周羅，徐琳，肖波

·綜述·

腦死亡及其確認(rèn)試驗(yàn)

周羅，徐琳，肖波

腦死亡的診斷對(duì)于臨床治療、醫(yī)學(xué)倫理、器官捐獻(xiàn)和移植等方面有重要意義。多個(gè)國(guó)家和地區(qū)均有相關(guān)的法律和診斷標(biāo)準(zhǔn)。深昏迷、腦干反射消失、自主呼吸停止是腦死亡評(píng)估的重要臨床表現(xiàn)。許多輔助診斷檢查如經(jīng)顱多普勒、腦電圖、誘發(fā)電位、頭部CT血管造影（CTA）、彌散張量成像（DWI）、正電子發(fā)射斷層顯像（PET）等被用于腦死亡診斷的確認(rèn)試驗(yàn)。本文對(duì)腦死亡的概念及相關(guān)確認(rèn)試驗(yàn)的進(jìn)展作一綜述。

腦死亡；臨床診斷；輔助診斷；確認(rèn)試驗(yàn)

1 腦死亡概念

1968 年哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院首次提出腦死亡概念，指出腦死亡的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括不可逆深昏迷、自主肌肉及呼吸運(yùn)動(dòng)消失、腦干反射消失、腦電圖示腦電波平直等，一經(jīng)提出便引起世界廣泛關(guān)注[1]。同年，日本腦電圖協(xié)會(huì)在本國(guó)首例心臟移植病例成功之后，亦宣布腦死亡是指包括腦干、大腦在內(nèi)的腦部功能不可恢復(fù)損傷，并于1974年對(duì)嚴(yán)重急性原發(fā)腦損傷提出腦死亡診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括：深昏迷，呼吸停止，雙側(cè)瞳孔散大，瞳孔及角膜反射消失，持續(xù)性低血壓及等位腦電圖等[2]。1976年英國(guó)皇家醫(yī)學(xué)院提出的腦死亡的診斷標(biāo)準(zhǔn)在深昏迷基礎(chǔ)上，進(jìn)一步將腦干功能永久喪失作為臨床評(píng)估的最重要因素[3]。20世紀(jì)70年代，我國(guó)開(kāi)始了腦死亡的理論研討與臨床實(shí)踐，分別在1986年、1989年、1999年于南京、上海和武漢制定類似腦死亡診斷標(biāo)準(zhǔn)（草案），中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)于2013年9月頒布新的腦死亡判斷標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)規(guī)范（成人）。半世紀(jì)以來(lái)，加拿大、瑞士、我國(guó)臺(tái)灣等多個(gè)國(guó)家及地區(qū)均制定了腦死亡相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及法律并逐年反復(fù)進(jìn)行修訂[4]。腦死亡的診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于臨床治療策略、醫(yī)學(xué)倫理、醫(yī)療資源分配、減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、器官捐獻(xiàn)和移植等方面都有重要意義。

迄今，腦死亡的定義在世界各國(guó)有所差異，目前仍被廣泛接受的是美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)（American Academy of Neurology,ANN）于1995年提出的腦死亡實(shí)踐診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中昏迷（病因明確）、腦干反射消失、自主呼吸停止被認(rèn)為是全腦功能不可逆喪失的3個(gè)必要臨床表現(xiàn)，各國(guó)家和地區(qū)的腦死亡診斷標(biāo)準(zhǔn)大都以此為參考。在Gelb等[5]對(duì)紐約多個(gè)醫(yī)院累計(jì)1229例成人和82例兒童腦死亡的評(píng)估中，臨床評(píng)估為腦死亡的病例均未見(jiàn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

腦死亡可作為個(gè)體死亡的標(biāo)志，因此臨床醫(yī)生對(duì)腦死亡的診斷需嚴(yán)格、謹(jǐn)慎，標(biāo)準(zhǔn)化診斷過(guò)程包括：①先決條件（the prerequisites），排除各種可逆性昏迷原因，如鎮(zhèn)靜劑、電解質(zhì)紊亂等；格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)分為3分。②臨床評(píng)估（the clinical evaluation），是否存在深昏迷、腦干反射消失、自主呼吸停止等腦功能不可逆喪失的重要臨床表現(xiàn)。③輔助檢查（the ancillary tests），多種輔助檢查手段被用于神經(jīng)重癥患者腦死亡的確認(rèn)診斷。④病歷記錄（documentation），記錄患者腦死亡確切時(shí)間，并予以復(fù)查[6,7]。腦死亡目前在各國(guó)各地區(qū)的臨床評(píng)估除呼吸暫停試驗(yàn)存在差異外，其余臨床評(píng)估方式均相似或相同。

