遼寧中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(110847) 王 梅 于 漫 王 淳 王彩霞

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是常見的一種功能性胃腸疾病，指餐后飽脹不適、早飽、上腹痛或上腹燒灼感，經(jīng)檢查排除器質(zhì)性疾病的一組臨床綜合征[1]。西方國家消化不良癥狀在普通人群中的患病率為20～40%，這些患者大部分為功能性消化不良[2]，一項(xiàng)系統(tǒng)綜述研究顯示FD在人群中的患病率為12%～15%[3]，且由于FD反復(fù)發(fā)作、患者反復(fù)就醫(yī)，導(dǎo)致患者常伴焦慮、抑郁等心理影響、生活質(zhì)量下降、造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4-5]。至少1/3的美國人在日常生活中選擇補(bǔ)充替代療法，而62%的美國成人在FD初發(fā)病的前12個(gè)月里嘗試補(bǔ)充替代療法[6]。在中醫(yī)內(nèi)科學(xué)中，通常將FD歸屬為胃脘痛、痞滿、嘈雜、嘔吐、呃逆等范疇，本病病位在胃，涉及肝脾，多為脾胃虛弱證[1]。參苓白術(shù)散出自宋代《太平惠民合劑局方》，作為培補(bǔ)脾胃的經(jīng)典方劑，常用于治療消化系統(tǒng)疾病，經(jīng)久不衰，其方由人參、茯苓、白術(shù)、山藥、白扁豆、蓮子、薏苡仁、砂仁、桔梗及甘草組成[7]。清，吳謙在《名醫(yī)方論》中曰：“脾胃虛弱，不思飲食者，此方主之”。參苓白術(shù)散(顆粒、湯劑)在當(dāng)今臨床中仍廣泛用于治療功能性消化不良，但尚無經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析確切的臨床證據(jù)，本研究擬通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，探索參苓白術(shù)散治療功能性消化不良的臨床療效和安全性。

資料與方法

1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)及半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Qusai-RCT)，無論是否公開發(fā)表，僅限中、英文語種。

(2)研究對(duì)象 功能性消化不良的診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合Rome Ⅱ或Rome Ⅲ 診斷標(biāo)準(zhǔn)或國內(nèi)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

(3)干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用參苓白術(shù)散(顆粒、湯劑)治療，對(duì)照組采用不治療、安慰劑、常規(guī)西藥療法。治療療程、方式、劑量不限，治療組和對(duì)照組同時(shí)接受的其他治療均應(yīng)相同。

(4)結(jié)局指標(biāo) 療效判定指標(biāo)：總有效率，臨床治愈率，安全性。

2.檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed,Cochrane 圖書館，CBM，VIP，CNKI，萬方。檢索詞包括：參苓白術(shù)(shenling baizhu)、功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)、非潰瘍性消化不良(non-ulcer dyspepsia)、隨機(jī)(random)。檢索時(shí)間從建庫至2014年4月1日，并追索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

3.文獻(xiàn)篩選

對(duì)所檢索的文獻(xiàn)，由兩位研究者獨(dú)立閱讀文題、摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)進(jìn)一步閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并交叉核對(duì)，對(duì)于難以確定是否納入的試驗(yàn)，通過討論解決分歧。

4.納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法，主要包括：隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生、分配隱藏實(shí)施、盲法應(yīng)用、數(shù)據(jù)完整性、有無結(jié)果的選擇性報(bào)告和其他偏倚來源等共 6 條進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估[8]。對(duì)于每一個(gè)條目，如果滿足( yes) 則意味著低度偏倚; 不滿足( no) 則意味著高度風(fēng)險(xiǎn); 當(dāng)文獻(xiàn)中未報(bào)告足夠的信息讓我們對(duì)相應(yīng)條目作出明確的 yes 或 no 的判斷時(shí)，則將該條目判定為 unclear，意味著中度風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位研究者獨(dú)立完成，并通過討論解決所有分歧。

