黃 鵬(綜述)，常 實(shí)(審校)

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院普外科，長沙 410008)

甲狀腺腫塊越來越成為威脅人們生活質(zhì)量的疾病之一，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。傳統(tǒng)上甲狀腺腫塊的治療包括口服甲狀腺激素抑制療法及手術(shù)切除治療，然而口服甲狀腺激素療效并不理想，且不良反應(yīng)較多。但是，是否手術(shù)切除甲狀腺腫塊需要根據(jù)腫塊本身的性質(zhì)決定，并且手術(shù)治療存在風(fēng)險大、費(fèi)用高、瘢痕殘留影響美觀等不足,尤其是多發(fā)性腫塊,反復(fù)手術(shù)不僅給患者帶來極大的痛苦,也易帶來甲狀腺功能減退、聲音嘶啞、繼發(fā)性甲狀旁腺功能低下等更為嚴(yán)重的并發(fā)癥。近年來，超聲介導(dǎo)無水乙醇注射治療(percutaneous ethanol injection therapy,PEI)具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、價格低廉及不影響外觀等特征，廣泛應(yīng)用于多種甲狀腺腫塊的治療。PEI的主要原理是通過無水乙醇造成細(xì)胞脫水，從而使瘤體組織壞死、蛋白質(zhì)凝固變性及小血管栓塞,產(chǎn)生無菌性炎癥，使組織纖維化從而縮小甲狀腺結(jié)節(jié)的體積，達(dá)到治療效果[1]。

1 治療方法

患者采取平臥位，頸下墊枕頭將頭后伸，充分暴露頸前區(qū)，超聲操作者坐在病床的一側(cè)，穿刺操作者站在患者的頭側(cè)。常規(guī)消毒，超聲引導(dǎo)定位穿刺，用帶內(nèi)芯的22G腰穿針刺入囊腔或結(jié)節(jié)[2](也有用20 mL注射器針筒套上7號針頭[3])；拔出內(nèi)芯，抽盡囊內(nèi)液體(實(shí)性結(jié)節(jié)需回抽檢查有無回血)；注射0.5～1 mL麻醉劑麻醉整個區(qū)域，并且可以獲得一個清晰的針尖顯影；注入無水乙醇，注入量為抽出囊液量的1/4(治療甲狀腺實(shí)性包塊時注入量約為腺瘤體積的1/3)。注入的無水乙醇迅速擴(kuò)散形成一個高亮影并且很快消失；再次注入0.5～1 mL麻醉劑，拔出穿刺針前插入穿刺針內(nèi)芯可以防止乙醇沿針管反向擴(kuò)散引起不必要的痛苦，然后拔出穿刺針[3]。穿刺過程中，讓患者發(fā)聲，目的是在發(fā)生喉返神經(jīng)化學(xué)刺激時立即暫停治療。PEI治療結(jié)束后讓患者站立并局部壓迫3～5 min后再次消毒并用敷料覆蓋傷口，觀察20 min后方可離去。術(shù)后1周進(jìn)行復(fù)查，腫塊直徑<1 cm或消失為治愈；腫塊體積較治療前縮小>50%為有效；體積縮小<50%為無效[4]，效果不佳可以重復(fù)PEI治療。治療后需要長期隨訪觀察，隨訪通常在術(shù)后的3、6、12個月執(zhí)行，之后一年復(fù)查一次。隨訪內(nèi)容一般包括：結(jié)節(jié)的大小、血流信號、甲狀腺功能，甲狀旁腺激素及甲狀腺球蛋白水平。

