老年性骨質疏松癥的藥物治療新進展

王鵬 崔曉芳 劉建啟 田路明 汪印釗

·講座與綜述·

老年性骨質疏松癥的藥物治療新進展

王鵬 崔曉芳 劉建啟 田路明 汪印釗

骨質疏松癥（osteoporosis）是一種年齡相關性疾病，以骨量減少和骨質微細結構的退化為特征，造成骨質脆性增加從而導致骨折［1］。骨質疏松性骨折在老年人群中普遍存在，嚴重影響老年人生活質量，增加其致殘率和致死率［2］。在30歲左右，人的骨量達到高峰，之后迅速下降，每年降低約0.5%，被認為是生理性年齡相關性改變［3］。這種穩(wěn)定的年齡相關性骨量減少與骨質疏松性骨折并無必然聯系。然而，諸多因素包括遺傳、營養(yǎng)水平、體質，以及年齡相關性骨量減少等綜合因素增加了骨折的風險［4］。骨骼由2個部分組成，皮質骨和骨小梁。皮質骨包含80%的骨量，呈致密板層狀結構，主要見于長骨骨干和扁平骨表層。相反，骨小梁為不規(guī)則的片狀或線狀結構，相互連接呈疏松海綿狀，構成骨松質［5］，多見于長骨干骺端和扁平骨深層。年齡相關性骨量改變可同時影響骨小梁和骨皮質，包括骨小梁斷裂、變薄，以及骨皮質內形成多孔空洞，結合一定數量的骨量減少以及內外因素，逐漸導致骨質疏松性骨折。基于病理生理的改變，骨質疏松癥被分為兩類，一類是絕經后骨質疏松癥，由于雌激素水平驟降而使骨皮質發(fā)生改變。這種類型骨質疏松主要與脊椎和腕關節(jié)骨折有關［6］。另一類型是老年性骨質疏松癥，與年齡有關，主要是＞60歲人群較多見，與性別無關。這種類型骨質疏松主要是骨小梁發(fā)生改變，老年人容易發(fā)生髖部骨折［7］。本文主要綜述老年性骨質疏松癥藥物治療的新進展。

當前，治療骨質疏松癥的藥物分為3類：抗骨質再吸收藥物、合成代謝物及上述兩類的合成物［3］?？构琴|再吸收藥物的藥理機制：（1）抑制破骨細胞的分化并降低其活性（雌激素類和雙膦酸鹽類）；（2）通過β配體受體激活劑（receptor ac?tivator of nuclear factor kappa?B ligand，RANKL）間接破壞成骨細胞和破骨細胞間的相互作用而影響破骨細胞的分化和功能（狄諾塞麥）；（3）降低破骨細胞貼附骨表面的能力（組織蛋白酶K）。盡管老年人骨量減少明顯，但抗骨質再吸收藥物在維持骨量方面仍有一定療效，＞50%的老年性骨質疏松相關骨折可以得到有效控制，因此仍在臨床實踐中廣泛應用［4］。

合成代謝物類包括促進骨生成的化合物，如特立帕肽（一種甲狀旁腺激素的類似物）和抗sclerostin藥物［8］。特立帕肽可刺激骨生成，同時促進骨吸收，以此加快骨質更新。其作用是基于甲狀旁腺激素對骨質的周期性刺激，可增加成骨細胞活性。另一方面，骨硬化蛋白抑制骨的重吸收和合成。雙重治療使骨皮質和骨小梁顯著增加，在老年性骨質疏松癥人群中有顯著的抗骨折療效。雷尼酸鍶是另外一種治療藥物，被認為具有雙重療效，既可抑制骨的重吸收，同時維持或促進骨生成。最近的藥理學研究指出，鍶可以調節(jié)多條骨細胞間的信號通道，通過激活鈣敏感受體以及抑制脂肪生成而獲得藥理作用。

1 老年性骨質疏松癥的治療和抗骨折療效

1.1 鈣和維生素D 鈣和維生素D不是直接治療手段，但卻是任何骨質疏松癥治療中必不可少的輔助用藥。維生素D的血清水平應該保持在＞75 nmol／L，常規(guī)劑量為1000 IU／d。骨質疏松診療指南推薦鈣的劑量為1.0 g／d。然而最新的研究認為鈣的攝入與潛在的心血管風險有關，因此將鈣的劑量降低到原劑量的50%［9］。

