張君儒，姚 瑋

1.河北省黃驊市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 黃驊 061100;2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院

胃癌是嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)腫瘤。胃癌發(fā)病率高，盡管采用多學(xué)科協(xié)作治療模式取得了一定的治療效果，但仍有40%～80%患者術(shù)后不能幸免于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，術(shù)后腫瘤仍是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[1]，探討加味四逆瀉心湯預(yù)防胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取河北省黃驊市人民醫(yī)院2009年1月－2012年1月收治的參照《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》[2]診斷為胃癌，行胃癌根治術(shù)后患者。并參照國(guó)家衛(wèi)生部及藥監(jiān)局頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]辨證為肝胃不和，兼有郁血痰患者入選。排除胃癌術(shù)前經(jīng)臨床及影像學(xué)檢查均被排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;胃癌根治術(shù)后成功，擴(kuò)大手術(shù)及姑息性手術(shù)未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā);胃癌根治術(shù)后成功，但中醫(yī)辨證不符合肝胃不和，兼有郁血痰癥;有明顯兼夾證候或(和)合并癥者;排除轉(zhuǎn)移性胃癌、胃潰瘍、萎縮性胃炎、消化道出血、肝癌等其他消化性疾病;妊娠或哺乳婦女，過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過(guò)敏者。

1.2 分組 52例患者隨機(jī)分為處理組和對(duì)照組。處理組26例，男16例，女10例，年齡36～78歲，平均年齡(59.6±11.2)歲;對(duì)照組26例，男15 例，女11例，年齡34～75歲，平均年齡(57.2±13.4)歲。病理分期:處理組Ⅰ期1例，Ⅱ期9例，Ⅲ期11例，Ⅳ期3例，分期不詳2例;對(duì)照組分別為1例、7例、12例、4例、2例;病理組織學(xué)類型:處理組中-高分化腺癌9例，低分化腺癌5例，黏液腺癌7例，印戒細(xì)胞癌1例，未分化腺癌2例，混合型2例;對(duì)照組分別為10例、6例、6例、2例、1例和1例。兩組性別、年齡、病理類型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 方法

1.3.1 化療:所有患者術(shù)后FOLFOX4方案治療:奧沙利鉑 (L-OHP)85 mg/m2靜脈滴注，化療第1天;亞葉酸鈣(CF)200 mg/m2靜脈滴注，化療第1～2天;5-氟尿嘧啶 (5-FU)400 mg/m2靜脈滴注，第1～5天。每2周重復(fù)，4周為1個(gè)周期，至少連用2個(gè)周期。

1.3.2 處理組:在化療基礎(chǔ)上服加味四逆瀉心湯水煎劑。主藥物組成:柴胡9 g、白芍12 g、枳實(shí)12 g、半夏10 g、干姜 12 g、黃芩 12 g、黃連 5 g、黨參 12 g、炙甘草12 g、大棗8 g。酌情加味。上諸藥加水煎服。處理組自術(shù)后第3周恢復(fù)正常飲食時(shí)開(kāi)始服用，每日1劑水煎服，共20付，休息2周后隔日1付再服20付;術(shù)后第2年服20付;術(shù)后第3年服20付。有不良反應(yīng)則停藥3 d后再服。服藥總量不足10付者排除。期間復(fù)查辨證施治，主藥不變。

1.3.3 血漿指標(biāo)檢測(cè):兩組每例均于清晨6:00抽取空腹靜脈血;檢測(cè)癌胚抗原及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。術(shù)前、術(shù)后、隨訪時(shí)檢測(cè)，記錄數(shù)據(jù)。

1.3.4 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的診斷:患者術(shù)后再次出現(xiàn)消化道不適，如上腹部飽脹、納差等，夜間尤甚，伴或不伴有消化道梗阻、黃疸、嘔血等，胃鏡、超聲、CT或MRI及病理檢查診斷復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