2 常見并發(fā)癥

PEI治療甲狀腺腫塊是相對安全的，常見的并發(fā)癥包括：①疼痛，可放射至耳后，一般數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)癥狀消失，可能由穿刺及無水乙醇燒灼引起[4]；②出血及血腫，無水乙醇的蛋白凝固作用具有較好的止血效果，出血常因超聲引導(dǎo)不當(dāng)而損傷血管，或者患者本身正在服用某些抗凝藥物導(dǎo)致凝血功能異常；③一過性發(fā)音困難，注射后短時間內(nèi)結(jié)節(jié)體積增大壓迫喉返神經(jīng)或因無水乙醇泄露化學(xué)刺激喉返神經(jīng)引起，但都在3個月內(nèi)自己恢復(fù)或經(jīng)低劑量的潑尼松龍治療后恢復(fù)[5]；④膿腫，可能因?yàn)榇┐踢^程中無菌操作不當(dāng)；⑤Graves眼征，非常少見，有文獻(xiàn)報道3例無毒性甲狀腺結(jié)節(jié)經(jīng)PEI治療后出現(xiàn)Graves病，并且有1例發(fā)展為Graves眼征[6]。目前出現(xiàn)該并發(fā)癥的機(jī)制尚不明確，研究者推測可能是PEI治療時損傷了甲狀腺組織，促甲狀腺素受體蛋白等抗原物質(zhì)大量釋放，這些物質(zhì)激活了針對甲狀腺本身及眼眶內(nèi)軟組織的自身免疫炎性反應(yīng)，進(jìn)而引起Graves病和Graves眼征。綜上所述，治療前根據(jù)超聲圖像選擇合適病例、治療中根據(jù)超聲圖像確定乙醇注入量、注射后反復(fù)抽吸沖洗可以減少操作失敗及術(shù)后并發(fā)癥[7]。

3 PEI的應(yīng)用

3.1甲狀腺囊腫及假性囊腫 甲狀腺囊腫是常見的甲狀腺良性包塊，患者常因甲狀腺突然腫大或壓迫癥狀而就診。部分患者甲狀腺囊腫巨大，影響美觀。治療甲狀腺囊腫通常的方法是手術(shù)切除，但其創(chuàng)傷大，費(fèi)用高，易復(fù)發(fā)且并發(fā)癥多，并發(fā)癥如喉返神經(jīng)損傷、甲狀腺功能低下、手術(shù)瘢痕等[8]。

近年來，由于PEI可以有效減少囊性結(jié)節(jié)體積，復(fù)發(fā)率低，并發(fā)癥少，操作簡單及費(fèi)用低廉，國內(nèi)外越來越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用PEI治療甲狀腺囊腫及假性囊腫，且取得非常好的效果[9]。Jayesh等[10]為15例甲狀腺囊腫患者做了超聲引導(dǎo)PEI治療；術(shù)后隨訪3個月，發(fā)現(xiàn)4例(26.6%)囊腫完全消失，9例(60%)甲狀腺囊腫體積的縮小有顯著差異，只有2例囊腫體積未發(fā)生有意義的變化，這2例患者囊腫的體積>20 mL；所有的治療患者均未出現(xiàn)并發(fā)癥，因此認(rèn)為PEI對于治療體積<20 mL的甲狀腺囊腫安全有效，對于體積>20 mL的甲狀腺囊腫需要注射更多的無水乙醇,且需要更長的隨訪周期。Raggiunti等[5]對109例甲狀腺囊腫或假性囊腫患者行PEI治療，并進(jìn)行為期7年的隨訪，其中100例患者甲狀腺功能良好，7例出現(xiàn)潛在性的甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)，另外2例被證實(shí)為甲亢；PEI治療后12個月囊腫體積平均縮小82.6%(P<0.001),且有統(tǒng)計學(xué)意義，甲狀腺功能正常的囊腫體積縮小(87.7%)比甲亢者體積縮小(61.2%)更明顯；PEI治療后84個月囊腫體積平均縮小93.03%(P<0.001)；治療過程中2例患者發(fā)生無水乙醇泄露而出現(xiàn)短暫性的發(fā)音困難，其中1例由于在穿刺過程中有吞咽動作引起，并且在24 h內(nèi)完全恢復(fù)，另1例由于超聲引導(dǎo)不佳導(dǎo)致注射的乙醇向結(jié)節(jié)后方及下極甲狀腺泄露，化學(xué)刺激同側(cè)的喉返神經(jīng)引起嚴(yán)重的語言障礙，經(jīng)過15 d低劑量潑尼松龍治療后，損傷的喉返神經(jīng)和語音障礙在5個星期內(nèi)完全恢復(fù)。國內(nèi)應(yīng)用無水乙醇注射治療甲狀腺囊腫的報道也越來越多。有報道對39例共44個囊腫行PEI治療，有效率為94.87%(37/39),其中36例體積縮減率>90%，顯著有效率為92.31%(36/39)；無效的2例中1例因?yàn)槌鲅K止治療，另1例穿刺成功后無法抽出液體，考慮為膠凍樣液體后終止治療[11]。國內(nèi)研究報道中提到的術(shù)后并發(fā)癥也較少，僅幾例發(fā)生過出血，部分患者出現(xiàn)不同程度局部疼痛，無喉返神經(jīng)損傷、感染、窒息等并發(fā)癥發(fā)生[11]。通過觀察細(xì)針穿刺細(xì)胞涂片中的濾泡上皮細(xì)胞、染色背景、細(xì)胞多形態(tài)、核/質(zhì)比率、核仁形態(tài)、巨噬細(xì)胞、多核巨細(xì)胞及有絲分裂等對甲狀腺腺瘤或者囊腫患者PEI治療前后的細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)PEI治療前后僅多核巨細(xì)胞增加及在影像學(xué)上存在壞死組織的陰影，與其他的治療方式相比，如化學(xué)藥物治療或放射治療，PEI治療后并無異常的細(xì)胞學(xué)形態(tài)改變，因此證明PEI治療甲狀腺囊腫及假性囊腫是安全及有效的方法，并且對復(fù)發(fā)性甲狀腺囊腫安全有效[12]。