隨著當(dāng)代醫(yī)學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展，對(duì)于一些復(fù)雜的神經(jīng)重癥病例，不能僅憑臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行確診，各種輔助檢查對(duì)腦死亡的臨床確診有一定價(jià)值。其中包括：經(jīng)顱多普勒（transcranial doppler，TCD）、腦電圖（electroencephalogram，EEG）、誘發(fā)電位（evoked potential）、頭部CT血管造影（CT angiography，CTA）、彌散張量成像（diffusion weighted imaging，DWI）、正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）等。

2 腦死亡的確認(rèn)試驗(yàn)

2.1 TCD

TCD直接監(jiān)測(cè)是否存在腦循環(huán)停止（cerebral circulatory arrest，CCA），對(duì)腦死亡的判定有較高敏感性和特異性。因其無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、迅速、可重復(fù)、不受藥物影響、可在床旁開(kāi)展等優(yōu)點(diǎn)，在世界各國(guó)被用于腦死亡判定的確認(rèn)試驗(yàn)。目前常用2.0 MHz脈沖波多普勒探頭對(duì)大腦中動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈以及基底動(dòng)脈血流信號(hào)進(jìn)行探測(cè)。振蕩波、釘子波、無(wú)血流信號(hào)3種頻譜組合被認(rèn)為是不可逆CCA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。Marinoni等[8]在意大利對(duì)56例腦死亡患者的檢查中，26例在初次TCD的評(píng)估中即被確認(rèn)腦死亡；監(jiān)測(cè)到震蕩波33例，監(jiān)測(cè)到釘子波23例。Brunser等[9]研究表明TCD對(duì)腦死亡診斷的敏感性、特異性、陽(yáng)性及陰性率達(dá)到100%、96%、96.1%及100%，肯定了TCD在腦死亡診斷中的作用。另有研究顯示，TCD對(duì)因外傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦卒中導(dǎo)致嚴(yán)重腦功能受損的患者，61%可在2 h內(nèi)得到確診，在時(shí)間效率及可行性上相對(duì)于CTA、腦血管造影、核醫(yī)學(xué)造影等有明顯優(yōu)勢(shì)[10]。TCD目前是各國(guó)腦死亡診斷中最為廣泛用于CCA判斷的輔助檢查，有學(xué)者認(rèn)為在2次連續(xù)評(píng)估中，在基底動(dòng)脈和雙側(cè)大腦中動(dòng)脈均監(jiān)測(cè)到3種特異的頻譜，對(duì)CCA及腦死亡的診斷有重要意義[11]。但是TCD亦存在缺點(diǎn)，其結(jié)果準(zhǔn)確性依賴于檢查醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)和超聲醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)，且監(jiān)測(cè)窗較少。

2.2 EEG

EEG呈等電位，即顯示平坦直線型（腦電波幅＜2 μV/mm或消失）頻譜是腦死亡患者特征之一，EEG對(duì)深昏迷患者大腦皮質(zhì)電生理的監(jiān)測(cè)相對(duì)安全。隨著科技發(fā)展，各種可移動(dòng)便攜的腦電圖儀為腦死亡的監(jiān)測(cè)提供了條件。在Tavakoli等[12]對(duì)89例臨床評(píng)估為腦死亡的患者首次進(jìn)行20 min時(shí)長(zhǎng)的EEG檢查中，僅有7例檢測(cè)到腦電活動(dòng)，6 h后再次進(jìn)行EEG檢查，均為等電位腦電，為腦死亡確診提供了依據(jù)。在Vicenzini等[13]對(duì)腦死亡患者的觀察中，相比于腦血流量評(píng)估、腦血管造影、甚至TCD，EEG首次監(jiān)測(cè)到等位腦電即可確認(rèn)腦死亡，縮短了診斷時(shí)間。但對(duì)于EEG在腦死亡的診斷，亦有不少學(xué)者持懷疑態(tài)度。Grigg等[14]對(duì)嚴(yán)重腦功能受損患者的EEG檢查顯示，部分經(jīng)臨床評(píng)估為腦死亡的患者出現(xiàn)低幅（4～20 μV）θ或β腦電波、睡眠樣腦電波以及α樣腦電波，但這些患者最后卻均確診為腦死亡。EEG并沒(méi)有直接提供腦干功能的信息，部分腦干功能尚保留的患者也可呈現(xiàn)等位腦電；在使用鎮(zhèn)靜藥物、中毒、電解質(zhì)平衡或酸堿平衡代謝紊亂等相關(guān)疾病伴發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的重癥患者中，EEG結(jié)果可靠性低。另外，噪音、電凝、機(jī)器震蕩等人為因素也會(huì)影響EEG結(jié)果，造成在腦死亡患者EEG出現(xiàn)假陽(yáng)性腦電活動(dòng)。多次重復(fù)的確認(rèn)試驗(yàn)檢查延長(zhǎng)了腦死亡診斷時(shí)間，給器官移植等醫(yī)療途徑帶來(lái)不便，以至于在一些國(guó)家和地區(qū)，EEG并非腦死亡確診的首選輔助檢查[13,15]。部分學(xué)者在我國(guó)上海華山醫(yī)院應(yīng)用獨(dú)立成分分析（independent component analysis）的方法，通過(guò)線性轉(zhuǎn)換將EEG各個(gè)通道的信號(hào)單獨(dú)分析，在腦死亡診斷中被證實(shí)能夠有效減少混雜因素，但其推廣還有待大規(guī)模臨床驗(yàn)證[16]。