5.資料提取

兩位研究者采用統(tǒng)一的資料提取表格，獨(dú)立提取資料，主要包括：患者一般特征，診斷標(biāo)準(zhǔn)，干預(yù)措施，隨訪，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)等。

6.數(shù)據(jù)分析

采用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2.0版軟件。計(jì)數(shù)資料用危險(xiǎn)比率 (risk ratio，RR) 表示治療效應(yīng)，以效應(yīng)值及其95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI) 表示。

各臨床試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)[9]，當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2>50%,P<0.1)用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model)表達(dá)效應(yīng)，反之用固定效應(yīng)模型( fixed effects model)表達(dá)。各個(gè)療效判定指標(biāo)的分析采用意向性分析處理。如納入試驗(yàn)數(shù)量足夠，發(fā)表偏倚將采用倒漏斗圖分析進(jìn)行肉眼判斷其對(duì)稱性。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)篩選結(jié)果及納入研究的特征

最初檢索到 80 篇文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)有68篇因?yàn)橹貜?fù)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、文獻(xiàn)綜述、非參苓白術(shù)散原方等原因被排除，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。最后納入12個(gè)RCT[10-21]，共1634例FD患者，全部為中文文獻(xiàn)，其中10個(gè)兩組平行研究，2個(gè)三組研究[11-12]，10篇研究對(duì)象為成人，2篇研究對(duì)象為兒童[19-21]。對(duì)照組均為常規(guī)西藥治療，沒有與不治療或安慰劑對(duì)照組比較的研究。納入RCT的基本特征見表1。

2.納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量

所納入的12篇RCT均為低質(zhì)量文獻(xiàn)，具有較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，沒有研究報(bào)告隨機(jī)序列隱藏和盲法，本研究所納入的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均數(shù)沒有進(jìn)行臨床注冊(cè)，故無法判斷是否存在選擇性報(bào)告偏倚。見表2。

3.療效評(píng)價(jià)指標(biāo)分析

(1)總有效率評(píng)價(jià)

納入的12個(gè)RCT均報(bào)告了總有效率。Meta分析(8個(gè)RCT)結(jié)果顯示參苓白術(shù)散治療FD總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.18，95%CI(1.11,1.26)]；meta分析(6個(gè)RCT)結(jié)果顯示參苓白術(shù)散聯(lián)合西藥治療FD總有效率優(yōu)于單純常規(guī)西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.15，95%CI(1.06,1.26),I2=57%,REM]，但存在一定的異質(zhì)性，我們對(duì)異質(zhì)性的來源進(jìn)行敏感性分析，當(dāng)排除兩篇研究對(duì)象為兒童的研究時(shí)[19-20]，異質(zhì)性消除結(jié)果仍顯示參苓白術(shù)散聯(lián)合常規(guī)西藥總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果

表1 納入12篇研究的特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

(2) 臨床治愈率評(píng)價(jià)

納入的11篇文獻(xiàn)報(bào)告了臨床治愈率。Meta分析(7個(gè)RCT)結(jié)果顯示參苓白術(shù)散治療FD臨床治愈率優(yōu)于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.11，95%CI(1.55,2.88)]；Meta分析(5個(gè)RCT)結(jié)果顯示參苓白術(shù)散聯(lián)合西藥治療FD臨床治愈率優(yōu)于單純常規(guī)西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=3.18，95%CI(2.11,4.78)]。

4.安全性評(píng)價(jià)

12篇文獻(xiàn)中9篇未提到不良反應(yīng)，僅2篇文獻(xiàn)[10,12]提到未見不良反應(yīng)，1篇文獻(xiàn)治療組采用參苓白術(shù)散聯(lián)合多潘立酮有2例患者出現(xiàn)口干，但不影響治療，對(duì)照組采用單純多潘立酮治療有1例腹瀉，但未停藥[13]。

5.發(fā)表偏倚

對(duì)納入研究進(jìn)行倒漏斗圖分析，探索發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示倒漏斗圖不對(duì)稱(圖2)，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。