3.2孤立性良性甲狀腺結(jié)節(jié) 甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床極為常見的疾病，臨床發(fā)病率高達(dá)8%[13]。對于無毒性的孤立性良性甲狀腺結(jié)節(jié)的治療方法通常根據(jù)結(jié)節(jié)的大小及有無臨床癥狀而決定，包括內(nèi)科激素抑制治療和手術(shù)切除治療，內(nèi)科激素治療療效欠佳且易導(dǎo)致甲狀腺功能異常，現(xiàn)已逐步被淘汰。手術(shù)切除治療無論是局部切除還是腺葉切除都有較大的創(chuàng)傷，不易被患者所接受。近年來國內(nèi)外有研究報道，采用PEI治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)顯示出良好的治療效果[2,4,14-17]。最新的一項研究對27例患者的30個孤立性甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行PEI治療，結(jié)果16個結(jié)節(jié)體積縮小超過90%，2個結(jié)節(jié)體積縮小為50%～90%，5個結(jié)節(jié)體積縮小僅為10%～50%，另外7個結(jié)節(jié)體積未發(fā)生變化或僅有少量縮小，統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)PEI治療成功率與結(jié)節(jié)內(nèi)血流信號及回聲強(qiáng)度的變化有密切聯(lián)系，與結(jié)節(jié)的大小、囊性成分的比率、乙醇注入量及治療次數(shù)無關(guān)[16]。應(yīng)用彩色多普勒超聲發(fā)現(xiàn)在PEI過程中，豐富的血流會將已經(jīng)注入的無水乙醇沖洗掉。無水乙醇必須長時間停留在結(jié)節(jié)內(nèi)才能引起細(xì)胞脫水，使瘤體組織壞死、蛋白質(zhì)凝固變性及小血管栓塞，從而達(dá)到治療的效果，因此血流信號越強(qiáng)的結(jié)節(jié)PEI治療效果越差。所以，多普勒超聲提示為低血流信號的良性甲狀腺結(jié)節(jié)，PEI可以作為一線治療方法[16]。國內(nèi)有研究者對112例甲狀腺單發(fā)結(jié)節(jié)進(jìn)行PEI治療并長期隨訪，無論甲狀腺腺瘤是否有囊性變，無水乙醇治療均有顯著療效,且隨訪時間越長，結(jié)節(jié)縮小越明顯，其有效率及治愈率均增加[4]。在此研究中，術(shù)后有3例發(fā)生一過性聲音嘶啞且3個月內(nèi)均完全恢復(fù)，大部分患者注射過程中有局部疼痛，且可放射至耳后，一般數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)癥狀消失，未發(fā)生面部癱瘓、局部不適及大出血等并發(fā)癥[4]。研究證實(shí),采用超聲引導(dǎo)下無水乙醇局部注射治療單發(fā)性甲狀腺腺瘤,療效確切可靠,創(chuàng)傷小,并發(fā)癥少,便于推廣,為患者提供了一種有效的治療方法[18]。對于年老體弱不具備手術(shù)條件者,或擔(dān)心手術(shù)瘢痕影響美觀者,該方法不失為最佳選擇。如果PEI治療效果不理想而需手術(shù)者，不會增加手術(shù)治療的難度。

