胱抑素C、同型半胱氨酸與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性

陳國棟 劉兵榮 肖瑾 儲(chǔ)照虎

急性腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科常見病，其高致殘率和死亡率已經(jīng)得到全世界的公認(rèn)。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，特別是不穩(wěn)定斑塊是腦梗死發(fā)病的主要原因之一。有研究結(jié)果顯示血胱抑素C(cystatin C，Cyst-C)和同型半胱氨酸(Hcy)升高是腦血管病的危險(xiǎn)因素，血Cyst-C水平與動(dòng)脈硬化有關(guān)[1]，但目前國內(nèi)關(guān)于Cyst-C和Hcy與動(dòng)脈硬化斑塊穩(wěn)定性關(guān)系的研究報(bào)道不多。本研究對(duì)Cyst-C和Hcy與腦梗死患者頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系進(jìn)行探討，旨在為腦梗死患者防治提供新理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象收集2012-09-2013-08馬鞍山市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治療的108例有頸動(dòng)脈硬化斑塊的急性腦梗死患者，其中男性64例，女性44例，年齡49～87歲，平均(66.8±7.0)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2010的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，并經(jīng)頭顱CT和(或)頭顱MRI證實(shí)；(2)腦梗死事件發(fā)生時(shí)間距就診日期在3 d內(nèi)；(3)患者及家屬同意行顱腦MRI和頸部血管彩超檢查且發(fā)現(xiàn)有頸部斑塊；(4)同時(shí)符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：無嚴(yán)重肝、雙腎、心功能異常，無甲狀腺功能減低、痛風(fēng)、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重的全身感染或發(fā)病前2周內(nèi)有外科手術(shù)和創(chuàng)傷史；近期未曾服用過B族維生素和葉酸；未使用免疫抑制劑(如甲氨喋呤)、雌激素、避孕藥、抗凝劑、炎癥抑制劑、抗癲癇藥(如卡馬西平、苯妥英鈉)。記錄所有入選患者高血壓病、糖尿病、高脂血癥等腦血管病的危險(xiǎn)因素情況。

1.2方法

1.2.1頸部血管彩超檢查：應(yīng)用飛利浦公司IE33型彩色多普勒超聲診斷儀，超寬變頻探頭，頻率為8.9～11 MHz，由有超聲經(jīng)驗(yàn)的主治以上醫(yī)生進(jìn)行頸動(dòng)脈顱外段檢查。動(dòng)脈硬化斑塊評(píng)定的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[3]：血管中層內(nèi)膜厚度(intima-media thickness,IMT)大于1.0 mm為內(nèi)膜增厚，IMT>1.2 mm為斑塊形成。根據(jù)斑塊的形態(tài)性質(zhì)以及超聲下表現(xiàn)分為4型[4]：(1)扁平斑：厚度<2 mm，中等強(qiáng)度回聲，內(nèi)膜不光滑，增厚或局部隆起或呈偏心性增厚；(2)軟斑：斑塊厚度>2 mm，回聲強(qiáng)弱不等，或呈均勻的弱回聲；(3)潰瘍斑：斑塊呈潰瘍狀表現(xiàn)，斑塊較大，基底較寬，表面不平坦，超聲呈現(xiàn)為“火山口”狀；(4)硬斑：斑塊形態(tài)不規(guī)則，高低不平，強(qiáng)回聲表現(xiàn)，后伴有身影。將扁平斑、軟斑、潰瘍斑定義為不穩(wěn)定斑塊，硬斑為穩(wěn)定斑塊。隨機(jī)抽取20例患者，對(duì)2名超聲醫(yī)生的分析做一致性判斷，其Kappa值分別為0.85和0.78，表明檢查一致好，結(jié)果可靠。

1.2.2Cyst-C和Hcy等指標(biāo)測定：均于次日凌晨抽取肘靜脈血，應(yīng)用Hitachi760-020型全自動(dòng)生化分析儀測定Hcy、Cyst-C、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)等生化指標(biāo)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理全部資料采用SPSS19軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用Pearson χ2檢驗(yàn)，兩個(gè)指標(biāo)的相關(guān)性采Pearson相關(guān)性分析，對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行二元非條件Logistic回歸分析，以P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1影響斑塊穩(wěn)定的單因素分析不穩(wěn)定性斑塊組和穩(wěn)定性斑塊組患者在年齡、性別構(gòu)成、糖尿病以及高血壓病患病率間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不穩(wěn)定斑塊組患者血Hcy、Cyst-C、CRP、LDL-C水平明顯高于穩(wěn)定性斑塊組(P<0.01，表1)。

表 1 影響斑塊穩(wěn)定的單因素分析

2.2不穩(wěn)定斑塊患者Cyst-C和Hcy的相關(guān)性不穩(wěn)定斑塊患者Cyst-C與Hcy之間存在弱相關(guān)(r=0.26，P=0.002)。

2.3多因素Logistic回歸分析以頸部斑塊的穩(wěn)定性與否(0=穩(wěn)定，1=不穩(wěn)定)為因變量，以上述有統(tǒng)計(jì)意義的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行二元多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示Cyst-C、Hcy、CRP、LDL-C為頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表 2 影響斑塊穩(wěn)定性的二元多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

Hcy是蛋白質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物，研究已證實(shí)Hcy升高是腦血管的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Cyst-C是一種堿性分泌性小分子非糖化蛋白，是主要的內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑[5]，表達(dá)于所有有核細(xì)胞中，在所有體液中普遍存在，以腦脊液、精液中濃度最高，既往作為反映腎小球?yàn)V過率的指標(biāo)，近年來有研究[6]發(fā)現(xiàn)Cyst-C水平參與了動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過程且與腦血管疾病密切相關(guān)。

