老年急性髓細(xì)胞白血病的特點(diǎn)及其診治進(jìn)展

盧楊 慕俐君 張旗 孫健 李偉平 王曉波

老年急性髓細(xì)胞白血病的特點(diǎn)及其診治進(jìn)展

盧楊 慕俐君 張旗 孫健 李偉平 王曉波

急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）占急性白血病的50%以上，以＞40歲的成年人多見，發(fā)病率隨年齡增長而上升。隨著我國進(jìn)入老齡化社會(huì)，老年AML越來越引起社會(huì)的重視。雖然在過去的數(shù)十年里，高劑量化療和造血干細(xì)胞移植已使成人AML的療效取得了長足的進(jìn)步，但老年AML從中獲益不多，一直是困擾臨床醫(yī)生的難點(diǎn)。美國醫(yī)學(xué)調(diào)研委員會(huì)AML第8次調(diào)研表明，不同年齡組AML患者接受同樣治療，＜50歲、60～69歲和＞70歲AML患者的完全緩解（CR）率分別為70%，52%，26%。CALGB（cancer and leukem ia group B）8525調(diào)研也見到類似的年齡相關(guān)差異。因此，在2008年WHO修訂的AML分類中，年齡被看作一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。盡管對(duì)年齡的劃分標(biāo)準(zhǔn)略有不同，一般都將≥60歲的人群視為老年人。如何提高老年AML療效是一個(gè)迫切需要解決的問題。本文就除急性早幼粒細(xì)胞白血病以外的老年AML特點(diǎn)及診治進(jìn)展做一綜述。

1 老年AML的特點(diǎn)

隨著細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，對(duì)白血病的診斷也由單純的細(xì)胞形態(tài)學(xué)發(fā)展為MICM分型。與＜60歲的AML相比，老年AML的特征可以概括為以下幾個(gè)方面。

1.1 治療相關(guān)的AML（t?AML）多見 老年AML中約10%為治療繼發(fā)的AML［1］。隨著年齡的增高，發(fā)生各種惡性腫瘤的概率越來越高，因此放化療導(dǎo)致的繼發(fā)性白血病也增多。例如化療中常用的烷化劑可造成典型的5號(hào)和7號(hào)染色體部分或整個(gè)缺失。t?AML發(fā)病潛伏期的長短與治療用藥、用藥的劑量和療程以及患者本人的細(xì)胞遺傳學(xué)特性等有關(guān)［1］。＞2種的腫瘤大大增加了白血病的治療難度。

1.2 常有血液系統(tǒng)疾病病史 24%～40%的老年白血病患者發(fā)病之前有骨髓增生異常綜合征（MDS）或骨髓增殖性腫瘤（MPN）病史。Miriam等［2］收集408例老年AML患者，其中有MDS或者M(jìn)PN病史者達(dá)175例，占42.9%，而且大多數(shù)有上述病史者為多系病態(tài)造血。

1.3 細(xì)胞遺傳學(xué)異常發(fā)生率高 根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)的異常，可將AML患者分為低危組、中危組及高危組。有研究顯示＞60歲病人低危核型比例僅為3.8%，而高危核型比例達(dá)24.5%［3］。＋8三體核型是老年人最常見核型，該核型屬于中危組。高危組核型中近來最受關(guān)注的是單體性核型（MK）。老年人MK的比例較年輕人高，MK是提示AML預(yù)后極差的指標(biāo)，MK陽性患者的CR率及總生存期均明顯低于MK陰性的患者［4?7］，即使是行造血干細(xì)胞移植，治療效果也不令人滿意［7］。高危組其他核型還包括復(fù)雜核型、3q異常、del（5q）以及其他罕見核型。這些情況在老年患者中都較常見。

1.4 不利分子生物學(xué)異常多見 不同亞型的AML患者不僅存在核型的差異，還往往伴有分子生物學(xué)方面的改變。即使是正常核型的患者，仍然可能帶有基因的突變。目前最常見的突變位點(diǎn)包括FLT3?ITD、NPM1、CEBPA，含有NPM1和CEBPA的預(yù)后一般較好［8］，含有FLT3?ITD突變的一般預(yù)后差。隨著年齡的增長，NPM1和CEBPA的突變率逐漸下降［9?10］，而老年患者更傾向于帶有FLT3?ITD突變。

