齊家娟，王 婷，王 璇，王潤南，李樹安*，張珍明，趙紅博

(1.中國礦業(yè)大學(xué)化工學(xué)院，江蘇 徐州 221116；2.江蘇省海洋資源開發(fā)研究院，江蘇 連云港 222005)

喹啉醛化合物是氮雜環(huán)中非常重要的一類化合物，具有抗菌、殺菌、抗病毒等生物活性。2-甲基-8-羥基喹啉-5-甲醛和2-甲基-8-羥基喹啉-5-磺酸均為重要的有機(jī)合成中間體[1]，8-羥基喹啉衍生物中含有活潑的羥基，可以與多種金屬離子進(jìn)行配位制備有機(jī)電致發(fā)光器件和設(shè)計(jì)pH熒光探針[2-3]。傳統(tǒng)制備2-甲基-8-羥基喹啉-5-甲醛主要是通過Reimer-Tiemann 反應(yīng)、氯甲基化或氧化反應(yīng)的方法得到[4-7]，但反應(yīng)生成5位和7位兩種異構(gòu)體，每個(gè)異構(gòu)體的收率低且難分離[8]。

筆者研究了2-甲基-8-羥基喹啉、水合氯醛和濃硫酸發(fā)生縮合反應(yīng)得到2-甲基-5-(α-羥基-β-三氯)-8-羥基喹啉(Ι)和2-甲基-8-羥基喹啉-5-磺酸(Ⅱ)；Ⅰ在堿性條件下水解得到2-甲基-8-羥基喹啉-5-甲醛(Ⅲ)的新方法。該合成方法操作簡單，采用性質(zhì)穩(wěn)定、低毒的水合氯醛代替氯仿，避免了氯仿的見光分解和產(chǎn)生大量廢液和焦油，硫酸作溶劑和催化劑得到的縮合產(chǎn)物主要是5-位異構(gòu)體，同時(shí)聯(lián)產(chǎn)2-甲基-8-羥基喹啉-5-磺酸，產(chǎn)物易于分離純化，反應(yīng)式如下。

(Ⅱ)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

2-甲基-8-羥基喹啉(工業(yè)品，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98.0%)；其他所用試劑均為市售分析純試劑。

Brucker TENSOR 37型傅里葉紅外光譜儀(KBr壓片)，德國布魯克公司；Bruker-400 MHz ARX400核磁型共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo))，瑞士布魯克公司；PE2400-Ⅱ元素分析儀，美國鉑金埃爾默儀器有限公司；Agilent Technologies 6230 TOF LC-MS，Dual AJS ESI檢測器，EI離子源。

1.2 2-甲基-8-羥基喹啉和水合氯醛的水解

在溫度≤10 ℃，向三口燒瓶中依次加入25 mL 98%的濃硫酸，15.9 g(0.1 mol)2-甲基-8-羥基喹啉和19.8 g(0.12 mol)水合氯醛。在室溫下攪拌使固體溶解，然后加熱到80 ℃反應(yīng)10 h。將反應(yīng)產(chǎn)物倒入600 mL冰水中有亮黃色的結(jié)晶物析出，過濾,得到亮黃色結(jié)晶物和濾液A。將亮黃色結(jié)晶物和1 mol/L的醋酸鈉水溶液加熱回流2 h，冷卻、抽濾得黃色固體和濾液B。將黃色固體再和5%的鹽酸加熱回流2 h，冷卻、抽濾得鹽酸鹽固體，然后在1 mol/L的醋酸鈉回流2 h，冷卻后抽濾得橙黃色固體粗品(Ⅰ)19.1 g；用氫氧化鈉中和濾液A至pH=5，析出黃色固體，抽濾得到Ⅰ′。將Ⅰ′和Ⅰ合并，用25%的醋酸重結(jié)晶，得到橙黃色固體16.7 g，收率為54.8%。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濾液B，殘余液用鹽酸酸化，抽濾，固體用水重結(jié)晶，烘干至恒重得(Ⅱ),收率23%，

1.3 2-甲基-8-羥基喹啉-5-甲醛(Ⅲ)的合成

稱取8 g Ⅰ加入到400 mL 0.35 mol/L氫氧化鉀甲醇溶液中，回流反應(yīng)7 h，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，殘余液溶解在100 mL水中，用醋酸酸化得到4.5 g的黃色固體。黃色固體依次用5%的鹽酸、醋酸鈉水溶液洗滌，抽濾得2.1 g粗品Ⅲ，粗品Ⅲ用乙醇重結(jié)晶，得到橙黃色固體Ⅲ 1.32 g，收率為26.9%。

