顧 勇，笪晨星 綜述 孟宏濤 審校

綜述

補體在單克隆抗體介導(dǎo)的腫瘤免疫治療中的作用

顧 勇，笪晨星 綜述 孟宏濤 審校

單克隆抗體；免疫治療；補體；膜結(jié)合的補體調(diào)節(jié)蛋白

使用單克隆抗體(monoclonal antibody，mAb)的免疫治療，作為一種抗腫瘤的治療方法具有良好的應(yīng)用前景，因為它能特異性靶向腫瘤細(xì)胞，卻對周圍正常組織沒有作用。這相對于非特異性的化療和放療是一個很重要的優(yōu)點。鑒于此，筆者闡述抗體誘導(dǎo)的補體介導(dǎo)的效應(yīng)機制、腫瘤細(xì)胞逃避補體損傷以及補體活化和調(diào)節(jié)，同時闡述mAb治療腫瘤的現(xiàn)狀、存在的問題，以及通過改進(jìn)更好的使用補體系統(tǒng)增強治療性的mAbs的臨床作用。

1 mAb介導(dǎo)的腫瘤免疫治療

1.1 治療現(xiàn)狀概述 近年來，嵌合和人源化的mAbs已被批準(zhǔn)使用于治療腫瘤、自身免疫性疾病和移植排斥。FDA批準(zhǔn)的第一個可在人體使用的mAb是鼠的抗-CD3 mAb莫羅單抗(muromonab，OKT3)，用于治療器官的移植排斥反應(yīng)。但是，OKT3半衰期短且具有強烈的免疫原性，因此在人體使用時達(dá)不到預(yù)期最佳效果。1984-1988年間，構(gòu)建了一些嵌合的和人源化的mAbs。1997年，產(chǎn)生了第一個獲準(zhǔn)用于腫瘤治療的mAb利妥昔單抗(rituximab，rituxanTM)。隨后，又有數(shù)種mAbs獲準(zhǔn)用于腫瘤的治療，并且有多種在進(jìn)行臨床前期或臨床評價。

1.2 部分mAb的作用 利妥昔單抗是可結(jié)合至人B淋巴細(xì)胞的嵌合的IgG1抗-CD20 mAb，已批準(zhǔn)用于治療諸如非霍奇金淋巴瘤的B-細(xì)胞的惡性疾病，可單獨使用也可聯(lián)合化療使用[1]。該藥的作用機制包括抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng)(antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC)、補體依賴的細(xì)胞毒性效應(yīng)(complement-dependent cytotoxicity，CDC)、生長抑制、Fas誘導(dǎo)凋亡和增加腫瘤細(xì)胞的化療和放療敏感性[2]。

目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療消化道腫瘤的mAbs主要有以下三種。

1.2.1 西妥昔單抗(cetuximab，erbitux TM) 是直接針對EGFR家族中Her-1的嵌合IgG1[3]。西妥昔單抗在2004年獲得FDA認(rèn)證用于結(jié)直腸癌的治療，且在過表達(dá)EGFR的頭頸部腫瘤的患者中也進(jìn)行了療效評價。它可抑制Her-1表達(dá)細(xì)胞的增殖，通過抑制有絲分裂活性蛋白激酶(mitogenactivating protein kinase，MAPK)/PI3K/Akt 信號通路上調(diào)p27KIP1的表達(dá)，從而誘導(dǎo)凋亡；它也能抑制VEGF的產(chǎn)生，介導(dǎo)ADCC和CDC[3，4]。

1.2.2 貝伐單抗(bevacizumab，avastinTM) 是靶向VEGF人源化的抗血管生成的mAb (IgG1)[5]，但是對腫瘤細(xì)胞本身很少有細(xì)胞毒性[6]。2004年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合氟尿嘧啶作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。

1.2.3 帕尼單抗(panitumumab，vectibixTM) 是直接針對EGFR 的人源性的IgG2[7]。 2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)panitumumab用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。帕尼單抗主要通過誘導(dǎo)凋亡、降低致炎細(xì)胞因子和VEGF的生成從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長[7]。

1.3 存在的問題 早期使用多克隆抗體進(jìn)行免疫治療很受限制，原因在于抗體在體內(nèi)難以達(dá)到所需的滴度，且特異性存在免疫原性問題。將鼠的mAb引入免疫治療后可提高抗體的滴度和特異性[8]。通過基因工程技術(shù)產(chǎn)生鼠人的嵌合抗體，即將鼠的可變區(qū)融合入人的恒定區(qū)，可部分解決多克隆抗體所致的免疫原性問題，例如利妥昔單抗。盡管嵌合抗體降低了免疫原性，它們?nèi)匀荒軌蛘T發(fā)明顯的免疫應(yīng)答。繼而產(chǎn)生了人源化的抗體，即將可變區(qū)中結(jié)合抗原的互補決定區(qū)(complementary determining regions，CDRs)轉(zhuǎn)移入人的框架結(jié)構(gòu)中[9]。