2.3 誘發(fā)電位

目前各國(guó)腦死亡標(biāo)準(zhǔn)普遍認(rèn)為腦干功能不可逆喪失是判斷腦死亡最重要的因素。誘發(fā)電位通過(guò)刺激特定的神經(jīng)傳導(dǎo)通路，可直接反應(yīng)腦干功能，同時(shí)也不受鎮(zhèn)靜劑、代謝紊亂、低體溫等因素影響，因此在腦死亡診斷的確診試驗(yàn)中具有一定優(yōu)勢(shì)。目前常用于腦死亡的誘發(fā)電位檢查有短潛伏體感誘發(fā)電位（short lantency somatosensory evoked potential，SLSEP）和腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（brainstem auditory evoked potential，BAEP）。SLSEP電極和刺激位點(diǎn)的選擇對(duì)波形成分有較大影響，常用的是刺激正中神經(jīng)的SLSEP，以N9、N13、P13/P14、N18和N20～P25等波形代表臂叢、頸髓、延髓下段、延髓楔狀核和皮質(zhì)感覺(jué)區(qū)的電位活動(dòng)。如果N9、N13等周圍神經(jīng)電位存在，反映高級(jí)中樞的P13/P14、N18和N20～P25電位活動(dòng)消失則是腦死亡的表現(xiàn)。在排除聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)功能障礙的前提下，在BAEP僅檢測(cè)到I波，或各波均消失，可支持腦死亡診斷[17]。在Facco等[18]的研究中，將SLSEP和BAEP聯(lián)合用于130例臨床評(píng)估為腦死亡患者的檢查，有6例在BAEP檢測(cè)到V波或III波，4例的SLSEP在P14或N18存在電位活動(dòng)，兩者聯(lián)合診斷后，排除7例腦死亡患者，避免了腦死亡的臨床誤診。在另一項(xiàng)BAEP應(yīng)用于30例GCS為3分，臨床評(píng)估考慮腦死亡的患者檢查中，26例BAEP支持腦死亡診斷的患者最后均未恢復(fù)，說(shuō)明BAEP用于腦死亡診斷具有較高的靈敏度和特異性，陽(yáng)性預(yù)測(cè)率達(dá)到100%[19]。

2.4 CTA

數(shù) 字 減 影 血 管 造 影（digital Subtraction angiography，DSA）被認(rèn)為是腦死亡診斷輔助檢查中的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在大腦前循環(huán)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸段以及后循環(huán)枕骨大孔以上無(wú)血流信號(hào)，可支持腦死亡診斷，但DSA耗時(shí)較長(zhǎng)，技術(shù)難度較大，且費(fèi)用不菲，不利于臨床工作的開(kāi)展。相對(duì)于傳統(tǒng)的血管造影檢查，CTA作為一項(xiàng)非侵入性的檢查，對(duì)觀察腦血管血流灌注有廣闊前景。在Rieke等[20]的研究中，以在CTA靜脈相上檢測(cè)到腦血流終止作為標(biāo)準(zhǔn)診斷腦死亡，CTA對(duì)其診斷的敏感性達(dá)到75.9%。Berenguer等[21]對(duì)臨床評(píng)估為腦死亡的患者行CTA與核醫(yī)學(xué)腦血管造影并對(duì)比，證實(shí)CTA在確診腦死亡上迅速高效，且無(wú)假陰性結(jié)果。亦有學(xué)者提出將CTA和CT灌注成像（CT perfusion，CTP）聯(lián)合用于腦死亡患者的確診輔助試驗(yàn)，以此提高診斷的陽(yáng)性率和特異性[22,23]。