3.3分化良好類型甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā) 分化良好的甲狀腺癌在過去的數(shù)十年里一直呈逐步增長的趨勢。由于術(shù)后隨訪機(jī)制的改進(jìn)及甲狀腺球蛋白檢測，發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率也在增長。與其他類型的惡性腫瘤相比，甲狀腺癌預(yù)后較好，但是甲狀腺癌復(fù)發(fā)率高達(dá)30%(89/295)，且絕大部分在首次手術(shù)后10年內(nèi)復(fù)發(fā)，且在過去的50年內(nèi)復(fù)發(fā)率都相對穩(wěn)定[19]。傳統(tǒng)上對甲狀腺癌復(fù)發(fā)的治療包括觀察監(jiān)測、131I治療、手術(shù)切除復(fù)發(fā)區(qū)域、體外放射治療[8]。甲狀腺癌術(shù)后發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，通常主要的治療是131I治療，但是放射碘對于根除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無效。反復(fù)的頸部淋巴結(jié)探查是一項很困難的事情，手術(shù)增加了創(chuàng)傷及并發(fā)癥發(fā)生的概率，同時也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近些年，由于有很好的治療前景，PEI治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)在全球范圍越來越流行。Heilo等[20]對63例甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后患者的共109個淋巴結(jié)進(jìn)行了PEI治療，癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)經(jīng)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)涂片技術(shù)或檢測穿刺針沖洗液上的甲狀腺球蛋白水平而確診；109個淋巴結(jié)有46個位于Ⅵ區(qū)、3個位于Ⅶ區(qū)、37個位于Ⅳ區(qū)、11個位于Ⅲ區(qū)、4個位于Ⅴa區(qū)、3個位于Ⅴb區(qū)、3個位于Ⅱa區(qū)、1個位于Ⅱb區(qū)和1個位于咽旁；PEI治療后101個癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)有反應(yīng)(93%)，其中92個淋巴結(jié)完全消失(84%)，9個部分消失，另外有2個淋巴結(jié)沒有反應(yīng)、4個淋巴結(jié)病情有進(jìn)展，此研究未出現(xiàn)任何并發(fā)癥。也有報道將PEI作為分化良好類型甲狀腺癌切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)的補(bǔ)救治療[9]。長期的隨訪證據(jù)表明，PEI對于分化良好類型的甲狀腺癌的治療是安全和有效的。

3.4甲狀腺高功能腺瘤 甲狀腺高功能腺瘤是甲狀腺內(nèi)單發(fā)或多發(fā)的結(jié)節(jié)不依賴促甲狀腺激素(thyrotropin，TSH)自主分泌甲狀腺激素，從而引起甲亢癥狀的一類疾病。甲亢癥狀通常是輕度或者是中度的。由于病程緩慢，患者往往長期表現(xiàn)為正常的血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、血清游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)和低水平的TSH等邊緣甲亢癥狀。對于心律不齊或有心力衰竭的老年患者和甲亢風(fēng)險增加的年輕患者均應(yīng)早期治療。甲狀腺高功能腺瘤常規(guī)的治療包括放射碘治療和手術(shù)治療，兩者都有引起甲狀腺功能低下的風(fēng)險，手術(shù)治療還可能導(dǎo)致聲帶受損和甲狀旁腺功能低下。Tarantino等[21]對125例患者的127個甲狀腺高功能腺瘤進(jìn)行了PEI治療，并且對其長期療效進(jìn)行了隨訪和評估；125例患者腺瘤體積為1.2～90 mL(平均10.3 mL)，每例患者接受了1～11次PEI治療(平均3.9次)，治療效果根據(jù)術(shù)后超聲結(jié)果、核素掃描、FT3、FT4及TSH等結(jié)果進(jìn)行判定，隨訪9～144個月。結(jié)果，2例因疼痛終止治療，122例接受PEI治療的患者術(shù)后FT3、FT4及TSH全部正常；113例患者完全治愈(93%)，9例有部分殘余。并發(fā)癥的發(fā)生率為3.2%(2例暫時性的發(fā)音困難，1例血腫、1例膿腫)。隨訪過程中有4例分別在第12、18、18、48個月出現(xiàn)新的高功能腺瘤，但是目前所有的患者甲狀腺功能均正常，因此認(rèn)為PEI是治療甲狀腺高功能腺瘤安全和有效的方法，并且對于體積>30 mL的甲狀腺結(jié)節(jié)依然有效。