值得注意的是， FDA批準(zhǔn)用于腫瘤治療的許多mAbs可在體外激活補體并介導(dǎo)CDC，如上述的利妥昔單抗和西妥昔單抗。mAb介導(dǎo)的補體活化可直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的裂解或者增強抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)。然而，腫瘤細(xì)胞可通過在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的膜結(jié)合補體調(diào)節(jié)蛋白(membrane-bound complement regulatory proteins，mCRP)的保護作用免于補體介導(dǎo)的損傷。近來研究表明，封閉或極限最大化腫瘤細(xì)胞mCRP的功能可增強mAb的免疫治療作用，這為增強mAbs的抗腫瘤活性，改善臨床治療效果提供了新的思路。

2 補體在腫瘤免疫治療中的作用

2.1 腫瘤細(xì)胞殺傷作用 補體系統(tǒng)是天然免疫的重要組成部分，參與宿主防御傳染性病原體的感染，它在清除免疫復(fù)合物和凋亡細(xì)胞中也起重要作用。腫瘤細(xì)胞也可能是補體系統(tǒng)的潛在靶點之一。補體系統(tǒng)需要活化以釋放能識別和攻擊腫瘤細(xì)胞的生物活性產(chǎn)物?？贵w介導(dǎo)的經(jīng)典通路的活化將補體活化產(chǎn)物靶向至腫瘤細(xì)胞，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷的最有效方式。

補體系統(tǒng)相對于其他防御系統(tǒng)的優(yōu)勢，在于它們由可溶性分子組成，因此易于達(dá)到腫瘤部位并彌散入腫瘤塊內(nèi)。并且大部分補體系統(tǒng)可在局部由許多類型的細(xì)胞合成，諸如巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，從而易于在防御的第一時間內(nèi)獲得。

2.2 補體系統(tǒng)抑制作用 抗體介導(dǎo)的補體依賴的殺傷效應(yīng)對于腫瘤細(xì)胞來說并不是有效的機制，這是因為在腫瘤細(xì)胞上有補體調(diào)節(jié)蛋白(complement regulatory proteins，CRPs)的過表達(dá)，從而保護腫瘤細(xì)胞免于補體的攻擊。CRPs在許多腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞系的表面均表達(dá)。它們在補體級聯(lián)的不同階段控制補體活化，并且對于C3b的沉積、C5a的生成和MAC介導(dǎo)的細(xì)胞裂解具有有效的抑制效應(yīng)[10]。CD46， CD55 and CD59 被認(rèn)為是最重要的mCRPs，它們在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均表達(dá)，而CD35的作用主要限于血細(xì)胞和腎小球足細(xì)胞。

總之，補體系統(tǒng)在腫瘤的免疫治療中起重要作用，對于腫瘤的手術(shù)、化療和放射治療來說是一個重要補充，尤其在控制微小的殘留病灶方面。當(dāng)然，也需要一些優(yōu)化條件使得補體更為有效，其中包括腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的腫瘤抗原水平、抗體種類和降低補體抑制物的表達(dá)。因此，將補體作為腫瘤免疫治療的效應(yīng)系統(tǒng)，應(yīng)中和經(jīng)常在腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)的補體調(diào)節(jié)蛋白的抑制作用，并闡明這些細(xì)胞逃避補體攻擊的機制。

3 補體在mAb介導(dǎo)的免疫治療中的作用

補體系統(tǒng)在控制腫瘤生長方面的作用長期受到忽視，這是因為主要強調(diào)的是對于腫瘤的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。隨著將mAb用于腫瘤治療，補體作為效應(yīng)系統(tǒng)所起的作用日益受到重視。迄今為止，用mAbs治療惡性疾病已取得某些成功。然而，大體來說，臨床效果離預(yù)期療效還有很大差距。

3.1 補體介導(dǎo)效應(yīng)機制 大部分mAbs在介導(dǎo)ADCC時也激活補體系統(tǒng)[11]。補體可啟動三種機制對抗mAb包被的腫瘤細(xì)胞：(1)通過MAC直接補體殺傷腫瘤細(xì)胞，此過程通常也稱作CDC；(2)ADCC在此情況下，CR3結(jié)合至iC3b，繼而增強FcγR介導(dǎo)的效應(yīng)細(xì)胞的結(jié)合；(3)用于殺傷微生物，CR3依賴的細(xì)胞毒作用(CR3-dependent cellular cytotoxicity，CR3-DCC)，此種機制通常在腫瘤中并不起作用[12]。

