要作用，因此這些基因的過表達(dá)改變了正常的細(xì)胞周期。另外，Kortenkamp[19]研究認(rèn)為，鎘可以被看作一種刺激素類似物，與雌激素受體結(jié)合，模擬雌激素作用，而在長期的雌激素刺激下，乳腺癌發(fā)病率增加，這成為鎘引起乳腺癌的又一個(gè)重要原因。

2 砷暴露及其致癌機(jī)制

砷廣泛分布于環(huán)境中，在土壤、水、食物以及空氣中都有發(fā)現(xiàn)，其主要的存在方式是三價(jià)的亞砷酸鹽和五價(jià)的砷酸鹽。從1987年開始，砷就被IARC列為一類致癌物質(zhì)。Waalkes等[20]通過流行病研究顯示，低水平暴露于砷及其化合物可增加腎臟、膀胱、肝臟癌癥風(fēng)險(xiǎn)。長期飲用含有砷的水可增加皮膚癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而通過吸入的職業(yè)砷暴露，與肺癌有關(guān)[21]。與此同時(shí)，Su等[22]通過流行病研究發(fā)現(xiàn)，中國臺(tái)灣地區(qū)口腔癌發(fā)病率近年來明顯增加，可能與環(huán)境污染中的砷及其化合物有密切關(guān)系。對于陶瓷、玻璃制造，金屬提純冶煉，以及農(nóng)藥制造和應(yīng)用都會(huì)使人體暴露于高度砷污染的環(huán)境中。因此，越來越多的人致力于砷暴露引起癌癥發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的研究。

1999年Abernathy等[23]通過對砷流行病學(xué)以及生物動(dòng)力學(xué)多種研究，綜合得出砷的毒性與暴露劑量、頻率、持續(xù)時(shí)間、生物種類、年齡、性別以及個(gè)體易患性、基因、營養(yǎng)水平有關(guān)。雖然對于砷致癌的機(jī)制還不明確，但Miller等[24]提出了砷的9種砷致癌的可能機(jī)制：誘導(dǎo)染色體畸變、氧化應(yīng)激、改變DNA修復(fù)、轉(zhuǎn)變DNA甲基化形式、改變生長因子、增強(qiáng)細(xì)胞增殖、癌促作用、抑制p53表達(dá)以及基因放大作用。而隨著對砷致癌機(jī)制的研究越來越多，其致癌的多種機(jī)制被得到證明。二甲基砷酸(dimethylarsinic acid，DMA)是砷在體內(nèi)重要的代謝產(chǎn)物，也是砷對機(jī)體產(chǎn)生毒性的主要物質(zhì)。Wei等[25]研究表明，經(jīng)DMA處理的小鼠乳頭狀結(jié)節(jié)狀增生、乳頭狀癌以及移行細(xì)胞癌中周期蛋白D1的過表達(dá)說明砷可能通過干擾細(xì)胞周期誘發(fā)腫瘤癌變。但是,Ai等[26]發(fā)現(xiàn)，砷處理后的膽囊癌細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)卻又下降，兩者之間存在矛盾，有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。此外，Lehmann等[27]研究證實(shí)，砷同時(shí)通過抑制cdc25A細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)來減慢細(xì)胞S期的進(jìn)程。Wei等[25]在砷處理小鼠后還發(fā)現(xiàn)83%的乳頭狀結(jié)節(jié)狀增生，100%的乳頭狀癌和94%的移行細(xì)胞癌中可以發(fā)現(xiàn)環(huán)加氧酶2的表達(dá)。而環(huán)加氧酶2作為氧化應(yīng)激的分子標(biāo)記，說明DMA可以誘發(fā)活性氧類的產(chǎn)生而在其致癌過程中發(fā)揮重要作用。Gao等[28]通過電子順磁共振自旋捕獲技術(shù)證明砷處理后的細(xì)胞展現(xiàn)出明顯活性氧類和過氧化氫的提高，活性氧類的產(chǎn)生可能涉及到磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路的激活以及隨后缺氧誘導(dǎo)因子1和血管內(nèi)皮生長因子的誘導(dǎo)。多種基因毒性研究已經(jīng)表明，砷化合物可抑制DNA修復(fù)，通過改變細(xì)胞分化和細(xì)胞增殖[29]，誘導(dǎo)染色體畸變，姐妹染色單體互換[30-31]。Saleha等[32]通過堿性單細(xì)胞凝膠電泳實(shí)驗(yàn)證明，砷化合物可以誘導(dǎo)基因擴(kuò)增，抑制細(xì)胞有絲分裂，抑制DNA修復(fù)。Flora[33]在論述砷對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改變時(shí)提到其可以增加細(xì)胞的酪氨酸磷酸化，這一機(jī)制與細(xì)胞不可控性增長和癌癥的發(fā)生有密切關(guān)系。同時(shí)，Liu等[34]研究細(xì)胞對砷的反應(yīng)證明，砷是一種細(xì)胞外信號相關(guān)蛋白激酶，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1和激活蛋白1轉(zhuǎn)錄激活活性強(qiáng)有力的刺激物，同時(shí)可以誘導(dǎo)c-fos和c-Jun基因表達(dá)，這些原癌基因的激活在砷誘發(fā)細(xì)胞癌變的過程中發(fā)揮著同樣重要的作用。

