劉丹丹，王耀先， 趙干卿

(平頂山學(xué)院，河南 平頂山 467002)

Henry反應(yīng)又稱(chēng)Nitro-Aldol反應(yīng)，是由Henry等[1]于1895年發(fā)現(xiàn)的，是指在堿催化下硝基烷烴對(duì)醛或者酮的羰基進(jìn)行1,2-加成反應(yīng)，可以生成β-硝基醇化合物。官能團(tuán)富集的硝基醇產(chǎn)物可以通過(guò)多種轉(zhuǎn)化得到各種用途的化合物，如通過(guò)還原可得到氨基醇，脫硝基可以得到醇，脫水可以得到硝基烯烴，氧化可以得到硝基酮等(見(jiàn)圖1)[2-3]。

圖1 Henry反應(yīng)以及β-硝基醇產(chǎn)物的各種轉(zhuǎn)化

1992年，Sasai等[4]報(bào)道了第一例不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)，之后各種類(lèi)型的催化體系不斷出現(xiàn)，獲得了很高的產(chǎn)率、對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性[5-8]。我國(guó)科學(xué)家曾對(duì)催化不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)做過(guò)總結(jié)[9-12]，但針對(duì)其在手性藥物合成中的應(yīng)用未見(jiàn)報(bào)道，本文對(duì)此進(jìn)行了闡述。

1 醛的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)

1.1 醛和硝基甲烷的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)

Sasai等[13]將手性聯(lián)萘酚配合鑭鋰雙金屬催化劑A應(yīng)用到(S)-普蔡洛爾(propranolol)的合成當(dāng)中，從1-萘基保護(hù)的羥基乙醛出發(fā)，通過(guò)和硝基甲烷的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)，再將硝基還原成氨基，一鍋法在丙酮中N-異丙基化。(S)-普蔡洛爾在化療中作β-受體阻斷藥，用于治療心率不齊，心絞痛等，它比其(R)-異構(gòu)體的活性高98倍，可大大減少藥物使用量，減輕肝臟的代謝負(fù)荷。隨后，按類(lèi)似的方法，將直接購(gòu)買(mǎi)的4-羥基吲哚，經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)，制備了一種血管舒張藥(S)-心得樂(lè)(Propranolol)[14]。

Sasai等又從天然氨基酸L-苯丙氨酸出發(fā)，制備了手性的氨基醛，還是用聯(lián)萘酚配合鑭系金屬催化其和硝基甲烷反應(yīng)，得到了HIV蛋白酶抑制劑KNI-227和KNI-272的重要中間體[15](見(jiàn)圖2)。

圖2 (S)-普蔡洛爾，(S)-心得樂(lè)以及

采用類(lèi)似的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)作為關(guān)鍵步，Corey等[16]，使用金雞納堿衍生的季銨鹽催化劑B也實(shí)現(xiàn)了HIV蛋白酶抑制劑安潑那韋的合成。

2002年Trost[17]將基于天然脯氨酸的雙核鋅催化劑C應(yīng)用到β腎上腺素受體激動(dòng)劑藥物(-)-地諾帕明和(-)-阿佈他明的合成中，從保護(hù)的羥基苯甲醛出發(fā)，得到R-型產(chǎn)物，經(jīng)過(guò)后續(xù)還原，?；?，還原，脫保護(hù)等多步反應(yīng)，即得到預(yù)期產(chǎn)物。

圖3 安潑那韋的合成

圖4 (-)-地諾帕明和(-)-阿佈他明的合成

四川大學(xué)的Feng等[18]用Salen還原亞胺得到的二仲胺Salan配體D配合三氟甲基磺酸亞銅，直接催化3-羥基苯甲醛和硝基甲烷反應(yīng)，得到硝基醇后再鈀碳加氫還原制備得到了(S)-去甲苯福林(圖5)。

圖5 (S)-去甲苯福林的合成

中科大Wang等[19]從4-羥基苯甲醛直接出發(fā)，在脯氨酸衍生的手性配體E的促進(jìn)下，實(shí)現(xiàn)了水相中硝基甲烷反應(yīng)，然后再催化氫化得到 (S)-章魚(yú)胺，再和阿魏酸縮合，得到 (S)-阿魏?；卖~(yú)胺(圖6)。

Savoia等[20]將大環(huán)配體用于催化4-Boc保護(hù)的羥基苯甲醛和硝基甲烷反應(yīng)，然后還原得到氨基醇，再和丙酮還原胺化，最后用氯化氫甲醇溶液脫Boc保護(hù)，同時(shí)氨基成鹽，得到 (R)-N-異丙基甲新福林鹽酸鹽。

White等[21]發(fā)展了一種橋環(huán)Salan配體催化的Henry反應(yīng)，成功應(yīng)用到β受體阻斷藥，抗高血壓藥：(S)-托利洛爾，(S)-莫普洛爾以及(S)-普蔡洛爾的合成中。

