金玉,曾繁典,譚詩云

(1.武昌理工學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院,武漢 430223;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系,武漢 430030;3.武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化科,武漢 430060)

具抑酸和消化道黏膜保護(hù)作用的H2受體拮抗藥拉呋替丁

金玉1,曾繁典2,譚詩云3

(1.武昌理工學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院,武漢 430223;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系,武漢 430030;3.武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化科,武漢 430060)

拉呋替丁是一種具有抑酸和消化道黏膜保護(hù)作用的特殊組胺H2受體拮抗藥,該藥通過拮抗組胺H2受體等抑制胃酸分泌,對組胺H2受體的阻斷能力是傳統(tǒng)組胺H2受體拮抗藥的2～85倍,抑酸作用強(qiáng)而持久,可持續(xù)抑制胃酸、胃蛋白酶的基礎(chǔ)分泌、夜間分泌及四肽胃泌素、烏拉膽堿、胃擴(kuò)張等刺激因素引起的胃酸分泌。拉呋替丁可激活辣椒素敏感傳入神經(jīng),介導(dǎo)降鈣素基因相關(guān)肽、生長抑素和一氧化氮釋放增加,從而抑制胃酸分泌,增加胃黏膜血流量,促進(jìn)黏膜上皮再生,促進(jìn)黏液分泌,進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)消化道黏膜,抵御攻擊性因素(鹽酸、乙醇、膽汁、非甾體抗炎藥、化學(xué)治療藥等)對黏膜的損傷,促進(jìn)潰瘍愈合,提高愈合質(zhì)量,防止?jié)儚?fù)發(fā)。拉呋替丁自2000年上市以來已被用于防治消化性潰瘍、急(慢)性胃炎、應(yīng)激性潰瘍、胃食管反流病、幽門螺桿菌感染以及癌癥化療并發(fā)癥等疾病和癥狀。拉呋替丁tmax僅0.8 h,起效快,不良反應(yīng)少而輕,非CYP2C19代謝,與氯吡格雷很少發(fā)生相互作用。

拉呋替丁;組胺H2受體拮抗藥;潰瘍,消化性;胃黏膜保護(hù)

消化性潰瘍(peptic ulcer,PU)、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)等酸相關(guān)疾病主要采取增強(qiáng)黏膜防御因子、消弱胃酸等攻擊因子的方法予以治療。常用藥物有質(zhì)子泵抑制藥(proton pump inhibitors,PPIs)和組胺H2受體拮抗藥(histamine H2receptor antagonists,H2RAs)。PPIs因抑制胃壁細(xì)胞泌酸終靶點(diǎn)H+-K+-ATP酶被認(rèn)為比H2RAs具有更好的抑酸效果而受青睞,H2RAs則因價(jià)格低廉而在基層醫(yī)院和非處方藥市場受歡迎。

PPIs經(jīng)過臨床廣泛使用后,暴露出的安全性問題不容忽視。①夜間酸突破:夜間腹痛,不利于潰瘍愈合;②腸道細(xì)菌入侵,微生態(tài)破壞,易腹瀉;③患胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加;④影響維生素C、維生素B12、鈣離子(Ca2+)等營養(yǎng)物質(zhì)吸收;⑤細(xì)胞色素P450同工酶2C19 (CYP2C19)代謝藥物相互作用問題:PPI與氯吡格雷聯(lián)合使用增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。國家食品藥品監(jiān)督管理局于2013年5月31日發(fā)布第55期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào),要求警惕PPI的骨折、低鎂血癥風(fēng)險(xiǎn)以及與氯吡格雷的相互作用[3]。

拉呋替丁(lafutidine)是日本Fujirebio和Taiho公司聯(lián)合開發(fā)的一種抗消化性潰瘍藥。筆者在本文綜述拉呋替丁的藥理藥效和上市以來國內(nèi)外公開報(bào)道的文獻(xiàn)使用情況,同時(shí)討論拉呋替丁不同臨床適應(yīng)證中替代PPIs使用的可能性。