圖2 基于總有效率的發(fā)表偏倚分析

討 論

1.療效分析

參苓白術(shù)散功效為健脾益氣，滲濕止瀉，主治脾虛運(yùn)化失司，濕濁內(nèi)停之證。此證表現(xiàn)為氣短乏力，形體消瘦，胸脘痞悶，飲食不化，腸鳴泄瀉，面色萎黃，舌淡苔白膩，脈虛緩。參苓白術(shù)散是治療功能性消化不良之要方。本研究通過Meta分析結(jié)果顯示參苓白術(shù)散治療功能性消化不良總有效率和治愈率優(yōu)于常規(guī)西藥組[有效率：RR=1.18，95%CI(1.11,1.26)；治愈率:RR=2.11，95%CI(1.55,2.88)]，參苓白術(shù)散聯(lián)合常規(guī)西藥治療總有效率和治愈率優(yōu)于單純常規(guī)西藥治療組[有效率：RR=1.15，95%CI(1.06,1.26),I2=57%,REM；治愈率RR=3.18，95%CI(2.11,4.78)]?；谟邢薜奈墨I(xiàn)報(bào)告，參苓白術(shù)散治療功能性消化不良未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。但是，由于本研究納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低，還需要大樣本、嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的隨機(jī)、盲法、與安慰劑比較的RCT，為臨床應(yīng)用參苓白術(shù)散治療功能性消化不良提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

2.本研究的局限性

(1)本研究納入的12個(gè)RCT均為低方法學(xué)質(zhì)量，存在較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。僅1篇文獻(xiàn)按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分組，其它11篇文獻(xiàn)盡管在文章中提到“隨機(jī)”分組，但沒有更多的信息，所以我們無法判斷是否真正采用了隨機(jī)方法。沒有文獻(xiàn)報(bào)告分組方案隱藏和采用盲法。3篇文獻(xiàn)存在失訪或脫落患者，但未使用意向性分析。(2)采用倒漏斗圖分析提示存在發(fā)表偏倚，本研究納入的12個(gè)RCT均為陽性結(jié)果，且均發(fā)表在中國。(3)本研究沒有文獻(xiàn)對(duì)照組采用安慰劑或不治療，均為常規(guī)西藥，且使用的對(duì)照藥物不統(tǒng)一。(4)所納入研究的干預(yù)措施療程最長(zhǎng)為4周，且沒有進(jìn)一步隨訪觀察。(5)療效指標(biāo)的判定不統(tǒng)一，納入研究觀察的療效指標(biāo)僅1篇研究報(bào)告了經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，3篇文獻(xiàn)提到不良反應(yīng)，且主要癥狀療效評(píng)價(jià)各異無法進(jìn)行meta分析，導(dǎo)致患者最關(guān)心的指標(biāo)缺失。

3.對(duì)未來研究的啟示

目前國內(nèi)關(guān)于參苓白術(shù)散治療功能性消化不良的臨床試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量仍有待提高。建議臨床試驗(yàn)應(yīng)首先進(jìn)行方案的注冊(cè)，同時(shí)依據(jù)CONSORT 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生和隨機(jī)方案的隱藏，采用盲法，與安慰劑對(duì)照和空白對(duì)照進(jìn)行比較，且詳細(xì)報(bào)告試驗(yàn)中失訪或脫落的病例，并采用意向性分析處理; 對(duì)于功能性消化不良療效判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)選用國際統(tǒng)一、公認(rèn)的指標(biāo)；同時(shí)建議國內(nèi)期刊更多發(fā)表陰性結(jié)果的研究，避免發(fā)表偏倚。

本研究通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)參苓白術(shù)散治療功能性消化不良的作用，得到以下初步結(jié)論：參苓白術(shù)散治療功能性消化不良的療效優(yōu)于常規(guī)西藥，聯(lián)合西藥治療優(yōu)于單純常規(guī)西藥治療，且無嚴(yán)重不良事件出現(xiàn)。但由于納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較低，這一結(jié)論尚需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格的高質(zhì)量RCT加以證實(shí)。

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