1.2 雌激素 雌激素的應用可以預防絕經后婦女的骨量減少，尤其是髖部和脊椎。然而，關于雌激素替代療法預防骨質疏松的前瞻性研究甚少。一項美國女子健康研究所的研究指出，雌激素聯合孕激素治療可降低女性24%的全身骨折，降低33%的髖部骨折［10］。但該研究也提出雌激素聯合孕激素治療的總體風險遠大于其療效。很少有研究評價≥70歲老年女性應用雌激素的療效。有觀察性研究報道，雌激素的應用可以控制老年女性髖部骨折的發(fā)生［11］。此外，一些短期的研究指出雌激素治療對老年女性有效。最新的一項研究表明，針對老年女性僅僅9月的雌激素替代療法便可增加其脊椎和髖部的骨密度［6］。還有研究提出小劑量雌激素聯合鈣、維生素D治療＞70歲的老年女性骨質疏松癥療效更佳［10］。小劑量雌激素可有效抑制骨的再吸收和骨量減少，且比常規(guī)劑量的不良反應小。在隨機安慰劑對照研究中，針對75歲老年女性，0.25 mg／d劑量的17B雌二醇與0.5 mg／d、1 mg／d在骨質更新方面療效相當；其不良反應與安慰劑組相當，明顯低于其他2組劑量。在一項長期研究中，維生素D補充足夠的前提下，結合雌激素（conjugated equine estrogen，CEE）0.3 mg／d聯合醋酸甲羥孕酮（medroxy progesterone acetate，MPA）2.5 mg／d可增加老年女性脊椎和髖部骨密度。而來自于WHI的最新報道指出，55～59歲女性長期應用雌激素的心血管風險高于其治療骨質疏松的獲益程度，因此，不推薦絕經5～10年的女性長期服用雌激素治療骨質疏松［6］。臨床上單獨使用雌激素預防治療骨質疏松較少，而選擇性雌激素受體調節(jié)劑（estrogen receptormodulators，SERM）雷洛昔芬應用較多。

1.3 抗骨質重吸收復合物 大多數雙膦酸鹽藥物對老年人和絕經前婦女均具有抗骨質疏松性骨折的活性。臨床最常用的雙膦酸鹽有4種：3種口服藥物（阿屈膦酸鹽、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鹽）和1種靜脈給藥（唑來膦酸二鈉）［12］。阿屈膦酸鹽可有效控制絕經期婦女的脊椎骨折，同時可減少男性糖皮質激素導致的骨質疏松性骨折和非脊椎骨折的發(fā)生，如髖部骨折。利塞膦酸鹽亦可減少老年女性脊椎及非脊椎骨折以及糖皮質激素導致骨質疏松性骨折的發(fā)生。阿屈膦酸鹽和利塞膦酸鹽每周分別給藥70 mg和35 mg，而利塞膦酸鹽和伊班膦酸鹽也可分別每月給藥150 mg。根據藥物使用說明，這2種藥物給藥方式有一定限制：需要空腹、大量飲水并站立一定時間，這對于老年人來說是一種挑戰(zhàn)。

通過靜脈給藥的唑來膦酸二鈉也可以減少脊椎、髖部及非脊椎骨折的發(fā)生，對男性、女性、糖皮質激素導致的骨質疏松性骨折均有效。此外，還可以使髖部骨折后1年的病死率減少28%，但其機制尚不清楚。唑來膦酸二鈉需要每年給藥5 mg，首次給藥后需要持續(xù)3年，抗骨折作用顯著。

口服雙膦酸鹽藥物具有一定的胃腸道不良反應，且雙膦酸鹽藥物禁用于腎小球濾過率＜35 ml／min的老年患者，因此無論是口服還是靜脈給藥，其在臨床使用中均有一定限制，縮小了獲益人群，尤其是那些有明顯骨質疏松性骨折風險的老年患者。

雖然雙膦酸鹽藥物在預防骨質疏松性骨折方面有明確療效，但最近的報道指出，在應用雙膦酸鹽藥物的患者中可發(fā)生非典型性骨折，其機制與雙膦酸鹽藥物及狄諾塞麥對骨更新的強烈抑制效果有關，且與長期抗骨質重吸收過程中骨皮質增厚及骨膜剝脫有關。有學者指出，雖然雙膦酸鹽藥物導致的非典型性骨折很少見，但在臨床應用中應充分考慮非典型性骨折的風險，評估其合理的用藥劑量及周期［5?6］。

1.4 狄諾塞麥 是一種人類IgG單克隆抗體，對人RANKL有親和力和特異性?？勺钄郣ANKL與RANK的結合從而抑制破骨細胞的生長和活性［13］。狄諾塞麥的分子量約為147 kDa，是在遺傳工程哺乳動物（中國倉鼠卵巢）細胞中生產。絕經期婦女每6月給予60 mg，可使腰椎、髖部、橈骨遠端骨密度分別提高3%～6.7%、1.9%～3.6%和0.4%～1.3%。研究表明，每6月皮下注射狄諾塞麥，持續(xù)36月，可有效降低68%新發(fā)脊椎骨折的發(fā)生率，減少40%髖部骨折，降低20%非脊椎骨折的風險［14］；且與安慰劑相比，并未增加腫瘤和感染發(fā)生的風險。然而長期使用可能有免疫系統(tǒng)的不良反應，因為RANKL不僅表達于骨細胞中，而且可表達于免疫細胞中，因此與安慰劑相比顯著提高了濕疹和嚴重感染的發(fā)生率。2010年被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于處在高危骨折中的絕經后婦女骨質疏松癥治療。