1 拉呋替丁的藥理藥效

1.1 抑制胃酸分泌作用 拉呋替丁主要通過拮抗組胺H2受體抑制胃酸分泌,此外還通過激活辣椒素敏感傳入神經(jīng)(capsaicin sensitive afferent nerve,CSAN),介導(dǎo)降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)、生長抑素釋放等非組胺H2受體途徑抑制胃酸分泌[4-5]。拉呋替丁抑酸作用強(qiáng)而持久,對組胺H2受體的阻斷能力是傳統(tǒng)組胺H2受體拮抗藥的2～85倍,可持續(xù)抑制胃酸、胃蛋白酶的基礎(chǔ)分泌、夜間分泌及四肽胃泌素、烏拉膽堿、胃擴(kuò)張等刺激因素引起的胃酸分泌。抑制夜間基礎(chǔ)胃酸分泌是H2RAs的傳統(tǒng)優(yōu)勢,而白天抑酸效果被認(rèn)為不及PPIs,研究證明,拉呋替丁白天抑酸效果與雷貝拉唑和蘭索拉唑相當(dāng)[6-7]。

1.2 消化道黏膜保護(hù)作用 拉呋替丁通過激活CSAN,介導(dǎo)CGRP、生長抑素和一氧化氮(NO)的釋放,增加胃黏膜血流量,促進(jìn)黏膜上皮再生,促進(jìn)黏液分泌,發(fā)揮保護(hù)消化道黏膜(胃黏膜、腸黏膜、食道黏膜),抵御攻擊因子(胃酸、酒精、膽汁、非甾體抗炎藥、化學(xué)治療等)對黏膜的損傷,促進(jìn)潰瘍愈合,提高愈合質(zhì)量,防止?jié)儚?fù)發(fā)[8-14]。

2 拉呋替丁的臨床應(yīng)用

2.1 治療PU 馮其麟等[15]的研究表明,拉呋替丁聯(lián)合奧美拉唑治療非甾體抗炎藥引起的PU的療效優(yōu)于單用奧美拉唑。將67例患者按就診先后順序隨機(jī)分成兩組,治療組34例,采用拉呋替丁(10 mg,bid,餐后或睡前服用)+奧美拉唑(20 mg,qd,餐前服用)治療;對照組33例,單用奧美拉唑治療。療程均為4周。兩組患者臨床總有效率分別為97.06%和75.75%,治療組明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)。兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬對照研究[16]證明:餐后服用拉呋替丁治療十二指腸潰瘍可有效促進(jìn)潰瘍愈合,改善患者臨床癥狀。將符合標(biāo)準(zhǔn)的入選患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為拉呋替丁組(111例)和法莫替丁組(109例)。拉呋替丁組給予拉呋替丁片10 mg及法莫替丁模擬片1片,bid,早晚餐后口服;法莫替丁組給予法莫替丁片20 mg及拉呋替丁模擬片1片,bid,早晚餐后口服。連續(xù)服用4周。觀察治療后潰瘍愈合及臨床癥狀緩解情況。法莫替丁組痊愈率為35.78%,拉呋替丁組51.35%。法莫替丁組愈合率77.98%,拉呋替丁組79.28%。法莫替丁組臨床有效率94.50%,拉呋替丁組91.89%。兩組患者總體療效、愈合率及臨床有效率比較,均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但拉呋替丁組痊愈率明顯高于法莫替丁組(P＜0.05)。兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

改善潰瘍愈合質(zhì)量是防止?jié)儚?fù)發(fā)的有效方法。一項(xiàng)隨機(jī)、對照、多中心研究[17]證實(shí):拉呋替丁改善胃潰瘍愈合質(zhì)量顯著優(yōu)于法莫替丁。80例患者隨機(jī)接受拉呋替丁10 mg或法莫替丁20 mg,bid,12周。采用消化內(nèi)鏡檢查潰瘍愈合率和使用染料對照觀察潰瘍扁平型瘢痕比例。拉呋替丁組胃潰瘍愈合率為92.1% (共40例,失訪2例,潰瘍愈合35例),法莫替丁組為94.7%(失訪2例,潰瘍愈合36例),潰瘍形成扁平型瘢痕的比例,拉呋替丁組為68.4%(26/38),顯著高于法莫替丁組(42.1%,16/38,P=0.021)。