3.1頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性與炎性反應(yīng)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定是導(dǎo)致腦梗死的主要原因，有研究認(rèn)為斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)是引起斑塊不穩(wěn)定的關(guān)鍵因素，在腦梗死患者不穩(wěn)定的斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)總體上調(diào)[7]。CRP是一種由肝臟生成的血漿蛋白,是反映炎性反應(yīng)、組織損傷等急性期的非特異性的敏感指標(biāo)，炎性反應(yīng)可引起CRP升高，CRP促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)展，CRP可以激活補(bǔ)體系統(tǒng)以及促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生纖溶酶原抑制物，損傷血管內(nèi)膜，增加血管通透性，誘導(dǎo)血管平滑肌增生導(dǎo)致動(dòng)脈硬化斑塊擴(kuò)大，并可以促使白細(xì)胞釋放蛋白酶引起血栓纖維帽破裂導(dǎo)致血栓形成[8]。本研究結(jié)果顯示不穩(wěn)定斑塊組CPR水平明顯高于穩(wěn)定性斑塊組，這與既往研究結(jié)果一致[9]。 眾所周知，高膽固醇血癥與動(dòng)脈粥樣硬化的形成有密切的關(guān)系，LDL-C水平的升高是唯一不需要其他危險(xiǎn)因素協(xié)同而足以誘發(fā)和促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素[10]。LDL在體內(nèi)氧化修飾為氧化性低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,oxLDL)后引發(fā)的一系列復(fù)雜的病理生理過程，oxLDL能夠激活血液循環(huán)中單核細(xì)胞，增強(qiáng)其進(jìn)入血管壁的能力，而單核細(xì)胞進(jìn)入血管壁是動(dòng)脈硬化的重要基礎(chǔ)，可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，以及單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，并在泡沫細(xì)胞的形成及影響斑塊的穩(wěn)定方面發(fā)揮作用[11]。 本研究結(jié)果顯示不穩(wěn)定斑塊患者LDL-C水平明顯高于穩(wěn)定斑塊組，這與王振華等[12]的研究相一致。

3.2Hcy與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系Hcy可以構(gòu)成新生的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，目前研究表明Hcy可以通過降低一氧化氮(NO)合成酶的表達(dá)以減少血管舒張因子NO的產(chǎn)生，損傷內(nèi)皮依賴性血管舒張，可以促使血栓素(Thromboxane,TXA2)合成，促進(jìn)血管收縮和血小板聚集，破壞血管內(nèi)凝血-纖溶平衡，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷及功能障礙,促進(jìn)凝血及血栓形成,促進(jìn)平滑肌增殖致動(dòng)脈粥樣硬化[13]。另有研究顯示，Hcy升高可促進(jìn)Hcy巰基內(nèi)酯形成，巨噬細(xì)胞可以吞噬其與LDL-C形成的復(fù)合體，進(jìn)而形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)平滑肌增殖導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展[14]。該研究發(fā)現(xiàn)Hcy在不穩(wěn)定斑塊組明顯高于穩(wěn)定斑塊組,多因素Logistic回歸分析表明血漿Hcy是頸部斑塊不穩(wěn)定的危險(xiǎn)因素。

3.3Cyst-C與頸部斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系近年來研究顯示炎性反應(yīng)參與了動(dòng)脈硬化的形成，表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)的降解和血管壁的重構(gòu)。Cyst-C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑(cysteine proteinase inhibitor,CPI)超家庭成員之一，生理功能調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶的活性，影響中性粒細(xì)胞的遷移，參與炎性反應(yīng)，抑制酶和激素前體的活性，參與細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生與降解、血管壁蛋白酶與抗蛋白酶的動(dòng)態(tài)平衡[15]，多種炎性反應(yīng)介質(zhì)及細(xì)胞因子刺激血管平滑肌細(xì)胞分泌組織蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶等，可引起具有促彈性組織離解作用的半胱氨酸蛋白酶在血管損傷處過度表達(dá)，相應(yīng)半胱氨酸蛋白酶抑制劑特別是Cyst-C的水平即會(huì)相應(yīng)升高,從而參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展；另外不穩(wěn)定斑塊導(dǎo)致急性腦梗死可能出現(xiàn)更嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)，引起抗利尿激素、腎素、血管緊張素分泌合成亢進(jìn)，使腎血流減少，腎小球?yàn)V過率下降，Cyst-C排出減少有關(guān)。該研究發(fā)現(xiàn)Cyst-C在斑塊不穩(wěn)定組明顯高于穩(wěn)定斑塊組,Cyst-C是頸部斑塊不穩(wěn)定的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與王金行等[16]研究結(jié)果相一致。

3.4Cyst-C和Hcy的相關(guān)性Cyst-C與Hcy均與腦梗死患者動(dòng)脈硬化發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，Cyst-C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可參與Hcy的代謝過程，抑制Hcy分解酶的活性，可導(dǎo)致Hcy升高，且與Hcy和組織蛋白酶等相互作用,造成血管損傷,導(dǎo)致血栓的形成。該研究結(jié)果顯示不穩(wěn)定斑塊患者Cyst-C與Hcy之間存在弱相關(guān)性(r=0.26<0.5，P=0.002)，考慮可能與樣本量較小有關(guān)，其兩者間的確切關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

本研究尚存在不足之處，因本研究是橫斷面研究，故對(duì)于同一缺血性腦卒中患者而言，無法證實(shí)其Cyst-C和Hcy水平不同時(shí)間點(diǎn)檢測是否有差異，無法動(dòng)態(tài)觀察Cyst-C和Hcy水平隨患者轉(zhuǎn)歸的變化情況。其次，樣本量偏小，結(jié)果有待大樣本的長期縱向研究加以證實(shí)。

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