2.5 DWI

DWI目前惟一能夠檢測(cè)活體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的無(wú)創(chuàng)方法，DWI對(duì)腦部缺血缺氧導(dǎo)致的細(xì)胞毒性水腫具有較高敏感性，表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coeffecient，ADC）常用于檢查超早期的腦缺血，在一些國(guó)家和地區(qū)亦用于腦死亡的輔助診斷。土耳其Selcuk等[24]的研究中，22例符合腦死亡臨床標(biāo)準(zhǔn)的患者在DWI上，小腦、頂葉、枕葉、顳葉、額葉、腦橋、丘腦、基底神經(jīng)核的灰質(zhì)和白質(zhì)的ADC值較正常組均明顯降低，對(duì)腦死亡診斷的特異性、靈敏度和陽(yáng)性及陰性預(yù)測(cè)率均達(dá)到100%。德國(guó)Luchtmann等[25]對(duì)18例腦死亡患者的14個(gè)腦區(qū)行DWI檢查，有2例出現(xiàn)正常生理范圍的ADC值，可能原因?yàn)槟X損傷的起始時(shí)間對(duì)DWI結(jié)果影響，出現(xiàn)假正常值，提出DWI在腦死亡診斷存在一定限制。DWI目前在我國(guó)腦死亡診斷中的報(bào)道非常少見(jiàn)。

2.6 PET

PET被認(rèn)為是核醫(yī)學(xué)發(fā)展史上的里程碑，是目前世界范圍最為先進(jìn)的核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)。PET常用的放射示蹤劑為F-18氟代脫氧葡萄糖（FDG），通過(guò)示蹤劑在糖代謝過(guò)程中在腦部的聚集，反映生命活動(dòng)情況。日本Momose等[26]于1992年在世界上首次將PET用于3例深昏迷無(wú)自主呼吸的重癥患者頭部掃描，在靜態(tài)和動(dòng)態(tài)掃描相中均未見(jiàn)FDG聚集，提示支持腦死亡診斷。1996年美國(guó)Meyer[27]報(bào)道了將PET用于創(chuàng)傷后閉合性損傷（posttraumatic closed-head injury）患者，最終確認(rèn)腦死亡。比利時(shí)于2001年頒布了PET用于腦死亡診斷的臨床指南，肯定了PET在腦死亡診斷中的作用[28]。Prior等[29]在2010年報(bào)道在瑞士將PET用于一位霍奇金淋巴瘤伴縱膈轉(zhuǎn)移患者的腦死亡診斷，為器官捐獻(xiàn)和移植創(chuàng)造了條件。但PET費(fèi)用高，技術(shù)難度大，目前只在一些發(fā)達(dá)國(guó)家有用于腦死亡診斷的報(bào)道。

3 展望

盡管存在文化、地域以及經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)各方面差異，腦死亡因涉及諸多因素，歷來(lái)是各國(guó)家重癥醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)，隨著當(dāng)代醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，各項(xiàng)輔助確認(rèn)試驗(yàn)對(duì)腦死亡的診斷提供了可靠的依據(jù)。在我國(guó)2013年新發(fā)布的腦死亡判斷標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)規(guī)范（成人）中指出：先決條件需排除可逆性腦死亡；臨床評(píng)估中深昏迷、腦干反射消失、自主呼吸激發(fā)試驗(yàn)證實(shí)呼吸停止3個(gè)要素缺一不可；至少執(zhí)行SLSEP、EEG和TCD中的2項(xiàng)確認(rèn)試驗(yàn)；且在12 h后予復(fù)查仍符合腦死亡標(biāo)準(zhǔn)的患者可以支持腦死亡診斷。我國(guó)關(guān)于腦死亡的相關(guān)條例也在緊急籌備中。相信在未來(lái)，腦死亡的概念及輔助診斷技術(shù)會(huì)隨醫(yī)學(xué)知識(shí)更新而在世界范圍不斷進(jìn)步。

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R741

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.03.023

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科長(zhǎng)沙 410008

2014-02-26

肖波xiaobo_xy@126.com