3.5甲狀旁腺瘤 也有報道將PEI技術(shù)應(yīng)用到一些不宜手術(shù)的甲狀旁腺瘤的治療[22]。甲狀旁腺瘤是引起原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的主要原因之一，臨床上通常表現(xiàn)為腎結(jié)石、骨痛、腹脹、惡心和疲乏軟弱等。雙相99Tcm-甲氧基異丁基異腈掃描的應(yīng)用將探查甲狀旁腺瘤的靈敏度和特異度分別上升至82%～100%及89%～100%[23]。雙側(cè)頸部探查手術(shù)一直是治療甲狀旁腺瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，但是在甲狀旁腺術(shù)后的復(fù)發(fā)、腺內(nèi)型甲狀旁腺瘤或患者臨床狀態(tài)不佳等情況時，手術(shù)治療相對困難。PEI可以縮小腺瘤的體積和緩解臨床癥狀，因而可以在手術(shù)條件不理想的時候代替手術(shù)治療[22]。Ahmad等[22]應(yīng)用雙相99Tcm-甲氧基異丁基異腈掃描確定甲狀旁腺位置后，在超聲定位下對左側(cè)單個甲狀旁腺瘤行PEI治療，結(jié)果瘤體顯著縮小，從21.1 mm×13.7 mm縮小至20.6 mm×10.3 mm，血清鈣水平從4.49 mmol/L降到2.12 mmol/L(正常標(biāo)準(zhǔn)2.03～2.54 mmol/L),甲狀旁腺激素從9.69×105pg/L降至3.11×105pg/L[正常標(biāo)準(zhǔn)(0.16～0.87)×105pg/L]，血流信號也明顯減少。

盡管術(shù)前定位及術(shù)中監(jiān)測甲狀旁腺激素提高了手術(shù)的成功率，但是復(fù)發(fā)和持續(xù)過高的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)仍然不可避免。有報道將PEI應(yīng)用于復(fù)發(fā)性或持續(xù)性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者行甲狀旁腺次全切除后的治療[24]。研究中49例經(jīng)過次全切除手術(shù)或再次手術(shù)后復(fù)發(fā)性或持續(xù)性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者進(jìn)行PEI治療，甲狀旁腺激素<3.0×105pg/L視為治療成功，并將PEI治療前后的骨密度改善情況及并發(fā)癥進(jìn)行比較，結(jié)果復(fù)發(fā)組中89.3%(25/28)治療成功，持續(xù)組中95.2%(20/21)治療成功。并發(fā)癥表現(xiàn)為低鈣血癥，復(fù)發(fā)組比持續(xù)組更為常見[24]。綜上所述，無論是哪種類型的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，只要能夠被超聲檢測到，PEI治療都可以取得滿意的治療效果，PEI治療結(jié)合次全切除術(shù)是治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)最佳的組合。

4 結(jié)語與展望

PEI可以有效減少甲狀腺結(jié)節(jié)體積，具有復(fù)發(fā)率低，并發(fā)癥少及美觀等優(yōu)點(diǎn)，且操作簡單，所以在甲狀腺腫塊治療中的應(yīng)用值得關(guān)注。由于在門診即可執(zhí)行，因此不需要住院，節(jié)省了大量費(fèi)用，PEI已經(jīng)成為治療甲狀腺囊腫及假性囊腫非常有效的方法。近年來，PEI在甲狀腺腫塊上的應(yīng)用研究已經(jīng)取得了可喜的進(jìn)展，應(yīng)用范圍越來越廣，不僅可以用于甲狀腺良性結(jié)節(jié)或冷結(jié)節(jié)[25-26]，也可以用于甲狀腺惡性腫塊復(fù)發(fā)的治療，甚至有應(yīng)用于甲狀旁腺瘤的治療。隨著隨訪時間的延長，PEI治療甲狀腺腫塊的優(yōu)劣會慢慢被發(fā)現(xiàn)，因此把握好PEI治療的適應(yīng)證，掌握好PEI治療的核心，才可以更好地發(fā)揮PEI治療的優(yōu)勢，使患者獲得更好的治療效果，達(dá)到最終治愈的目標(biāo)。

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