1.3.5 隨訪方法:術(shù)后患者每3個(gè)月隨訪1次，2年后改為每年隨訪1次，隨訪時(shí)間為3年，每3～6個(gè)月檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物、體檢、胃鏡、胸片、腹部CT。監(jiān)測(cè)是否存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，記錄:① 半年、1年、2年、3年生存率;② 半年、1年、2年、3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用壽命表法統(tǒng)計(jì)生存率，采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，生存率和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 處理組與對(duì)照組累計(jì)生存率比較 處理組25例患者及對(duì)照組24例患者進(jìn)入統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。處理組2年累計(jì)生存率(72.00%，18/25)及 3年累計(jì)生存率 (60.00%，15/25)高于對(duì)照組[2 年為 54.17%(13/24);3年為41.67%(10/24)]，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。處理組半年累計(jì)生存率(96.00%，24/25)及1 年累計(jì)生存率(88.00%，22/25)與對(duì)照組[半年為95.83%(23/24);1年為79.17%(19/24)]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 隨訪結(jié)果 隨訪時(shí)間為2～4年，平均為3.2年，中藥治療時(shí)間平均為 23.2個(gè)月，平均化療4.5個(gè)周期。處理組1例患者1年后拒服用中藥被排除，對(duì)照組患者失訪1例，1例患者半年、突發(fā)心肌梗死亡。

2.3 處理組與對(duì)照組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移比較 處理組殘胃復(fù)發(fā)5例，肝肺臟器轉(zhuǎn)移3例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例，對(duì)照組殘胃復(fù)發(fā)8例，肝肺臟器轉(zhuǎn)移7例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例;處理組1年累計(jì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率(20.00%，5/25)、2年累計(jì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率(40.00%，10/25)、3年累計(jì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率(48.00%，12/25)均低于對(duì)照組[1 年為 29.17%(7/24);2 年為62.50%(15/24);3 年為 75.00%(18/24)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

3 討論

胃癌屬中醫(yī)反胃、噎嗝、胃脘痛、瘕、積聚等病證范疇。近年來(lái)發(fā)病率較高，Shirraishi等[4]隨訪了Oita醫(yī)科大學(xué)524例胃癌術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)75%的胃癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移死亡在術(shù)后2年內(nèi)，僅6%在術(shù)后5年。

中醫(yī)認(rèn)為胃癌是由于肝胃不和，氣郁血逆，脾運(yùn)失常，濕痰凝聚，瘀熱內(nèi)蓄成毒，結(jié)于胃腑而成癌腫。胃癌術(shù)后脾胃虛弱是本，寒熱互結(jié)是復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，木郁阻絡(luò)是重要病機(jī)。加味四逆瀉心湯是以四逆湯和半夏瀉心湯合方組成，疏肝健脾，寒熱并用，補(bǔ)瀉兼施，行氣活絡(luò)，平調(diào)陰陽(yáng)，清熱除濕，開(kāi)氣泄?jié)?，降瀉宣通。治療邪熱與寒、痰、濕互結(jié)中焦，胃氣壅滯，升降失調(diào)。大量臨床試驗(yàn)表明四逆瀉心湯治療消化性潰瘍[5]、萎縮性胃炎、非潰瘍性消化不良[6]、胃黏膜異常增生效果顯著。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中四逆瀉心湯可以保護(hù)胃黏膜，提高免疫力，抑制炎癥[7-8]，降低 p53 基因表達(dá)[9]，降低 bcl-2基因蛋白表達(dá)[10]，抑制細(xì)胞高增殖狀態(tài)，促進(jìn)惡性細(xì)胞及時(shí)凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及凋亡[9-11]的平衡，p16基因蛋白具有多種抑制腫瘤的作用，實(shí)驗(yàn)表明加味四逆瀉心湯可增加p16基因蛋白的表達(dá)[10]。加味四逆瀉心湯合并化療在預(yù)防胃癌根治術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存率方面的研究鮮為報(bào)道。研究顯示本方劑配合化療治療胃癌根治術(shù)后患者，其1、2、3年生存率優(yōu)于僅用化療的對(duì)照組，其中2、3年累計(jì)生存率兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示采用加味四逆瀉心湯的中西醫(yī)結(jié)合治療方法可顯著提高胃癌術(shù)后患者的生存率，對(duì)照組1、2、3年的累計(jì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率顯著下降，進(jìn)而揭示其生存率的提高主要是由于預(yù)防了胃癌根治術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

因此，四逆瀉心湯合并化療可降低胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高生存率。但本研究臨床試驗(yàn)樣本數(shù)小，四逆瀉心湯治療胃癌復(fù)發(fā)的機(jī)制尚須進(jìn)一步明確，隨訪時(shí)間較短，有待于進(jìn)一步研究。

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