1.5 腫瘤多藥耐藥（MDR）基因的過度表達(dá) 人類MDR基因家族中MDR1基因與白血病的多藥耐藥現(xiàn)象相關(guān)。MDR1編碼產(chǎn)生P?糖蛋白，可將進(jìn)入白血病細(xì)胞的藥物泵出細(xì)胞外，導(dǎo)致耐藥的產(chǎn)生［11］。老年患者M(jìn)RD1的表達(dá)比年輕人更普遍［12］，這無疑再次對(duì)老年AML的化療提出了挑戰(zhàn)。

2 老年患者的臨床特征

隨著年齡的增長，老年人各臟器的組織結(jié)構(gòu)和生理功能逐漸出現(xiàn)退行性變，影響機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄。例如，老年人胃腸黏膜萎縮，胃腸蠕動(dòng)減弱，對(duì)藥物的吸收會(huì)相應(yīng)減少，某些藥物達(dá)到峰濃度的時(shí)間延長；肝臟血流量隨著年齡增加而減少，功能性肝細(xì)胞減少，藥物代謝效能減低，導(dǎo)致經(jīng)肝臟代謝的藥物清除時(shí)間延緩；老年人腎單位減少，腎血流量下降，腎功能降低，影響對(duì)藥物的排泄能力，對(duì)主要經(jīng)腎臟排泄的藥物清除率明顯降低。這些藥代動(dòng)力學(xué)的改變，直接影響治療藥物的療效和藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。不僅如此，老年人的心理功能也在逐漸減弱，老年抑郁的患病率也在增加［13］。所以老年白血病化療藥物的選擇及用藥劑量的選擇需要慎之又慎。

3 治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展

3.1 化療 蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷是AML化療的首選方案，其中DA“3＋7”方案更是經(jīng)典的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。但是對(duì)于老年患者，這種傳統(tǒng)化療方案的療效并不樂觀［14］。Farag等［15］回顧性研究635例＞60歲AML患者，總誘導(dǎo)CR率為48.5%，5年存活率為6.6%，＞80歲患者CR率僅為24%。為了提高傳統(tǒng)方案的療效，L?wenberg等［16］將傳統(tǒng)的柔紅霉素劑量增加至90mg／（m2·d），雖然老年患者總體受益不多，但60～65歲年齡組CR率達(dá)到驚人的73%，2年無事件生存率及2年總生存率也得到改善，而且與傳統(tǒng)劑量相比，并未發(fā)現(xiàn)額外的不良反應(yīng)。這提示我們，對(duì)年齡相對(duì)輕、體能狀況較好的老年患者，加大化療劑量對(duì)提高療效是重要且可行的。

對(duì)于許多老年患者，他們更看重的是生活質(zhì)量，因而不愿承受強(qiáng)化療帶來的痛苦。小劑量阿糖胞苷給那些年齡偏大或者體弱多病不能耐受強(qiáng)化療的患者帶來了希望，Burnett等［17］將小劑量阿糖胞苷（20 mg，2次／d，皮下注射）組和口服羥基脲組對(duì)比，在同樣支持治療的情況下，CR率分別為18%和1%，生存期也較羥基脲組延長。因此目前小劑量阿糖胞苷聯(lián)合其他藥物對(duì)老年AML治療是一個(gè)可供選擇的方法。

Laromustine是一種磺酰肼類烷化劑，其裂解物能引起DNA鏈間交聯(lián)破壞，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。有報(bào)道單用Laromustine治療初發(fā)的＞60歲帶有不利核型的AML及MDS患者，總反應(yīng)率為31%，其中24%為CR［18］。Schiller等［19］應(yīng)用2療程Laromustine聯(lián)合至少1療程的阿糖胞苷治療85例≥60歲帶有預(yù)后不良核型的AML患者，CR率為23%，1年存活率為21%。