3.2 補體募集作用 FDA批準(zhǔn)用于腫瘤治療的許多mAbs可在體外激活補體。Mouse-anti-Ep-CAM(epithelial cell adhesion molecule，Edrecolomab)和humanized anti-CD52(Alemtuzumab)在體外活化補體系統(tǒng)并活化ADCC[13]。嵌合的鼠anti-CD20 mAbs在體外通過ADCC和CDC發(fā)揮抗癌作用[14，15]。然而，現(xiàn)在臨床使用中的其他mAbs的作用機制并不能證明補體參與了腫瘤縮小的機制。mAb不能有效活化補體的其中一個原因是腫瘤細(xì)胞抗原密度過低，以致于不能形成IgG二聚體，而此二聚體是C1q黏附及經(jīng)典途徑活化所必需的。使用對于HER2/neu抗原上多個抗原決定簇特異性的mAbs的混合物可避免HER2/neu抗原密度的問題。此方法能在體外產(chǎn)生更有效的CDC并在體內(nèi)增大腫瘤縮小的程度。對于其他mAbs，諸如humanized anti-vascular endothelial growth factor (VEGF; Bevacizumab)，關(guān)于補體活化的作用并未進(jìn)行深入研究。

3.3 mCRPs作用 補體活化似乎并不是mAbs的重要效應(yīng)機制，這是因為mCRPs在正常和腫瘤細(xì)胞的表達(dá)，使得它們對同源補體的攻擊具有高度的耐受性。在免疫逃逸中，腫瘤細(xì)胞通常過表達(dá)一種或更多種mCRPs[16]。對于mCRPs保護腫瘤細(xì)胞免于補體介導(dǎo)的效應(yīng)機制的能力，已在體外多種腫瘤細(xì)胞系中進(jìn)行了深入研究。這些研究表明，mCRPs對于mAb誘導(dǎo)的C3b沉積、C5a產(chǎn)生和MAC介導(dǎo)的裂解具有有效的抑制效應(yīng)[17]。

據(jù)報道，每一腫瘤類型中都有某種特定的mCRP的過表達(dá)，從而針對一種mAb。體外實驗證實，通過腫瘤細(xì)胞表達(dá)的mCRPs，可抑制4種FDA批準(zhǔn)的mAbs的CDC。CD55和CD59抑制補體介導(dǎo)的損傷，并且它們在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)水平可決定體外mAbs對Ep-CAM和CD20的應(yīng)答率[17]。這些數(shù)據(jù)表明mCRPs確實抑制了mAbs的治療作用。

體外實驗證實mCRPs在決定mAb免疫治療的作用，但僅有少數(shù)研究表明mCRPs在實驗動物腫瘤模型中的作用。由于mCRPs以物種選擇的方式起作用[18]，涉及不同物種的補體和mCRPs的異源動物模型可能在臨床上并不相關(guān)。例如，一種抗腫瘤的mAb可能在嚙齒動物的人腫瘤模型中有效，這是因為腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的人mCRPs對于嚙齒動物的補體并不起作用。這樣將人的腫瘤與嚙齒動物的補體混合的方案，例如在裸鼠或severe combined immunodeficient (SCID)鼠上的人腫瘤，就可以解釋為什么相同的抗體在對鼠腫瘤有效而在臨床試驗環(huán)境下無效。因此，在進(jìn)行mAb效應(yīng)和mCRP表達(dá)作用的研究中采用同基因型的模型會更具有臨床相關(guān)性[19]。

然而，在同基因型模型中研究mCRPs對mAb的治療作用影響的數(shù)據(jù)很少。Di Gaetano等[20]報道了人B細(xì)胞淋巴瘤的小鼠模型，研究表明在此模型中，Rituximab的治療效果需要補體的活化。值得注意的是，嚙齒動物表達(dá)除了上述mCRPs以外的一種C3調(diào)節(jié)蛋白，Crry/p65 (Crry)[21]。Crry是嚙齒動物的主要C3調(diào)節(jié)蛋白。用人CD20轉(zhuǎn)染有轉(zhuǎn)移潛能的鼠EL4細(xì)胞，humanized anti-CD20 (Rituximab) and a murine anti-CD20 mAb 在野生型的同種基因的小鼠具有治療作用，而在C1q缺陷的同種基因小鼠不具有治療作用。另有報道使用種植表達(dá)大鼠Crry或CD59的人乳腺癌細(xì)胞的大鼠模型。結(jié)果表明，相對于空白對照轉(zhuǎn)染的細(xì)胞而言，Crry的表達(dá)可抑制宿主腫瘤的消退，而CD59的表達(dá)沒有作用[22]。盡管如此，在和大鼠CD59同源的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤的大鼠模型中，CD59的表達(dá)可促進(jìn)腫瘤的生長[23]。在這些模型中，腫瘤細(xì)胞上的補體活化，通過大鼠抗腫瘤抗體自然產(chǎn)生，這些數(shù)據(jù)表明，在控制不同類型腫瘤的生長中涉及不同補體依賴的機制。

