李建輝，楊秋荻

(安新縣醫(yī)院內(nèi)科，河北 安新 071600)

糖化血紅蛋白在腦卒中中的應(yīng)用進(jìn)展

李建輝，楊秋荻

(安新縣醫(yī)院內(nèi)科，河北 安新 071600)

糖化血紅蛋白(HbA1C)除了應(yīng)用于糖尿病的診斷和治療監(jiān)測(cè)，還被用于糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防、診斷和指導(dǎo)治療。本文對(duì)近年來(lái)HbA1C在腦卒中領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

糖化血紅蛋白(HbA1C)；腦卒中

隨著標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)技術(shù)的日益成熟，糖化血紅蛋白(HbA1C)的應(yīng)用日趨廣泛，除了用于糖尿病的診斷和治療監(jiān)測(cè)，還被用于糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防、診斷和指導(dǎo)治療[1]。本文對(duì)近年HbA1C在腦卒中領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行探討。

1 概述

人體內(nèi)的糖化血紅蛋白分成若干個(gè)亞組，HbA1C是人體血液中葡萄糖與血紅蛋白以共價(jià)鍵結(jié)合的穩(wěn)定的結(jié)合物，全稱(chēng)是血紅蛋白β鏈(血液)-N-(1-脫氧果糖-1-基)血紅蛋白β鏈[2]。HbA1C是血液中糖化血紅蛋白的主要組成成分，占總糖化血紅蛋白(GHb)的60%，目前臨床定量測(cè)定及應(yīng)用的是HbA1C結(jié)果。為避免混淆，國(guó)際專(zhuān)家組織建議糖化血紅蛋白的術(shù)語(yǔ)應(yīng)為HbA1C[3-4]。HbA1C在血液中的含量主要取決于血糖濃度及血糖與血紅蛋白的接觸時(shí)間，可以反映測(cè)定前120 d的平均血糖水平[5-6]。與血糖相比，HbA1C具有生物學(xué)變異小、不易受血糖波動(dòng)的影響、無(wú)需空腹或特定時(shí)間取血、分析前的不穩(wěn)定性小等特點(diǎn)[7]。近年HbA1C的應(yīng)用范圍越來(lái)越廣泛，2010年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)將HbA1C≥6.5%作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，很多國(guó)家將HbA1C作為糖尿病的血糖控制指標(biāo)[9-13]。在分析檢測(cè)結(jié)果時(shí)應(yīng)注意排除血紅蛋白更新速度、藥物、種族差異、樣本貯存時(shí)間等可能影響HbA1C水平的因素，還要注意HbA1C檢測(cè)結(jié)果不能反映低血糖風(fēng)險(xiǎn)和血糖波動(dòng)的特征，以及對(duì)調(diào)整治療后的評(píng)估存在“延遲效應(yīng)”的特點(diǎn)[14]。

2 HbA1C在腦卒中一級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用

卒中的危險(xiǎn)因素分為可干預(yù)和不可干預(yù)兩種，糖尿病是可干預(yù)的主要危險(xiǎn)因素之一[15]。研究表明，糖尿病是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]，隨著HbA1C水平的升高，發(fā)生CVD的危險(xiǎn)性相對(duì)增加[17]；流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果的Meta分析顯示，HbA1C每增加1%，2型糖尿病心血管事件相對(duì)危險(xiǎn)性為1.18，1型糖尿病為1.15[18]。指南推薦有腦血管病危險(xiǎn)因素的人定期檢測(cè)血糖，必要時(shí)測(cè)定HbA1C和糖化血漿白蛋白或做糖耐量試驗(yàn)[15]。

無(wú)論是1型糖尿病的糖尿病控制與并發(fā)癥研究(DCCT)，還是2型糖尿病的英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)，均已證實(shí)以HbA1C為目標(biāo)的強(qiáng)化血糖控制可降低糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥的發(fā)生率[14]。但因?yàn)榈赜虿町?、?jīng)濟(jì)和社會(huì)等因素的影響，《中國(guó)成人2型糖尿病HbA1C控制目標(biāo)的專(zhuān)家共識(shí)》建議的血糖控制目標(biāo)為：無(wú)糖尿病并發(fā)癥和嚴(yán)重伴發(fā)疾病的非老年(＜65歲)患者，一般將HbA1C控制于＜6.5%，若降糖治療無(wú)低血糖或體重增加等不良反應(yīng)，可使HbA1C＜6.0%；而對(duì)口服降糖藥未達(dá)標(biāo)加用或改用胰島素的患者，血糖控制目標(biāo)可適當(dāng)放寬，可使HbA1C＜7.0%。老年(＞65歲)患者若臟器功能和認(rèn)知功能良好，預(yù)期生存期＞15年，應(yīng)從嚴(yán)控制HbA1C＜7.0%；若合并其他疾病，預(yù)期生存期5～15年，可適當(dāng)放寬HbA1C＜8.0%；若患者既往有嚴(yán)重低血糖史、合并其他嚴(yán)重疾病、預(yù)期生存期＜5年，控制目標(biāo)放寬至HbA1C＜9.0%[19]。