新一代核苷類藥物克羅拉濱（clo?farabine），具有氟達(dá)拉濱（fludarabin）和克拉屈濱（cladribine）的最優(yōu)特性，同時(shí)避免了它們劑量限制性的神經(jīng)毒性?？肆_拉濱一方面抑制DNA修復(fù)和合成，另一方面能破壞線粒體功能和細(xì)胞膜的完整性，進(jìn)而殺傷細(xì)胞。新近的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示克羅拉濱對(duì)那些不能耐受強(qiáng)化療的老年AML患者顯示出了良好的反應(yīng)性，它的效應(yīng)并未受到不良預(yù)后因素的影響［20?21］。它的出現(xiàn)很可能改善帶有不利遺傳學(xué)改變的AML的預(yù)后，值得進(jìn)一步的試驗(yàn)和研究。

去甲基化藥物胞嘧啶類似物5?氮雜胞苷（5?aza?cytidine）和脫氧雜氮胞苷（地西他濱5?aza?2 deoxycytidine，DCA），能抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，引起DNA低甲基化和細(xì)胞分化或凋亡。2004年美國FDA批準(zhǔn)5?氮雜胞苷用于治療骨髓增生異常綜合征，以后人們嘗試用于治療老年AML。Cashen等［22］的Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)道了地西他濱單藥治療了55例老年AML患者，總反應(yīng)率為25%，CR率為24%，中位生存期為7.7月，30 d死亡率僅為7%。Blum等［23］報(bào)道了地西他濱的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，53例老年AML患者，CR率為47%，核型正常的患者甚至達(dá)到52%，中位生存期為55周，中位無病生存期為46周。這些均顯示了地西他濱在治療老年AML的應(yīng)用前景。

Tosedostat是一種新型的口服氨基肽酶抑制劑，能使細(xì)胞內(nèi)氨基酸消耗，阻斷蛋白質(zhì)的再循環(huán)從而起到抗增殖的作用［24］。有關(guān)Tosedostat治療復(fù)發(fā)難治AML的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，口服Tosedostat 120 mg／d，連續(xù)6月，或240 mg／d 2月，繼之120 mg／d 4月，76例患者中10%達(dá)CR或接近CR，主要的不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞缺乏、血小板減少，有5例發(fā)生致死性不良反應(yīng)，包括肺炎、呼衰、急性肝炎、房顫、左心衰［25］。目前有關(guān)Tosedostat的研究仍在繼續(xù)。

3.2 靶向治療藥物 單克隆抗體吉姆單抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）是一種與細(xì)胞毒抗生素加利車霉素相結(jié)合的人源化抗CD33單克隆抗體。該藥選擇性地靶向表達(dá)在90%髓系原始細(xì)胞上的CD33抗原，抗體與CD33結(jié)合后釋放加利車霉素進(jìn)入細(xì)胞核，與細(xì)胞核內(nèi)的DNA結(jié)合，引起雙鏈DNA斷裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Larson等［26］用GO單藥治療277例60歲以上的初次復(fù)發(fā)的AML患者，GO的常規(guī)劑量為在治療的第1天和第15天給予9mg／m2，總緩解率為26%，其毒性可耐受。Castaigne等［27］對(duì)比低劑量GO聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療與單純標(biāo)準(zhǔn)化療治療50～70歲初發(fā)AML，結(jié)果顯示應(yīng)用GO組CR率、2年無事件生存率、無復(fù)發(fā)率及生存期均高于標(biāo)準(zhǔn)化療組，提示GO有可能成為老年AML的一線治療用藥。

分子靶向治療藥物法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTI）是RAS活性抑制劑，干擾RAS信號(hào)途徑，達(dá)到抑制RAS卟啉癌基因的活化突變。Lancet等［28］用FTI藥物tipif?arnib治療158例＞65歲的高危初治AML患者，600 mg 2次／d口服，連續(xù)21 d，隨后休息42 d，有效患者用至4療程。結(jié)果總反應(yīng)率為23%，CR率為14%。CR患者的中位生存期為18月，嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為47%。