一些臨床研究表明，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的mCRPs對免疫攻擊具有保護作用。在人腫瘤細(xì)胞中，CD55和CD46與嚙齒動物細(xì)胞中的Crry起著相同類型的補體抑制功能。CD55已被鑒定為腫瘤相關(guān)抗原，結(jié)直腸癌中高水平表達(dá)的CD55與生存的顯著下降相關(guān)[24]。在腎癌及宮頸癌組織中，CD46的低表達(dá)與C3的高水平沉積相關(guān)[25，26]。對anti-CD20 (Rituximab)治療反應(yīng)較差的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者(chronic lymphocytic leukemia，CLL)外周血分離的淋巴細(xì)胞，相對于anti-CD20 (Rituximab)治療有反應(yīng)的患者，體外中和CD55和CD59后對于補體裂解更為敏感[27]。此外，在anti-CD20 (Rituximab)治療后，循環(huán)中未清除的CLL細(xì)胞上CD59的表達(dá)水平更高[28]。這些數(shù)據(jù)表明，mCRPs在抑制anti-CD20 (Rituximab) 治療的最佳臨床效果方面具有重要作用。然而，這尚有爭議。例如，已報道腫瘤細(xì)胞CD55和CD59的表達(dá)水平和裂解的百分比并無相關(guān)性[25]，并有另一項研究報道m(xù)CRP的表達(dá)水平并不能預(yù)測anti-CD20 (Rituximab)治療的臨床結(jié)果[27]。然而，這些報道的一致性在于證實補體，或是mCRPs，在anti-CD20 (Rituximab)的作用機制中的重要作用。補體相對于ADCC的確切機制目前尚不清楚。

總而言之，腫瘤實驗?zāi)Ｐ秃团R床研究的數(shù)據(jù)表明，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的補體易感性，對于增加mAb的治療效果具有潛在作用。

3.4 腫瘤細(xì)胞mCRPs的調(diào)節(jié) 可以通過改變同型或人源化的方法增加mAbs的補體活化能力，控制mCRP的功能也可使用直接針對抗腫瘤mAb的二級mAb或針對腫瘤細(xì)胞上沉積的iC3b的一級mAb 增加腫瘤細(xì)胞上mAb沉積的量，從而增加補體活化[29]。

mCRPs表達(dá)的下調(diào)可增強mAb介導(dǎo)的補體活化作用[30]。上調(diào)腫瘤抗原的表達(dá)水平也可導(dǎo)致補體活化增加。另一種抑制mAb誘導(dǎo)的補體活化中mCRPs作用的方法為，使用mAbs，封閉mCRPs的功能以增強腫瘤細(xì)胞對補體的易感性。然而，此方法在體內(nèi)應(yīng)用并不容易，這是因為在正常組織中，mCRPs的表達(dá)很廣泛。體外實驗表明，能識別腫瘤抗原和mCRP的雙特異性的mAb可選擇性靶向腫瘤細(xì)胞并增強它們對補體沉積和裂解的易感性[31]。在體內(nèi)同基因型的大鼠模型中，這些雙特異性的mAbs能阻止腫瘤的生長。

綜上所述，可通過封閉或抑制mCRPs的功能以增強CDC使得補體系統(tǒng)有效清除調(diào)理腫瘤細(xì)胞的mAb。動物實驗及臨床試驗表明，調(diào)節(jié)mCRPs的功能可增加免疫治療mAbs的治療作用，不僅促進(jìn)免疫治療的預(yù)期療效，并且增加臨床可用的mAbs的數(shù)目。闡明mAbs介導(dǎo)的腫瘤免疫治療的機制可使mAb的腫瘤治療作用達(dá)到預(yù)期，從而在許多情況下替代非特異性的化療。

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(2013-06-15收稿 2013-09-25修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

顧 勇，碩士，主治醫(yī)師， E-mail：wjyygy@126.com

710054西安，武警陜西總隊醫(yī)院消化內(nèi)科

孟宏濤，E-mail：mhtmyt@163.com

R730.51