心臟事件預(yù)防評(píng)估(Heart Outcomes Prevention)研究的糖尿病患者亞組分析顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)可降低卒中發(fā)生率為33%[20]。醫(yī)療研究委員會(huì)與英國(guó)心臟基金會(huì)心臟保護(hù)研究(Medical Research Council/British Heart Foundation Heart Protection Study，HPS)發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者在現(xiàn)有最佳治療之外加用他汀類(lèi)藥物可使卒中發(fā)生率降低24%[21]。上述研究表明，針對(duì)多種危險(xiǎn)因素進(jìn)行有效的綜合干預(yù)治療，可以最大限度降低糖尿病患者的卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而在干預(yù)治療前應(yīng)進(jìn)行危險(xiǎn)因素綜合評(píng)估，包括對(duì)檢測(cè)血糖和HbA1C的水平。

3 HbA1C在急性腦卒中診治中的應(yīng)用

約40%的腦卒中患者存在高血糖，對(duì)預(yù)后不利[22]。急性腦卒中后血糖升高部分患者是單純應(yīng)激性血糖升高，還有一些患者既往有糖尿病或糖代謝異常。前者的HbA1C在正常范圍，應(yīng)激因素消除后血糖多會(huì)迅速下降至正常水平，治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖，避免發(fā)生低血糖；后者的HbA1C高于正常，血糖升高持續(xù)存在，住院期間需要持續(xù)降糖治療，HbA1C可準(zhǔn)確區(qū)分二者[23]。

糖尿病是公認(rèn)的腦血管病危險(xiǎn)因素，不僅引起微血管病變，也引起大血管病變，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和微循環(huán)障礙，從而引起缺血性腦卒中。HbA1C水平與患者近期血糖控制狀態(tài)及血管病變進(jìn)展速度呈正相關(guān)，如果HbA1C水平明顯升高，血管病變進(jìn)展速度過(guò)快，而側(cè)枝循環(huán)未能及時(shí)、充分的建立，在發(fā)生急性腦卒中后缺血及壞死范圍更大，功能障礙會(huì)更嚴(yán)重。有研究表明，急性腦卒中患者HbA1C水平越高，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，且療效和預(yù)后越差[24]。對(duì)血糖水平升高或既往有血糖異常的患者，治療過(guò)程中要關(guān)注患者的隨機(jī)血糖和HbA1C水平，對(duì)高?；颊呓o予更及時(shí)、全面的治療，達(dá)到改善預(yù)后的同時(shí)最大限度地減輕患者神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的目的。

4 HbA1C在腦卒中二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用

血糖控制對(duì)2型糖尿病的微血管病變有保護(hù)作用，對(duì)大中血管病變同樣有重要作用，血糖控制不良與腦卒中復(fù)發(fā)有關(guān)[25]。研究顯示，9.1%的復(fù)發(fā)性卒中與糖尿病有關(guān)[26]。在對(duì)HbA1C具體控制標(biāo)準(zhǔn)上存在差異，美國(guó)指南推薦HbA1C不應(yīng)低于6.5%[27]，我國(guó)早期指南建議HbA1C控制在6.5%以下[25]，近年專(zhuān)家共識(shí)建議HbA1C≤7.5%[28]。控制標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生差異的原因主要是不同時(shí)期的試驗(yàn)結(jié)果導(dǎo)致的。ADVANCE研究早期數(shù)據(jù)顯示嚴(yán)格控制血糖(HbA1C＜6.5%)血管事件的復(fù)合終點(diǎn)顯著下降，而后續(xù)研究未能發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化血糖控制對(duì)心血管事件二級(jí)預(yù)防有益處[29]。ACCORD研究顯示強(qiáng)化降糖5年內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)大血管受益，甚至總死亡風(fēng)險(xiǎn)有所增加，分析研究資料發(fā)現(xiàn)可能與病情較重的患者入組后進(jìn)行強(qiáng)化降糖有關(guān)[30]。即使對(duì)病情較輕的患者進(jìn)行早期強(qiáng)化降糖治療大血管獲益較多，但對(duì)新診斷的糖尿病人群觀察到降糖對(duì)大血管的保護(hù)作用也需要10年以上[31]。所以現(xiàn)有指南均推薦已患有腦卒中的患者血糖控制目標(biāo)適當(dāng)放寬，治療過(guò)程中避免血糖下降速度過(guò)快和發(fā)生低血糖，雖然對(duì)已發(fā)生腦卒中的患者在理論上應(yīng)嚴(yán)格控制動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素，但對(duì)血糖的控制目標(biāo)應(yīng)遵循個(gè)體化的原則，充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益[32]。雖然他們有再次發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但到目前還沒(méi)有足夠證據(jù)證明HbA1C控制在7%以下會(huì)對(duì)控制大血管病變進(jìn)展產(chǎn)生益處。對(duì)年齡大、病程長(zhǎng)、并發(fā)癥和伴發(fā)疾病多的患者嚴(yán)格控制血糖還可能誘發(fā)心血管疾病，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。鑒于該類(lèi)患者可能同時(shí)服用多種藥物，故應(yīng)慎重選擇降糖藥物，同時(shí)注意藥物的禁忌證和藥物間的相互作用。而對(duì)高齡或低血糖高危險(xiǎn)等特殊人群的HbA1C控制目標(biāo)的放寬程度更應(yīng)因人而異，以避免發(fā)生低血糖為原則，治療措施應(yīng)簡(jiǎn)便易行，同時(shí)充分考慮患者的臟器功能減退程度[28]。

總之，HbA1C對(duì)腦卒中的一級(jí)預(yù)防、急性發(fā)作和二級(jí)預(yù)防均有一定的意義，應(yīng)將HbA1C檢測(cè)更廣泛的用于腦卒中的各個(gè)階段，為腦卒中的預(yù)防和治療提供有力證據(jù)。

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