圖6 (S)-阿魏?；卖~(yú)胺的合成

圖7 異丙基甲新福林鹽酸鹽，(S)-托利洛爾，(S)-莫普洛爾以及 (S)-普蔡洛爾的合成

Lu等[22]將鷹爪豆堿銅鹽配合物催化的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)成功應(yīng)用到 (R)-沙美特羅(一種β2促效劑、擴(kuò)張支氣管作用，可以控制支氣管哮喘發(fā)作癥狀) 的全合成中。

圖8 (R)-沙美特羅的合成

圖9 (S)-咪康唑和(S)-甲磺胺心定的合成

2008年，Blay等[23]開(kāi)發(fā)出一類(lèi)氨基吡啶樟腦配體F，用于催化2,4-二氯苯甲醛和硝基甲烷反應(yīng)，合成了抗菌藥 (S)-咪康唑。Blay等[24]又從對(duì)甲磺酰胺基苯甲醛出發(fā)，和硝基甲烷反應(yīng)合成得到β受體阻滯藥(S)-甲磺胺心定。

華中科技大學(xué)的Gong等[25]將L-脯氨酸和天然樟腦進(jìn)行組合，開(kāi)發(fā)出一類(lèi)手性二仲胺的配體G，將其應(yīng)用到銅催化不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)當(dāng)中，來(lái)制備合成(S)-腎上腺素和去甲腎上腺素的重要中間體(S)-2-氨基-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇。

圖10 (S)-2-氨基-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇的合成

1.2 醛和硝基乙烷的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)

除了最常見(jiàn)的硝基甲烷外，硝基乙烷的Henry反應(yīng)也逐漸被關(guān)注。由于其產(chǎn)物具有兩個(gè)手性中心，所以反應(yīng)過(guò)程中對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性都需要很好的控制，才能得到單一的產(chǎn)物。

Shibasaki等一直致力于雙(多)金屬中心催化劑的設(shè)計(jì)合成以及在不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)中的應(yīng)用。2008年他們改進(jìn)了傳統(tǒng)的Salen配體，在水楊醛苯環(huán)上多引入一個(gè)酚羥基，研制了第二代雙金屬催化劑H。配合金屬鈀和鑭，成功實(shí)現(xiàn)了硝基乙烷的高anti選擇性Henry反應(yīng)，并且應(yīng)用到 β2-腎上腺素抑制劑，利托君(羥芐羥麻黃堿)鹽酸鹽和β3-腎上腺素抑制劑的合成當(dāng)中[26]。之后他們又開(kāi)發(fā)了第三代雙金屬催化劑I。這是基于氨基酸和含氟氨基苯酚以及含氟羥基苯甲酸的二酰胺類(lèi)配體，配合釹和鈉，實(shí)現(xiàn)了多相催化硝基乙烷的高anti選擇性Henry反應(yīng)，反應(yīng)選擇性得到提升，ee值和dr值都大幅提高。催化劑可以簡(jiǎn)單離心沉淀，經(jīng)過(guò)洗滌回收使用。用1%(摩爾分?jǐn)?shù))的催化劑即可催化50 g的醛和硝基乙烷反應(yīng)合成 β3-腎上腺素抑制劑[27]。

最近，他們又將第三代催化體系用到默克公司的臨床三期降膽固醇藥物Anacetrapib的全合成當(dāng)中[28]。

Wang等[29]從正十六烷基醛出發(fā)，直接和硝基乙烷反應(yīng)，非常簡(jiǎn)便地合成了從大西洋海哈 (Spisula polynyma) 中提取的一種具有抗腫瘤活性藥物 (+)-Spisulosine ES285。

Ooi等[30]從天然纈氨酸出發(fā)，制備了季鏻鹽催化劑J，可以有效催化硝基乙烷的高anti選擇性Henry反應(yīng)。然后他們把醛底物拓展到炔醛，成功合成了一種從斐濟(jì)海綿體Xestospongia的代謝物中提取的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，同時(shí)具有廣譜抗寄生蟲(chóng)活性和抗菌活性的藥物(2S,3R)-(+)-Xestoaminol C和首個(gè)不影響中樞神經(jīng)的抗生素藥物(-)-2-epi-Codonopsinine和(-)-Codonopsinine。

圖11 (-)-利托君，β3-腎上腺素抑制劑以及

圖12 (+)-Spisulosine ES285的合成

圖13 (+)-Xestoaminol C,(-)-2-epi-Codonopsinine和(-)-Codonopsinine的合成

1.3 醛和其他硝基烷烴的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)

除了上述商業(yè)上可以購(gòu)買(mǎi)的硝基烷烴，人們還研究一些官能團(tuán)化的硝基烷烴的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)，并應(yīng)用于藥物分子的合成當(dāng)中。