總之，老年人應用狄諾塞麥的優(yōu)點在于：方便的給藥途徑（1年2次皮下注射）增加了患者的依從性；無胃腸道不良反應；具有可逆性，因為其特異性針對RANKL，而不是骨礦物質；此藥物不通過腎臟代謝，因此腎功能不全的患者也可使用。最后，就不良反應而言，接受此藥物治療的患者有發(fā)生非典型性骨折的風險。

1.5 合成代謝物 特立帕肽，一種人類重組甲狀旁腺激素的1～34個氨基酸片段。研究表明，特立帕肽可減少患有骨質疏松癥的絕經期婦女脊椎及非脊椎骨折發(fā)生率［8］。對患有骨質疏松癥的老年男性，特立帕肽可顯著降低中重度脊椎骨折的風險。對于糖皮質激素導致的骨質疏松癥也有一定療效。與阿屈膦酸鹽相比，特立帕肽可更早更顯著地增加腰椎和整個髖部的骨密度，更有效地預防脊椎骨折。特立帕肽給藥方式是皮下注射20 mg／d，同時需要患者配合一定程度的運動，這對于老年人來說也是一種挑戰(zhàn)。

1.6 雷尼酸鍶 雷尼酸鍶可減少骨質疏松癥患者脊椎和非脊椎骨折的發(fā)生。臨床證據表明，從絕經早期到＞80歲的老年患者均可獲益。其療效不受骨質疏松嚴重程度、骨更新水平及臨床風險因素的影響［15］，因此臨床應用于抗骨質疏松治療超過10年之久。

鍶可以溶于水口服，2 g／d，由于其給藥方式和頻率，對于老年人依從性是個挑戰(zhàn)。其不良反應包括胃腸道反應，如惡心、腹瀉，并可增加靜脈栓塞和心血管疾病的風險。法國的一項回顧性研究報告了199例雷尼酸鍶的嚴重不良反應［6］。這些病例中約50%是靜脈血栓栓塞事件，約25%為嚴重皮膚反應。因此，2012年歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布了有關雷尼酸鍶的風險管理建議，不再建議雷尼酸鍶用于制動（immobolised）患者或靜脈血栓栓塞患者，同時，出現嚴重皮膚反應的患者應立即停藥。

2 治療骨質疏松癥的新策略

2.1 抗sclerostin藥物 sclerostin是成熟骨細胞分泌的一種抑制骨形成的糖蛋白，可促進骨細胞和成骨細胞的凋亡，并抑制成骨細胞的活性?？箂clerostin藥物可促進骨生成，其Ⅰ期臨床研究已經在美國完成。目前正在開展抗sclerostin藥物治療男性和絕經期婦女骨質疏松癥的Ⅱ期臨床研究，但其長期應用的安全性尚不明確，有望作為一種新的單克隆抗體藥物問世［16］。

2.2 組織蛋白酶K抑制劑（odanacatib，ODN） ODN藥物的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究表明，應用ODN 36月后，骨質疏松癥患者的骨密度明顯增加，其療效與唑來膦酸二鈉及狄諾塞麥相似；然而，與這些藥物相比，其骨質重吸收的標志物并未顯著減少，骨生長標志物也有少量下降［17］。ODN的抗骨折效果還需要隨機雙盲安慰劑對照臨床研究進一步驗證。

3 小結

在我國，由于老齡化進程逐漸加快，老年性骨質疏松癥的發(fā)病率日益增高。年輕時健康的生活方式和合理的飲食習慣可以有效預防骨質疏松。老年性骨質疏松癥具有獨特的病理生理特點，容易發(fā)生骨折，可降低患者生活質量，甚至造成死亡［18］。我國目前大多數骨質疏松癥是在患者發(fā)生創(chuàng)傷性骨折后才被診斷，因此針對老年人群，需加強骨折風險防范意識，早期進行健康護理干預。絕大多數骨質疏松癥的治療對于預防首次骨折是有效的，部分對于預防二次骨折也有效，尤其是髖部骨折后的患者；這些患者多是老年人，體弱且合并多種疾病，正在服用多種藥物，影響治療效果。

當前骨質疏松癥的治療對于抗骨質重吸收和促進合成代謝是有限的，大部分藥物對于預防骨折方面達到治療平臺期。此外，藥物的不良反應也限制了其長期應用。因此，需要繼續(xù)研發(fā)一些不同種類的生物制劑，如抗sclerostin藥物、ODN等正在臨床試驗中。新的生物制劑聯合目前的抗骨質重吸收藥物、合成代謝藥物可能在治療骨質疏松癥方面發(fā)揮更大的作用。

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