3 鉛暴露及其致癌機(jī)制

目前，鉛及其化合物被IARC列為2B類致癌物。日常生活中的水和食物都可能受到鉛污染，而職業(yè)暴露多發(fā)生在冶煉鍛造、鉛電池生產(chǎn)和汽油添加劑的生產(chǎn)過濾中。美國毒物與疾病登記署公布研究結(jié)果表明，鉛是一種全身性毒物，其影響著神經(jīng)、造血、內(nèi)分泌、免疫、生殖、肝臟、腎臟等系統(tǒng)組織[35-36]。另外，Wang等[3]流行病研究發(fā)現(xiàn)，處在鉛暴露的環(huán)境中，心血管疾病和癌癥病死率增加。

Grover等[37]通過基因毒性研究表明，受鉛暴露的工人的口腔上皮細(xì)胞和外周血淋巴細(xì)胞中微核數(shù)量明顯增高,細(xì)胞中期的畸變頻率也明顯增高。另外，Roy等[38]通過基因毒性分析發(fā)現(xiàn)，醋酸鉛可以誘導(dǎo)基因突變，同時(shí)還可以誘導(dǎo)DNA損傷。但是，Wise等[39]實(shí)驗(yàn)表明，除了鉛的鉻酸鹽，鉛并沒有直接的基因毒性和DNA損傷效應(yīng)，然而鉛的鉻酸鹽所引起的毒性可能并不是由于鉛而是由于六價(jià)鉻所引起的。Hermes-Lima等[40]研究鉛與自由基間的關(guān)系表明，鉛中毒后通過產(chǎn)生活性氧類從而造成細(xì)胞損傷。Grover等[37]研究還發(fā)現(xiàn)，鉛可以使紅細(xì)胞中的氨基乙酰丙酸脫水酶減少，而尿液中5-氨基酮戊酸增多，從而氧化產(chǎn)生的自由基增多，引起DNA損傷。另外，Witkiewicz-Kucharczyk等[41]研究發(fā)現(xiàn)，鉛可以在取代一些DNA修復(fù)蛋白鋅指結(jié)構(gòu)中的鋅，而這些蛋白為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，鋅被取代后，減少這些蛋白與基因組DNA中的識別元件結(jié)合，說明鉛暴露所產(chǎn)生的后續(xù)反應(yīng)可能與基因表達(dá)有關(guān)。

4 汞暴露及其致癌機(jī)制

汞是一種具有強(qiáng)揮發(fā)性的元素，進(jìn)入大氣后又沉積下來，形成自然循環(huán)。汞暴露來源于各種工業(yè)生產(chǎn)，電器、油漆工業(yè)，測量儀器，農(nóng)業(yè)，牙科材料，以及化學(xué)工業(yè)。由于汞廣泛存在于環(huán)境中，人類、植物、動(dòng)物都不可避免地暴露于汞的一些形態(tài)，目前，汞被列為第三類致癌物質(zhì)。

汞暴露與其致癌作用仍然存在很大爭議。Ogura等[42]通過對人外周血的基因毒性研究證明，暴露于氯化汞的淋巴細(xì)胞微核率和不穩(wěn)定染色體畸變明顯增加，8-羥基脫氧鳥苷顯著高于對照組。8-羥基脫氧鳥苷與活性氧類的形成存在著密切關(guān)系，從而引起DNA損傷，而這可以成為癌癥發(fā)生的原因[43]。這些自由基的產(chǎn)生同時(shí)，可以誘導(dǎo)DNA修復(fù)，紡錘絲形成以及染色體分離相關(guān)蛋白質(zhì)的構(gòu)想發(fā)生改變。Inoue等[44]證明，無機(jī)汞在真核細(xì)胞系中可引起突變發(fā)生。汞的致癌性與其影響細(xì)胞間縫隙連接通訊有關(guān)。異常的細(xì)胞縫隙連接與癌癥的發(fā)生存在著密切的關(guān)系。盡管氯化汞可以提高細(xì)胞間隙蛋白的表達(dá)，但是其亞細(xì)胞毒性可以抑制細(xì)胞間隙連接的通訊[45]。而Piccoli等[46]通過汞的亞細(xì)胞毒性研究發(fā)現(xiàn)，其毒性是通過改變細(xì)胞內(nèi)氧化還原反應(yīng)速率以及蛋白激酶A、蛋白激酶C介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路引起線粒體內(nèi)活性氧類的蓄積及細(xì)胞間縫隙通訊異常。

5 小 結(jié)

綜合研究表明，重金屬，如砷、鎘、汞、鉛等廣泛存在于自然界，然而人們的生產(chǎn)活動(dòng)嚴(yán)重造成了重金屬污染。這些重金屬污染與癌癥的發(fā)生有著明顯的相關(guān)性。重金屬致癌機(jī)制的研究對于癌癥的預(yù)防、控制以及治療具有深遠(yuǎn)的意義。對于重金屬產(chǎn)生氧化應(yīng)激，取代蛋白質(zhì)中鋅以及原癌基因激活等具體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路仍有待進(jìn)一步研究。

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