Shibasaki等于1992年最早報(bào)道第一代聯(lián)萘酚鑭鋰催化不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)之后，又對(duì)催化劑進(jìn)行改進(jìn)，在萘上引入取代三乙基硅炔基，用于催化硝基乙醇的反應(yīng)，獲得高的對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性，并成功應(yīng)用到蘇式-二氫(神經(jīng))鞘胺醇 (Threo-dihydrosphingosine) 的合成當(dāng)中[31]。

2012年，他們又改變了第三代催化劑中氨基酸的構(gòu)型，用于催化4-硝基1-丁烯的anti選擇性Henry反應(yīng)，合成治療流行性感冒的藥扎那米韋[32]，反應(yīng)過(guò)程中有少量的1,4-加成副產(chǎn)物生成。

圖14 蘇式-二氫(神經(jīng))鞘胺醇和扎那米韋的合成

Barua等[33]利用Shibasaki第一代聯(lián)萘酚配合鑭系金屬催化劑催化芐基保護(hù)的羥基乙醛和硝基芐的直接不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)，用于重要抗癌藥紫杉醇側(cè)鏈的合成。

圖15 紫杉醇側(cè)鏈的合成

2012年，Johnston等[34]使用Evens的Box配體催化3,5-二氟苯甲醛和溴代硝基甲烷的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)，經(jīng)過(guò)多步轉(zhuǎn)化，成功實(shí)現(xiàn)了可以治療阿爾茨海默氏病的γ-分泌酶的有效抑制劑LY411575的合成。

圖16 LY411575的合成

2 其他底物的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)

2.1 酮酸酯的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)

2006年，Deng等[35]開(kāi)發(fā)了一類(lèi)基于天然金雞納堿的有機(jī)小分子催化劑K，成功實(shí)現(xiàn)了有機(jī)催化α-酮酸酯和硝基甲烷的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)。進(jìn)一步將產(chǎn)物進(jìn)行衍生化，可以得到α-甲基半胱氨酸化合物，這是治療HIV感染的先導(dǎo)天然化合物(mirabazoles 和thiangazole)的重要中間體。

最近，Cossy等[36-37]用Deng的催化體系，催化了3,4-二氯苯基酮酸酯和硝基甲烷的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)，并用于一種可以治療精神分裂癥的藥物神經(jīng)激肽的拮抗劑受體SSR 241586的合成。

2.2 酮酰胺(靛紅)的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)

新墨西哥大學(xué)Wang等[38]開(kāi)發(fā)了一種小分子L用來(lái)催化靛紅和硝基甲烷的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)，并且經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化成功合成了植物抗菌素(S)-(-)-Spirobrassinin (Scheme 18)。

圖17 α-甲基半胱氨酸化合物和SSR 241586的合成

圖18 (S)-(-)-Spirobrassinin的合成

2.3 亞胺的不對(duì)稱(chēng)雜-Henry反應(yīng)

羰基化合物和伯胺縮合脫水即可合成亞胺化合物，由于其性質(zhì)和羰基較為相近，是一類(lèi)非常好的親電試劑。亞胺和硝基烷烴的加成即為雜-Henry反應(yīng), 其產(chǎn)物經(jīng)過(guò)還原可以得到手性鄰二胺化合物[39-40]。

日本的Takemoto等[41]開(kāi)發(fā)了一類(lèi)基于環(huán)己二胺的叔胺硫脲類(lèi)雙功能有機(jī)小分子催化劑，可以有效促進(jìn)Boc保護(hù)的亞胺和硝基烷烴的不對(duì)稱(chēng)雜-Henry反應(yīng)，并且成功應(yīng)用到神經(jīng)激肽受體拮抗劑(+)-CP-99,994的合成中。

Johnston等[42]從亞胺和硝基芐的不對(duì)稱(chēng)雜-Henry反應(yīng)出發(fā)，經(jīng)過(guò)多步轉(zhuǎn)化得到小分子抗癌新藥p53-MDM2的有效抑制劑(-)-Nutlin-3。

Wang等[43]則從三氟甲基環(huán)狀酮亞胺出發(fā)，和硝基烷烴反應(yīng)，經(jīng)過(guò)多步轉(zhuǎn)化合成得到了抗HIV藥物DPC 083。

圖19 (+)-CP-99,994, (-)-Nutlin-3以及DPC 083的合成

3 結(jié) 語(yǔ)

由于不對(duì)稱(chēng)Henry用途廣泛，近年來(lái)，此領(lǐng)域吸引了國(guó)內(nèi)外眾多化學(xué)家的關(guān)注。各種催化體系，包括金屬和有機(jī)小分子，都得以建立，有性催化劑還可用于手性藥物分子的合成，取得了較好的結(jié)果。未來(lái)不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)應(yīng)用于手性藥物的工業(yè)化生產(chǎn)，將會(huì)是不對(duì)稱(chēng)藥物合成的研究熱點(diǎn)。

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