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)構(gòu)表征

化合物Ⅰ。 在140 ℃由橙黃色晶體變成無色晶體，175～180 ℃無色晶體溶解。HPLC-MS (m/z)：305.99(M+1)。 元素分析 C12H10Cl3NO2(%): C 47.01,H 3.29,N 4.57; 實(shí)驗(yàn)值C 47.09,H 3.21,N 4.50。 IR，σ/cm-1: 3 417 (O—H)；3 001,2 935 (C—H)；1 575,1 423 (C=C)；1 083 (酚羥基上C—O)；1 013 (叔碳原子上C—O)。1H NMR (400 MHz,CDCl3)，δ: 8.527～8.505 (d,J=8.8 Hz,1H),7.903～7.883 (d,J=8.0 Hz,1H),7.391～7.369 (d,J=8.8 Hz,1H),7.213～7.193(d,J=8.0 Hz,1H),5.914(s,1H),2.730(s,3H)。

化合物Ⅱ。 m.p.315～317 ℃。HPLC-MS (m/z): 240.03(M+1); 元素分析 C10H9NO4S(%): C 50.20,H 3.79,N 5.85;實(shí)驗(yàn)值C 50.23,H 3.75,N 5.89。 IR，σ/cm-1): 3 433 (O—H)；1 099,991 (磺酸基的特征峰)；1 578,1 412 (C=C)。1H NMR (400 MHz,DMSO)，δ: 9.628～9.606 (d,J=8.8 Hz,1H),8.025～8.005(d,J= 8.0 Hz,1H),7.997～7.975 (d,J=8.8 Hz,1H),7.324～7.304 (d,J=8.0 Hz,1H),2.974 (s,3H)。

化合物Ⅲ。 m.p.147～148 ℃(文獻(xiàn)值[7]143～145 ℃)。HPLC-MS(m/z):188.06(M+1)。元素分析 C11H9NO2(%): C 70.58,H 4.85,N 7.48; 實(shí)驗(yàn)值 C 70.65,H 4.79,N 7.54。 IR，σ/cm-1: 3 346 (O—H)；2 833,2 738 (甲?；鵆—H)；1 683,1 667 (C=O)；1 563 (C=N)；1 515 (Ar)；1 333 (甲酰基δC—H倍頻)。1H NMR (400 MHz,CDCl3)，δ: 10.099 (s,1H,CHO),9.529～9.507 (1H,d,J=8.8 Hz),7.921～7.901 (d,1H,J=8.0 Hz),7.518～7.496 (d,1H,J=8.8 Hz),7.265～7.219 (t,1H,J=8.8 Hz),2.751 (s,3H,CH3)。

2.2 水合氯醛用量對產(chǎn)物Ⅰ收率的影響

按實(shí)驗(yàn)部分的反應(yīng)條件，考察水合氯醛用量對產(chǎn)物Ⅰ收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 水合氯醛用量對產(chǎn)物Ⅰ收率的影響

由表1可知：產(chǎn)物Ⅰ收率隨水合氯醛和2-甲基-8-羥基喹啉摩爾比大于1.2∶1后將不再增大。水合氯醛和8-羥基喹啉摩爾比小于1∶1時(shí)，會(huì)產(chǎn)生雙喹啉縮合物，即α,α,α-三氯乙烷-β,β-二(2-甲基-8-羥基喹啉)，因此，水合氯醛和2-甲基-8-羥基喹啉最佳摩爾比為1.2∶1。

2.3 反應(yīng)條件對產(chǎn)物Ⅰ、Ⅲ收率的影響

2.3.1硫酸用量

保持其他條件不變，考察硫酸用量對產(chǎn)物Ⅰ收率的影響，結(jié)果見圖1。

圖1 硫酸用量產(chǎn)物Ⅰ收率的影響

由圖1可見：硫酸最佳用量為25 mL，硫酸既是縮合的催化劑，又是反應(yīng)的溶劑，當(dāng)加入硫酸15或20 mL時(shí)，原料不能完全溶解，加入30 mL硫酸時(shí)收率增加不明顯；硫酸加入量為35 mL時(shí)，收率反而有所降低，可能是由于硫酸過多導(dǎo)致磺化產(chǎn)物增多的緣故。

2.3.2反應(yīng)溫度

保持其他條件不變，考察反應(yīng)溫度對產(chǎn)物Ⅰ收率的影響，結(jié)果見圖2。

圖2 反應(yīng)溫度對產(chǎn)物Ⅰ收率的影響

由圖2可見：隨著反應(yīng)溫度的增加，產(chǎn)物Ⅰ的收率先增加后降低，當(dāng)反應(yīng)溫度為80 ℃，產(chǎn)物Ⅰ的收率達(dá)到最大值。這可能是由于溫度過低，反應(yīng)進(jìn)行緩慢，導(dǎo)致產(chǎn)物Ⅰ收率不理想，而反應(yīng)溫度高于80 ℃后，在酸性條件下有利于磺化反應(yīng)，導(dǎo)致副產(chǎn)物2-甲基-8-羥基喹啉-5-磺酸大量生成，從而造成產(chǎn)物Ⅰ的收率下降，故反應(yīng)最佳溫度應(yīng)為80 ℃。