2.2 治療GERD 研究表明,拉呋替丁可顯著改善GERD患者食管內(nèi)pH和燒心癥狀。24例患者接受安慰藥(2周)和拉呋替丁10 mg(bid,4周)治療,監(jiān)測24 h胃食管內(nèi)的pH,23例完成研究。使用拉呋替丁后食管內(nèi)pH＜4的時(shí)間百分比下降顯著,從3.07%下降至1.17%。胃內(nèi)pH＞3的總體時(shí)間百分比顯著增加,從26.6%到56.5%后,白天從22.7%增加至51.0%,夜間從34.6%至67.2%。拉呋替丁可增加胃食管內(nèi)pH,顯著改善燒心等癥狀[18]。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照研究[19]證實(shí):拉呋替丁可明顯改善GERD患者燒心癥狀,具有較高的治愈率。根據(jù)洛杉磯分類法經(jīng)內(nèi)鏡診斷為A或B級的447例GERD患者隨機(jī)接受拉呋替丁(20 mg·d-1)、法莫替丁(40 mg·d-1)或安慰藥治療(療程8周)。拉呋替丁組治愈率為71.0%(115/162),法莫替丁組為61.4% (86/140),安慰藥組為9.7%(14/145)。拉呋替丁優(yōu)于安慰藥,與法莫替丁相當(dāng)。與安慰藥相比,拉呋替丁可顯著改善燒心癥狀。

2.3 治療應(yīng)激性潰瘍(stress ulcer,SU) SU是機(jī)體受各種內(nèi)、外因素刺激產(chǎn)生的急性胃黏膜病變,伴隨黏膜血流減少、黏膜防御機(jī)制破壞、胃酸和胃蛋白酶分泌增加等病理生理改變,進(jìn)而發(fā)生急性消化道潰瘍出血,不及時(shí)處理可引起穿孔,危及生命。陳新艷等[20]的研究證實(shí),與法莫替丁相比,使用拉呋替丁可促進(jìn)患者潰瘍面更快愈合,縮短出血時(shí)間,減少住院時(shí)間。作者提示,患者出現(xiàn)SU的原發(fā)病癥時(shí),在對癥處理之外,應(yīng)盡早預(yù)防性使用拉呋替丁,以緩解其消化道潰瘍癥狀,出現(xiàn)SU引起的出血后,除了給予止血、胃黏膜保護(hù)藥外,也應(yīng)及時(shí)加用拉呋替丁以縮短其出血和促進(jìn)潰瘍愈合,從而改善預(yù)后。

2.4 治療消化不良 經(jīng)驗(yàn)性PPIs和H2RAs一直是治療消化不良(原因待查)的傳統(tǒng)方法。一項(xiàng)研究證明,拉呋替丁治療待查消化不良的效果優(yōu)于雷貝拉唑[21]。一項(xiàng)隨機(jī)、開放、對照研究比較了二者的療效。236例中度消化不良(7分制GOS量表評分≥4)患者入選該研究,所有入選者隨機(jī)接受拉呋替丁10 mg和雷貝拉唑20 mg(qd,4周)的治療。194例患者進(jìn)入最終結(jié)果分析。4周治療結(jié)束后,拉呋替丁和雷貝拉唑?qū)ΠY狀的緩解率分別是89.90%和65.26%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01),對癥狀的解除率分別是70.71%和25. 26%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。兩種藥物耐受良好。拉呋替丁尤其適合于基層消化不良(原因待查)患者。另一項(xiàng)研究[22]也證實(shí)拉呋替丁對待查消化不良患者腹痛十分有效。

2.5 治療幽門螺桿菌(H.pylori,Hp)感染 H2RAs是否可替代PPIs治療Hp感染,一直存在爭議。薈萃分析表明,拉呋替丁三聯(lián)與蘭索拉唑三聯(lián)治療Hp感染一樣安全有效[23]。

一項(xiàng)研究[24]比較了拉呋替丁、蘭索拉唑與克拉霉素和阿莫西林三聯(lián)在Hp根除治療中的有效性。463例感染Hp的消化性潰瘍患者被隨機(jī)分成4組,分別接受①拉呋替丁(20 mg,bid)+克拉霉素(500 mg, bid)+阿莫西林(1 000 mg,bid)7 d(拉呋替丁7 d組)或②拉呋替丁三聯(lián)14 d(拉呋替丁14 d組)③蘭索拉唑(30 mg,bid)+克拉霉素(500 mg,bid)+阿莫西林(1 000 mg,bid)7 d(蘭索拉唑7 d組)或④蘭索拉唑三聯(lián)14 d(蘭索拉唑14 d組)。比較4組Hp根除率、藥物依從性和不良反應(yīng)。全病例分析(ITT)中,服用拉呋替丁Hp根除率,7 d組為76.5%,14 d組為78. 2%;服用蘭索拉唑Hp根除率,7 d組為76.9%,14 d組為80.4%。脫落病例除外后的剩余病例分析(PP分析)中:服用拉呋替丁Hp根除率,7 d組為81.6%, 14 d組為82.2%;服用蘭索拉唑Hp根除率,7 d組為82.0%,14 d組為85.9%。7 d或14 d的療程未影響根除率,各組不良反應(yīng)發(fā)生率和停藥率相似,拉呋替丁組和蘭索拉唑組潰瘍治愈率和癥狀緩解率相似。研究結(jié)果表明,拉呋替丁、蘭索拉唑與克拉霉素和阿莫西林三聯(lián)對Hp的根除一樣安全有效,可作為一種新的治療選擇。