約1／4的AML患者存在FLT3?ITD突變，這種突變與復(fù)發(fā)率成正相關(guān)［29］。米哚妥林（Midostaurin）是一種口服的FLT3受體抑制劑，F(xiàn)ischer等［30］進(jìn)行了米哚妥林對(duì)AML的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，證明其對(duì)含有FLT3?ITD突變的AML具有良好的活性，進(jìn)一步的深入研究還在繼續(xù)。

雷利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑，具備抗血管增生和抗腫瘤的活性。主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤、MDS，尤其是具有5q缺失細(xì)胞遺傳學(xué)異常的MDS，其作用機(jī)制仍不明確。Fehniger等［31］報(bào)道了大劑量雷利度胺單藥治療老年AML的Ⅱ期研究，結(jié)果CR／CRi（CRi即血象未完全恢復(fù)）率為30%，CR／CRi中位持續(xù)時(shí)間為10月，主要不良反應(yīng)為血小板減少癥及中性粒細(xì)胞減少癥。雷利度胺為治療AML提供了一個(gè)新思路，如何聯(lián)合其他藥物提高療效還需進(jìn)一步研究。

3.3 造血干細(xì)胞移植 由于＞60歲的患者無法耐受大劑量放化療，通常造血干細(xì)胞移植年齡被限定在＜60歲。隨著這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展，衍生出非清髓性造血干細(xì)胞移植（RIC），它依賴于移植前后免疫抑制的優(yōu)化來克服宿主對(duì)移植物的排斥，而抗白血病反應(yīng)主要依賴于免疫介導(dǎo)的移植物抗腫瘤效應(yīng)。Farag等［32］研究發(fā)現(xiàn)60～70歲AML患者首次CR后行RIC與傳統(tǒng)化療相比，3年內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為32%和81%，3年非復(fù)發(fā)死亡率分別為36%和4%，3年無病生存率分別為32%和15%，總生存期無差異。Storb的試驗(yàn)顯示CR的老年AML患者接受RIC后，無事件生存期至少達(dá)4年［33］。我們可以看到老年AML患者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的希望，但如何降低移植相關(guān)死亡率和復(fù)發(fā)率，使患者能真正從中受益至關(guān)重要。

3.4 中藥療法 祖國醫(yī)學(xué)將白血病主要?dú)w因?yàn)樾岸緝?nèi)蘊(yùn)、正氣虛弱、血瘀和痰凝所致。某些中藥本身具有抗腫瘤作用，或者能夠通過調(diào)節(jié)患者的免疫功能起到輔助化療、減少化療不良反應(yīng)的效果。如砷劑、藤黃、漢防己、冬凌草、姜黃素、黃芩等。盡管中藥治療白血病的療效還不確切，機(jī)制尚不明確，但由于中藥不良反應(yīng)相對(duì)較小，患者耐受性較好，更易于被老年患者接受。對(duì)于控制患者病情、延長生存時(shí)間、改善生活質(zhì)量起著一定的作用。

3.5 姑息治療 姑息治療主要是依靠輸注血液制品、應(yīng)用廣譜抗生素抗感染及補(bǔ)充能量營養(yǎng)的支持治療，只用于一般狀況差或合并其他疾病而難以接受化療的患者。這種治療長期生存率極低，更建議聯(lián)合其他試驗(yàn)性藥物治療。

4 結(jié)語

老年AML一直以來缺少明確的治療指南，治療的個(gè)體化差異及多變性，為新的治療方案的探討創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。隨著人口老齡化，老年白血病將越來越受到重視，雖然在過去的十幾年里有關(guān)老年AML的研究已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步，新藥的出現(xiàn)使得治療的選擇性更多，但老年AML的治療仍然沒有明確的專家共識(shí)，許多問題需要在今后的臨床工作中不斷探索。隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累及人們認(rèn)識(shí)水平的提高，老年AML的療效也將不斷提高。

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A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.02.021

2013?08?05）

116027遼寧省大連市，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科

慕俐君，Email：mu＿lj＠hotmail.com