2.3.3反應(yīng)時(shí)間

保持其他條件不變，考察反應(yīng)時(shí)間對產(chǎn)物Ⅰ和產(chǎn)物Ⅲ收率的影響，結(jié)果見圖3和圖4。

圖3 反應(yīng)時(shí)間對產(chǎn)物Ⅰ收率的影響

由圖3和圖4可見：產(chǎn)物Ⅰ、產(chǎn)物Ⅲ收率先隨反應(yīng)時(shí)間增長而增加，而后隨時(shí)間的延長而減少。這可能是由于反應(yīng)時(shí)間越長，副反應(yīng)越多的緣故。產(chǎn)物Ⅰ最佳反應(yīng)時(shí)間是10 h，產(chǎn)物Ⅲ 最佳反應(yīng)時(shí)間是7 h。

2.4 KOH甲醇溶液濃度對產(chǎn)物Ⅲ收率的影響

在8 g Ⅰ和KOH甲醇溶液回流反應(yīng)7 h條件下，考察KOH甲醇溶液的濃度對產(chǎn)物Ⅲ收率的影響，結(jié)果如表2所示。

表2 KOH甲醇溶液的濃度對產(chǎn)物Ⅲ收率的影響

由表2可見：產(chǎn)物Ⅲ收率先隨KOH甲醇溶液濃度的增大而增加，當(dāng)濃度為0.35 mol/L時(shí)產(chǎn)物收率最大；當(dāng)濃度繼續(xù)增大時(shí)收率反而減少，這可能是堿濃度增加時(shí)，生成的醛基進(jìn)一步水解得到羧基；當(dāng)堿濃度太低時(shí)，不能水解成醛基，因此，該反應(yīng)KOH甲醇溶液的最佳濃度為0.35 mol/L。

3 結(jié) 論

a.以2-甲基-8-羥基喹啉為原料，經(jīng)縮合、水解反應(yīng)合成了2-甲基-8-羥基喹啉-5-甲醛，聯(lián)產(chǎn)2-甲基-8-羥基喹啉-5-磺酸，并且對反應(yīng)條件進(jìn)行了工藝優(yōu)化。

b.與Reimer-Tiemann 反應(yīng)相比，該法選擇性好，主要產(chǎn)物在5-位，減小了產(chǎn)物分離難度，通過溶劑回收再利用降低了廢液排放。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Khalil Z H,Yanni A S,Khalaf A A,et al.Synthesis an application of some 1-[8-hydroxy-5-(or 7)-quionlinyl] alkylidene-substituted heterocycles as bactericides,fungicides and bio regulators[J].Bull Chem Soc Japan,1988,62(4):1345-1347.

[2] Jiang X H,Wang B D,Yang Z Y,et al.8-Hydroxyquinoline-5-carbaldehyde schiff-base as a highly selective and sensitive Al3+sensor in weak acid aqueous medium[J].Inorg Chem Commun,2011,14:1224-1227.

[3] 方晴,曾和平,張衛(wèi)民,等.二 {2-{2-{9-乙基-6-[2-(8-羥基喹啉-2-基) 乙烯基] 咔唑-3-基} 乙烯基}-8-羥基喹啉} 鋅配合物的合成與熒光光譜特性[J].有機(jī)化學(xué),2008,28(5): 814-818.

[4] Meyers A,Weck M.Design and synthesis of Alq3-functionalized polymers[J].Macromolecules,2003,36(6): 1766-1768.

[5] Fiedler H.Synthese von methyl-8-hydroxy-chinolin-aldehyden[J].Archiv der Pharmazie,1960,293(6): 609-621.

[6] Zeng H P,Ouyang X H,Wang T T,et al.Synthesis,crystal structure,and prediction of hole mobilities of 2,7′-ethylenebis (8-hydroxyquinoline)[J].Crystal growth & design,2006,6(7): 1697-1702.

[7] 張培全,曾和平.5-[2-(8-羥基喹啉-2-基) 乙烯基]-2-甲基-8-羥基喹啉的合成,抗氧化活性及促進(jìn)鼠骨髓間質(zhì)干細(xì)胞增殖的研究[J].有機(jī)化學(xué),2008,28(6): 1035-1039.

[8] 齊家娟,邵棟,趙紅博,等.喹啉甲醛衍生物的合成技術(shù)進(jìn)展[J].化工時(shí)刊,2012,26(10): 33-36.