2.6 防治癌癥化療引起的并發(fā)癥 婦科惡性腫瘤患者使用紫杉醇類藥物可引起周圍神經(jīng)病變。初步研究表明,拉呋替丁對惡性腫瘤患者因使用紫杉醇類藥物所引起的周圍神經(jīng)病變具有較好的療效[25]。20例患者每天口服拉呋替丁20 mg,療效顯著和良好者達(dá)45%(95%CI 25.8%～65.8%)。用藥期間未觀察到拉呋替丁相關(guān)不良反應(yīng)。

MATSUMURA等[26]報(bào)告了一例經(jīng)拉呋替丁治療的75歲女性胃癌患者由紫杉醇引起的周圍神經(jīng)病變的成功案例。該患者從2007年12月開始,因腹膜擴(kuò)散對替吉奧(S-1)[80 mg·(m2)-1,第1～28/42 d]治療效果不佳,該患者接受了紫杉醇[80 mg·(m2)-1,第1,7,14/ 28 d]的二線化療方案。2個(gè)療程后,CT顯示腹膜擴(kuò)散完全緩解。但與此同時(shí),周圍神經(jīng)病變同時(shí)出現(xiàn),到第6個(gè)療程時(shí),病情加重至3級。從第7個(gè)療程開始,使用拉呋替丁(10 mg·d-1),治療周圍神經(jīng)病變,治療14 d后恢復(fù)到1級。拉呋替丁的治療直到2008年7月,停用拉呋替丁時(shí)周圍神經(jīng)病變保持在1級。

研究證明,拉呋替丁治療癌癥化療所致口腔炎效果良好,有利化療繼續(xù)[27]。3例胃腸癌患者,因使用氟尿嘧啶類藥物替吉奧(S-1)單獨(dú)或與其他抗癌藥物聯(lián)合化療引起的口腔炎。傳統(tǒng)的口腔黏膜治療,如曲安奈德或別嘌呤醇并未緩解口腔炎,但經(jīng)拉呋替丁治療后好轉(zhuǎn)。同時(shí)使用拉呋替丁繼續(xù)化療,3例患者無一例再次發(fā)生口腔炎。

3 安全性

3.1 不良反應(yīng) 國內(nèi)外文獻(xiàn)及研究資料顯示,本品臨床使用安全性較好。一項(xiàng)含1 287例患者的研究中有32例不良反應(yīng),占總數(shù)的2.5%,2例便秘,22例為肝功能等實(shí)驗(yàn)室檢查值異常[28]。該藥國內(nèi)自2008年上市以來,尚未發(fā)現(xiàn)超出說明書的嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。

3.2 毒性研究 遺傳毒性:細(xì)菌誘變實(shí)驗(yàn)、小鼠微核實(shí)驗(yàn)結(jié)果陰性。生殖毒性:①大鼠妊娠前及妊娠早期給藥:拉呋替丁對動物交配、受孕能力及胎仔無影響;②大鼠和家兔胚胎器官形成期給藥:未發(fā)現(xiàn)拉呋替丁對分娩、哺育有影響及對胎仔的致畸性;③大鼠圍產(chǎn)期給藥:拉呋替丁對母鼠分娩、哺育及胎仔無影響。致癌性:小鼠連續(xù)給藥78周,大鼠連續(xù)給藥104周的致癌實(shí)驗(yàn)結(jié)果為陰性[29-30]。

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DOI 10.3870/yydb.2014.07.014

R975

A

1004-0781(2014)07-0891-04

2013-07-16

2013-08-25

金玉(1977-),女,湖北武漢人,講師,碩士,研究方向:消化疾病、腫瘤治療機(jī)制。電話:027-81652974,E-mail:563488260@qq.com。